柳 楨，殷德濤，馬潤聲，李紅強(qiáng)，王勇飛，萇群剛，唐藝峰(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實驗室，河南鄭州 450052)

奧曲肽治療甲狀腺癌頸淋巴結(jié)清掃術(shù)后難治性淋巴漏14例臨床分析

柳 楨，殷德濤，馬潤聲，李紅強(qiáng)，王勇飛，萇群剛，唐藝峰
(鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外科，河南省高等學(xué)校臨床醫(yī)學(xué)重點(diǎn)學(xué)科開放實驗室，河南鄭州 450052)

目的觀察奧曲肽對甲狀腺癌頸清掃術(shù)后難治性頸淋巴漏的療效。方法入組14例鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院難治性頸淋巴漏的病例，對其應(yīng)用奧曲肽的效果進(jìn)行回顧性病例分析。結(jié)果14例難治性頸淋巴漏中，12例(12/14，86%)在應(yīng)用奧曲肽后最終成功愈合并拔管。全部病例中，7例(7/14，50%)應(yīng)用奧曲肽后次日引流量較之前減少50%以上，4例(4/14，29%)應(yīng)用奧曲肽后次日引流量無明顯減少。結(jié)論奧曲肽是處理難治性頸淋巴漏的手段之一，對部分患者可取得良好的療效。

奧曲肽；淋巴漏；頸清掃術(shù)；甲狀腺癌

淋巴漏是頸清掃術(shù)后常見的并發(fā)癥。淋巴漏可導(dǎo)致患者住院時間延長、低蛋白血癥、水電解質(zhì)紊亂，嚴(yán)重時可繼發(fā)感染，導(dǎo)致皮瓣壞死，淋巴液進(jìn)入胸膜腔后可引起乳糜胸，進(jìn)而導(dǎo)致呼吸、循環(huán)功能衰竭等致死性并發(fā)癥。近年來隨著甲狀腺癌患者數(shù)量的迅速攀升，臨床工作中出現(xiàn)了大量淋巴漏的病例。頸淋巴漏的經(jīng)典治療策略包括局部加壓包扎、飲食控制和持續(xù)負(fù)壓吸引。近年來各種新的治療方案陸續(xù)被報道，其中術(shù)后應(yīng)用奧曲肽被廣泛認(rèn)為對減少頸淋巴漏有效，但多為個案報道，缺乏系統(tǒng)性的總結(jié)分析[1]。本研究對我科2012-2016年間頸淋巴漏應(yīng)用奧曲肽的病例進(jìn)行回顧性分析，總結(jié)經(jīng)驗。

1 資料與方法

1.1研究對象鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外一科2012年4月-2016年11月共行甲狀腺癌頸側(cè)區(qū)淋巴結(jié)清掃663例；其中14例(14/663，2.1%)患者出現(xiàn)了術(shù)后難治性淋巴漏，并靜脈應(yīng)用了奧曲肽。遂將此14例患者作為入組對象。淋巴漏的診斷標(biāo)準(zhǔn)為進(jìn)食后出現(xiàn)乳白色牛奶樣引流液，引流液經(jīng)檢驗甘油三脂含量大于100 mg/dL(或明顯高于血清值正常范圍)。治療前均已明確告知患者應(yīng)用奧曲肽的目的和副作用，征得患者同意，并對患者進(jìn)行了為期3個月的隨訪。

1.2研究方法所有患者術(shù)中均于清掃側(cè)放置引流管，如為雙側(cè)頸清掃則雙側(cè)頸部均放置引流管，如其中一側(cè)無明確淋巴漏，該側(cè)引流管在引流量較少時予以拔除。應(yīng)用奧曲肽前，所有患者均已禁食、并行全胃腸外營養(yǎng)，可疑頸淋巴漏處于鎖骨上靜脈角行加壓包扎，引流管持續(xù)負(fù)壓吸引。經(jīng)上述治療手段后引流液無明顯減少，持續(xù)24 h內(nèi)引流量大于300 mL，此時加用奧曲肽0.1 mg間隔8 h皮下注射，持續(xù)至拔除引流管或療效不明顯再次行頸部探查術(shù)。應(yīng)用奧曲肽期間未加用其他治療手段。拔除引流管前1 d低脂飲食，進(jìn)食期間引流量如無明顯增多則拔除引流管。

