池肇春

青島大學(xué)醫(yī)學(xué)院青島巿巿立醫(yī)院消化內(nèi)科 (山東 青島, 266011)

目前對非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)尚無特效治療方法，仍在不斷探索研究中?；蛑委熃暌苍S會有新的突破。當(dāng)前的治療包括改變生活方式、飲食治療、運動與鍛煉、藥物治療和減重手術(shù)等幾個方面。上述治療方法經(jīng)實踐證實對NAFLD患者都有不同程度的改善和治療作用。

2015年日本胃腸病學(xué)會NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)循證醫(yī)學(xué)治療指南[1]提出NAFLD/NASH的治療原則，NAFLD治療取決于病理組織學(xué)改變情況。如果肝活檢組織提示患者僅存在單純性肝脂肪變性而無脂肪性肝炎或肝纖維化，建議改變生活方式、減輕體重以及增加每天運動量；如果存在嚴(yán)重肥胖還可以考慮進行減肥手術(shù)。對于 NASH患者，治療取決于基礎(chǔ)疾病，如果患者未合并其他疾病，僅需調(diào)整生活方式、減重以及增加運動量；如果患者存在其他代謝紊亂狀態(tài)，如 胰島素抵抗(IR)、2型糖尿病、血脂異常和高血壓，除了減重外需同時治療這些伴隨疾病。

NASH 的成功治療能改善患者預(yù)后，降低 NASH 相關(guān)病死率， 減少發(fā)展至肝硬化或HCC的風(fēng)險。2016年歐洲肝病學(xué)會、歐洲糖尿病學(xué)會和歐洲肥胖學(xué)會NAFLD臨床實踐指南指出：藥物治療適用于進展期NASH(橋接纖維化和肝硬化)、纖維化進展風(fēng)險增加的早期(年齡≥50歲、糖尿病、代謝綜合征、ALT升高)、或炎癥活動程度較高的活動期NASH[2]。

1 飲食、生活方式改變與運動干預(yù)情況

飲食治療強調(diào)嚴(yán)格控制熱量攝入，控制飲食中脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和碳水化合物的攝入量。有報告蛋白質(zhì)缺乏或營養(yǎng)失調(diào)可導(dǎo)致NASH發(fā)生。在動物模型中發(fā)現(xiàn)，過多的飽和脂肪酸攝入可促進內(nèi)質(zhì)網(wǎng)損傷、肝脂肪變和炎癥。

蔗糖和果糖攝入的增加同樣可能在NAFLD的進展中起到促進作用。在近期的一項研究中，NAFLD患者飲料的消費量為對照人群的兩倍。推測非飲食碳水化合物中高果糖含量與增加肝脂肪化、高三酰甘油血癥、肝胰島素對抗相關(guān)。因此患NAFLD時就限制高果糖攝入。增加膳食纖維攝入量，可減慢胃排空、延緩腸道糖類吸收、促使膽汁酸鹽和糞便中細菌產(chǎn)生的氮質(zhì)結(jié)合與排泄，有利于減輕NAFLD患者餐后血糖升高、改善胰島素敏感性、降低血脂。但長期單純使用過高纖維素膳食可導(dǎo)致機體纖維素和無機鹽缺乏，因此，膳食纖維的攝入應(yīng)適量。

NAFLD 患者通常有過量攝食、夜食、吃零食等不良習(xí)慣，且過分追求高熱量、調(diào)味濃的飲食，這些均可導(dǎo)致體內(nèi)脂肪過度積聚，加速NAFLD 的形成及發(fā)展。因此要求粗、細糧搭配、定時進餐、避免進食過飽。生活方式的改變適用于肥胖 的NAFLD患者，可使患者長期受益[3]。

體育運動是消耗熱量、降脂減肥、改善胰島素抵抗的有效方法。通過肌肉運動加快血液循環(huán)，促進組織新陳代謝和體內(nèi)脂肪分解。某些運動還可使肌肉對胰島素敏感性增加，氧化葡萄糖能量增強，從而防止多余的糖轉(zhuǎn)化為脂肪，減少脂肪的形成及聚集。運動療法還可降低三酰甘油、膽固醇含量、增加高密度脂蛋白[4]。NAFLD患者的運動療法以低強度的動態(tài)運動即有氧運動為主，如慢跑、中快速步行(115～125步/分)、游泳等。有人認為，NAFLD患者最好的運動是步行，因為步行自始至終都是有氧運動，最符合人體生理解剖特點，也是最簡單易行的方法。

2 藥物治療

NAFLD的藥物治療主要包括4個方面：①針對脂肪蓄積和代謝應(yīng)激，這一組藥物包括過氧化酶體增殖物活化受體激動劑吡格列酮、elafibranor、saroglitazar, elafibranor是一種新型過氧化酶體增殖物活化受體激動劑。針對膽汁酸法尼酯衍生物X受體(FXR)(是一種膽汁酸受體，在膽汁酸代謝和膽固醇代謝中發(fā)揮重要作用)臨床上應(yīng)用FXR激動劑obeticholic acid(一種鵝脫氧膽酸衍生物)治療NAFLD。抑制新脂肪生成用aramchol、incretins(腸促胰島素，liraglutide,利拉魯肽)和成纖維細胞生長因子(FGF)-21或FGF-019。②針對代謝應(yīng)激后靶向氧化應(yīng)激、炎癥和損傷。這一組藥物包括抗氧化劑(維生素E)、靶向腫瘤壞死因子α途徑藥emricasan、pentoxifylline(已酮可可堿)，emricasan是一種新型半胱氨酸蛋白酶抑制劑，可改善炎癥和肝功能。另外，還有免疫調(diào)節(jié)劑，如amlexanox(氟來占諾氨氯地平)、cenicriviroc，cenicriviroc是口服的強效免疫劑，是NASH中導(dǎo)致肝損傷和疾病信號通路的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子，是NASH和肝纖維化治療新選擇，治療后可以阻止趨化因子受體引起的肝損害和肝臟疾病。③治療途徑的靶向在腸。包括抗肥藥如orlistat(奧利司他)或腸微生物調(diào)節(jié)劑如IMM-124e(LSP抗體)、糞菌移植、solithromycin，solithromycin是第4代大環(huán)內(nèi)酯類抗生素，屬氟酮內(nèi)酯類藥。④抗纖維化治療。Simtuzumab是一種聚乙二醇人源化Fab片段的抗TNF-α單克隆抗體，初次、第2、4周400mg,以后每隔1周200mg。維持給藥每4周400mg, 一般用24周。也可用GR-MD-02,它是galetin3(半乳糖凝集素-3)抑制劑，在纖維化細胞尚未出現(xiàn)前能預(yù)防膠原沉積，還有減少脂肪、壞死、炎癥等作用[5]。

高胰島素血癥和胰島素抵抗會使細胞內(nèi)三酰甘油分解增加，致使大量游離脂肪酸進入血液，此時被肝利用合成，組裝成極低密度脂蛋白進入血液循環(huán)形成高TG/高VLDL血癥。羥甲基戊二酸單輔酶A(HMG-CoA) 可使NAFLD患者ALT和AST水平降低或恢復(fù)正常，也可明顯改善組織學(xué)炎癥活動度。目前用于臨床的制劑有：瑞舒伐他汀、氯伐他汀鈉、阿托伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他汀等。

2.1 抗氧化劑和細胞保護劑治療 氧化應(yīng)激是指機體來自分子氧的游離基或細胞內(nèi)活性氧(ROS)過度產(chǎn)生和(或)抗氧化防御功能減弱 ，引起兩者之間平衡嚴(yán)重破壞，造成組織細胞損傷的一種狀態(tài)。在人體抗氧化防御系統(tǒng)中，有兩種蛋白發(fā)揮重要作用，一個是線粒體超氧化物歧化酶，它是體內(nèi)最重要的抗氧化酶，是對抗ROS第一道防線，其基因多態(tài)性與NAFLD 患者肝纖維化程度有關(guān)，另一個是線粒體解偶聯(lián)蛋白2(UCP2)，也有抗氧化作用，脂肪肝時UCP2表達上調(diào)，對ROS生成有抵制作用。目前臨床上抗氧化劑和細胞保護劑有維生素E、還原型谷胱苷肽、S-腺苷甲硫氨酸(思美泰)、多烯磷脂酰膽堿(易善復(fù))、水飛薊素、熊脫氧膽酸(UDCA,優(yōu)思弗)及乙酰半胱氨酸等。

NAFLD時細胞內(nèi)ROS產(chǎn)生速率加大，造成ROS的蓄積，引起脂質(zhì)過氧化反應(yīng)、細胞內(nèi)蛋白及酶變性、DNA氧化損傷、活化多條信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，間接引起組織 、細胞損傷，導(dǎo)致肝細胞壞死、凋亡，炎癥反應(yīng)擴大，刺激纖維化的產(chǎn)生；ROS還可刺激kupffer細胞產(chǎn)生促纖維化介質(zhì)，并可直接刺激肝星狀細胞(HSC)的增殖。因此，氧化應(yīng)激或脂質(zhì)過氧化是患者由脂肪變性發(fā)展為脂肪性肝炎的轉(zhuǎn)折點。由此可見如能提高肝細胞的抗氧化能力，阻止過氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，則可減緩脂肪肝的進展。臨床上使用抗氧化劑，可抑制HSC活化和增殖，減少細胞外基質(zhì)(ECM)合成，致使減輕肝損傷和肝纖維化。這類藥物包括熊去氧膽酸、多烯磷脂酸膽堿、水飛薊素、異甘草酸鎂、甘草酸二胺、復(fù)方二氯醋酸二異丙胺、S-腺苷甲硫氨酸、還原型谷胱甘肽和已酮可可堿等。

2.2 胰島素增敏劑 人們試圖用胰島素增敏劑來治療NAFLD,因為大多數(shù)NAFLD患者存在外周和肝臟胰島素抵抗，臨床上用雙胍類和噻唑烷二酮類，通過促進胰島素與其受體的結(jié)合及酪氨酸激酶的活化，增加外周組織對葡萄糖的攝取，改善胰島素抵抗；噻唑烷二酮類(包括羅格列酮、匹格列酮)通過激活靶組織(包括脂肪、肝和肌肉)中的過氧化物酶體增殖物活化受體γ，提高靶組織的胰島素敏感性，改善胰島素抵抗。Lin等發(fā)現(xiàn)二甲雙胍可使ob/ob 小鼠肝功能和肝組織學(xué)改善的同時，肝內(nèi)TNF-αmRNA含量下降達40%,而聯(lián)合應(yīng)用匹格列酮和二甲雙胍可以完全逆轉(zhuǎn)TNF-α引起的肝細胞胰島素抵抗，因此認為，二甲雙胍治療NAFLD的分子機制可能是抑制了肝內(nèi)TNF-α和TNF-α誘導(dǎo)的許多炎癥細胞因子的表達所致。常用劑量為750～1500mg/d[6]。

直到目前為止二甲雙胍在NAFLD上無任何獨立的治療作用，盡管如此，證據(jù)表明在糖尿病和慢性肝病上有化學(xué)預(yù)防作用，可降低HCC和膽管癌的發(fā)生率，在肝硬化患者應(yīng)用二甲雙胍安全，且證明有益于提高生存率[7]。

2.3 NAFLD的肝靶向治療 肝靶向給藥能夠?qū)⑺幬锓肿舆x擇性投放至肝臟，減輕或避免患者全身的毒副作用。膽酸是內(nèi)源性的肝細胞特異性的天然配基，膽酸口服后通過主動轉(zhuǎn)運途徑，由腸道吸收入肝臟具有高度的器官特異性和較高的轉(zhuǎn)運能力，因此以膽酸為靶向載體，能夠?qū)崿F(xiàn)藥物的肝靶向性，減少毒副作用。

①脂肪酸-膽酸偶合物(FABACs) FABACs由飽和脂肪酸與膽酸的氨基衍生物通過酰胺鍵交聯(lián)形成。目前主要在動物模型中進行，動物實驗結(jié)果表明，F(xiàn)ABACs口服給藥后從腸道吸收，被肝臟特異性攝取，分泌進入膽汁。FABACs口服給藥能夠預(yù)防和治療由食物引起的脂肪肝，對化療引起的脂肪性肝炎也有較好的防治作用。進一步研究表明FABACs可防止動脈硬化，還具有降血脂作用。由二十烷酸與膽酸形成的耦合物C20-FABAC(aramchol) 已進入II期臨床試驗，并顯示對NAFLD的良好治療作用。aramchol有望成為新的安全有效的脂肪肝治療藥物。

FABACs能顯著降低肝組織中脂肪的含量和脂肪/蛋白比值。FABACs治療引起的肝臟中脂肪含量的主要表現(xiàn)為三酰甘油水平的降低。FABACs對NAFLD的治療作用，在鼠的實驗，通過給予高脂肪飼料誘導(dǎo)雄性C57BL/6小鼠和BALB/C小鼠及Fisher 大鼠形成NAFLD 模型后，繼續(xù)給予適當(dāng)?shù)母咧撅暳夏軌蚓S持脂肪肝。在上述實驗中，膽酸與二十烷酸形成的耦合物灌胃給藥均能顯著降低肝臟脂肪。起效快慢與高脂肪飲料中脂肪的濃度相關(guān)。組織學(xué)檢測結(jié)果表明，F(xiàn)ABACs治療可減輕脂肪變性、肝臟炎癥和高脂肪所致的纖維化[8]。值得注意的是在臨床上發(fā)現(xiàn), aramchol對結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移時常用的伊利替康和奧沙利鉑作為術(shù)前化療引發(fā)的脂肪性肝炎有預(yù)防作用。研究表明，口服FABACs可有效預(yù)防化療引起的脂肪性肝炎。FABACs通過抑制羥基甲基戊二醇單酰輔酶A還原酶抵制膽固醇的合成；通過細胞色素P7A1酶介導(dǎo)的途徑，促進膽固醇向膽酸的代謝轉(zhuǎn)化；通過ATP-結(jié)合轉(zhuǎn)運體A1介導(dǎo)的途徑，逆轉(zhuǎn)膽固醇的轉(zhuǎn)運，促進細胞對膽固醇的排出；FABACs還具有抑制硬脂酰CoA去飽和酶-1(SCD-1) 的活性，但不導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生。

Safadi等[9]對aramchol進行了隨機雙盲安慰對照的II期臨床研究，結(jié)果表明aramchol治療脂肪肝起效快，安全性良好，療效與劑量相關(guān)，以高劑量效果最明顯。②熊去氧膽酸-溶血磷脂乙醇胺耦合物(UDCA-LPL) 研究表明，NASH 動物模型和臨床NAFLD條件下，細胞內(nèi)磷酸膽堿(PC)顯著降低。肝細胞內(nèi)PC的自平衡由多個環(huán)節(jié)調(diào)控，包括PC的攝取、合成、磷酸乙醇胺(PE)在PE甲基轉(zhuǎn)移酶(PEMT)作用下向PC轉(zhuǎn)化、代謝及PC向膽汁的排泄等[10]。多元不飽和PC在多種體外模型上顯示對脂肪性肝炎具有防護作用。研究表明UDCA-LPL可通過多個途徑發(fā)揮肝細胞保護作用，此作用與增加肝細胞內(nèi)PC有關(guān)。而UDCA-LPL可誘導(dǎo)保護性PC的合成，補充急性肝損傷時PC的丟失。這種保護作用由cAMP介導(dǎo)并且與三酰甘油和磷脂的升高相關(guān)。因此，UDCA-LPL保護作用的主要機制涉及由SCD-1介導(dǎo)的毒性飽和脂肪酸向具細胞保護作用的不飽和脂肪酸的代謝轉(zhuǎn)化所致。③TGFβ1及TGFβ/Smad通路的靶向治療 TGFβ1是目前發(fā)現(xiàn)的重要的促肝纖維化的細胞因子，阻斷TGFβ1及TGFβ/Smad轉(zhuǎn)導(dǎo)在纖維化的治療中有著重要意義。Fan等研究 一種 TGFβ1免疫調(diào)節(jié)劑(TGFβ1人體細胞因子：在體內(nèi)可誘導(dǎo)抗細胞因子抗體產(chǎn)生)對大鼠肝纖維化的作用，發(fā)現(xiàn)TGFβ1人體細胞因子顯著降低了膠原蛋白沉積及TIMP、α-平滑肌肌動蛋白(α-SMA)和結(jié)合蛋白的合成、減輕肝細胞凋亡、抑制TGFβ1信號通路Smad2/3的表達，這些發(fā)現(xiàn)為TGFβ1人體細胞因子可以治療肝纖維化提供了理論依據(jù)。吡非尼酮也可減輕纖維化，同時 通過抑制NF-κB降低TGFβ1的合成。④絲氨酸/蘇氨酸激酶的靶向治療 索拉非尼抑制絲氨酸/蘇氨酸激酶RAF-1、B-Raf-1及血管內(nèi)皮生長因子受體(VECFR)的表達。索拉非尼通過抵制PDGF受體通路具有抗纖維化作用，但使用的劑量應(yīng)比治療肝癌的要小。

2.4 微生態(tài)制劑 微生態(tài)制劑包括益生菌(probiotics)、益生元(prebiotics)和合生元(synbiotics)三種，其中以益生菌應(yīng)用最多。益生菌在消化道腔內(nèi)有黏膜防衛(wèi)機制作用, 可限制病原菌定植, 把細菌黏連到黏膜表面, 阻止消化道細菌過度生長, 降低腸道菌群失調(diào)的發(fā)生率, 還可產(chǎn)生抗菌物質(zhì)。通過調(diào)節(jié)腸道菌群影響腸黏膜屏障的不同部分而提高腸道屏障功能, 對預(yù)防和延緩NAFLD的進展有重要作用[11]。益生菌可減輕肝臟氧化應(yīng)激和炎癥損傷 。益生菌治療后, 不僅降低血清轉(zhuǎn)氨酶水平, 還可改善IR[12]。Wall等[13]研究提示，口服亞油酸和雙歧桿菌患者肝臟及脂肪組織中不飽和脂肪酸含量明顯增多，炎癥細胞因子TNFα及干擾素γ含量下降，說明益生菌不僅能改變宿主脂肪酸的合成，還能降低炎癥因子的含量。

益生菌改善腸道屏障功能。動物實驗發(fā)現(xiàn)，服用復(fù)合益生菌的大鼠肝組織中TNFα、誘導(dǎo)型一氧化氮合酶、環(huán)氧化酶2、金屬蛋白酶及NF-κB水平明顯下降，可以增加過氧化物酶體增殖物激活受體α的表達[14，15]。值得進一步深入研究。新近Sáez-Lara等[16]的臨床試驗顯示, 益生菌可改善碳水化合物代謝、提高胰島素敏感性, 改善IR, 降低血漿脂質(zhì)水平, 使NAFLD和糖尿病獲得好轉(zhuǎn)。

腸道細菌對宿主起著免疫保護、營養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收、黏膜屏障、抗癌等多種作用 。研究證實腸道細菌生態(tài)失衡也參與NAFLD的發(fā)生發(fā)展。目前多項研究提示腸道菌群的改變可能是引起肥胖、代謝綜合征的一個重要的環(huán)境因素[17]。腸細菌生態(tài)失衡增加腸的滲透性和增加肝對損傷物質(zhì)暴露, 增加炎癥和纖維化,如同時飲食調(diào)控不當(dāng), 短鏈脂肪酸(SCFA)和乙醇增加, 膽鹽耗空, 細菌改變也可引起腸動力障礙, 腸道炎癥和腸道免疫改變可導(dǎo)致肝損傷 。

關(guān)于腸道菌群失調(diào)的治療，目前尚無成熟的共識，仍在努力探索中。首先推薦抗菌治療。目前提倡用利福昔明(Rifaximin)，它是一種非氨基糖苷類腸道抗生素，對各種革蘭陽性、陰性需氧菌都有高度抗菌活性。一項隨機對照、多中心臨床試驗，證實有急性肝性腦病發(fā)作病史的肝硬化患者利福昔明治療6個月后，其腸道內(nèi)產(chǎn)氨細菌數(shù)量下降，且肝性腦病復(fù)發(fā)率降低[18]。此外，也可用甲硝唑或替硝唑治療。NAFLD 時腸道菌群失調(diào)的研究報告不多，有待進一步臨床試驗加以驗證。

如前所述，益生菌通過調(diào)節(jié)腸道菌群可減少菌群失調(diào)的發(fā)生，并改善腸道防御屏障功能，減輕氧化應(yīng)激和炎癥損傷，改善肝功能和IR。因此近幾年提倡對有腸道菌群失調(diào)的NAFLD 患者使用益生菌治療。Tian等[19]建立了抗生素治療導(dǎo)致的腸道菌群失調(diào)模型，發(fā)現(xiàn)在應(yīng)用了耐抗生素性的益生菌治療后，小鼠糞便中的厭氧菌、乳酸桿菌、雙歧桿菌增多。口服腸道益生菌可改善NAFLD患者的肝功能，減輕炎癥反應(yīng)。目前國內(nèi)已有數(shù)十種益生菌制劑，包括麗珠腸樂、益生菌、凝結(jié)芽孢桿菌活菌片、金雙歧、培菲康、美常安等。

2.5 中醫(yī)中藥治療

2.5.1 海龜湯、海龜丸 海龜丸(TSP)是常用的傳統(tǒng)中藥，用于治療和預(yù)防肝纖維化和早期肝硬化，但由于不良反應(yīng)和藥源短缺限制了它的臨床應(yīng)用。近年在鼠模型上的研究顯示，海龜湯(NTSD)毒性較小，且易被患者接受，而改善肝功能，包括降低血ALT、AST,增加白蛋白方面與TSP相似。NTSD還抑制肝HSC增殖和增加抑制劑Smad基因表達。NTSD抗肝纖維化機制是通過抑制HSC增殖和引起HSC凋亡，阻止TGFβ1/Smad 信號通路發(fā)揮作用[20]。

2.5.2 八寶丹(BBD) BBD 通過TLR4/NF-κB途徑顯著抑制HSCs激活，因而使炎癥和纖維化減輕，是肝損傷和肝纖維化治療的新策略。此外，它尚有強效保肝、退黃、降酶、利膽、抗炎及鎮(zhèn)痛作用[21]。

2.5.3 六味五靈片 由五味子、女貞子、莪術(shù)、連翹、苣荬菜、靈芝孢子粉組成。可顯著改善NAFLD患者的肝功能指標(biāo)、TG水平及影像學(xué)指標(biāo)。由于臨床觀察病例不多，尚需臨床進一步驗證[22]。

2.5.4 藏紅花提取物和藏紅花素 藏紅花提取物和藏紅花素在中東和東南亞國家作為藥用治療疾病，近年發(fā)現(xiàn)可抵抗NAFLD引起的肝損傷，起到肝保護作用[23]。

2.5.5 姜精油(GEO) 應(yīng)用GEO能有效增加NAFLD鼠的抗氧化能力和降低炎癥反應(yīng),從而改善肝損傷和脂質(zhì)蓄積，抵抗 NASH[24]。

2.5.6 補骨脂 (PCS) NAFLD小鼠應(yīng)用PCS后,可顯著降低其體重和血糖水平 ，改善糖耐量和胰島素敏感性。PCS提取物可顯著衰減肝和脂肪組織的脂質(zhì)蓄積，降低血清脂質(zhì)和TG水平 ，而且脂肪生成基因和炎癥基因表達降低，而脂肪氧化相關(guān)基因的表達增加。[25]。

2.6 手術(shù)治療 減重手術(shù)在NAFLD治療上也有積極一面。BMI≥35kg/m2,且并存I型糖尿病/高血壓、睡眠呼吸障礙、心臟病的肥胖患者，藥物治療效果欠佳時可考慮行減重手術(shù)治療。目前應(yīng)用的術(shù)式有：Roux-en-Y 胃旁路術(shù)、膽胰分流術(shù)、腹腔鏡下可調(diào)節(jié)胃囊?guī)g(shù)、垂直條帶胃成形術(shù)等?？赏ㄟ^減輕體質(zhì)量來提高患者對胰島素的敏感性、降低患者血脂水平 ，最終降低代謝綜合征病死率[26],也有利于NASH患者病情改善。