入組患者依據(jù)入院時間順序編號，治療過程中詳細(xì)記錄每24 h引流量及引流液的顏色，間隔12 h測指尖血糖，并隔日復(fù)查電解質(zhì)及白蛋白含量，維持水電解質(zhì)平衡。

2 結(jié) 果

2.1患者資料及奧曲肽應(yīng)用前24h內(nèi)淋巴漏的峰值及開始應(yīng)用的時間14例患者中有10名女性、4名男性；年齡中位值44.5歲，范圍21～64歲。13例患者為甲狀腺乳頭狀癌，1例為甲狀腺髓樣癌。8例患者行左側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，4例患者行雙側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)，2例患者行右側(cè)頸淋巴結(jié)清掃術(shù)。12例患者術(shù)后出現(xiàn)左側(cè)頸淋巴漏，2例患者出現(xiàn)右側(cè)頸淋巴漏。奧曲肽治療前24 h淋巴漏峰值的中位值為645 mL，范圍350～960 mL。14例患者均至少在術(shù)后48 h后方使用奧曲肽，其中10例患者應(yīng)用奧曲肽的時機(jī)在術(shù)后72 h 內(nèi)(表1)。

表1奧曲肽應(yīng)用前24h內(nèi)淋巴漏的峰值及開始應(yīng)用的時間

Tab.1 Peak chyle output within 24 h and the beginning time of Octreotide injection (hours after the operation)

患者編號性別年齡(歲)淋巴漏24h峰值(mL)手術(shù)方式頸淋巴漏位置奧曲肽應(yīng)用時間(術(shù)后，h)1女45520TT+CND+LLND左側(cè)722女34650TT+CND+LLND左側(cè)483男56840TT+CND+LLND左側(cè)484男23960TT+CND+BLND左側(cè)725女63750TT+CND+BLND左側(cè)486女32420TT+CND+RLND右側(cè)1207女44720TT+CND+BLND左側(cè)728男64430TT+CND+LLND左側(cè)729女53350TT+CND+RLND右側(cè)9610女28640TT+CND+BLND左側(cè)7211女57820TT+CND+LLND左側(cè)4812女49370TT+CND+LLND左側(cè)9613男32630TT+CND+LLND左側(cè)9614女21920TT+CND+LLND左側(cè)72

TT(total thyroidectomy)：甲狀腺全切術(shù)；CND(central neck dissection)：中央?yún)^(qū)頸清掃術(shù)；LLND(left lateral neck dissection)：左側(cè)頸清掃術(shù)；RLND(right lateral neck dissection)：右側(cè)頸清掃術(shù)；BLND(bilateral lateral neck dissection)：雙側(cè)頸清掃術(shù)。

2.2奧曲肽的治療效果和副作用14例患者中12例經(jīng)奧曲肽治療后引流液明顯減少并最終拔除引流管；2例患者(4號、13號)經(jīng)奧曲肽治療后無明顯效果：4號患者于術(shù)后第7天、13號患者于術(shù)后第8天再次行頸部探查術(shù)，術(shù)中均發(fā)現(xiàn)為左側(cè)胸導(dǎo)管損傷，經(jīng)術(shù)中于左側(cè)頸靜脈角處結(jié)扎胸導(dǎo)管后引流液明顯減少并最終治愈。10例患者(10/14，71%)應(yīng)用奧曲肽治療后，次日引流量較之前減少30%以上；7例 患者(7/14，50%)引流量較之前減少50%以上；4例患者(4/14，29%)應(yīng)用奧曲肽后，次日引流量無明顯減少。14例患者無血糖升高病史，7例患者(7/14，50%)應(yīng)用奧曲肽期間出現(xiàn)指尖血糖低于正常范圍，2例 患者(4號、5號)出現(xiàn)明顯心慌、出汗、面色蒼白等低血糖不良反應(yīng)，予以靜脈補(bǔ)充葡萄糖后緩解(表2)。

表2奧曲肽的治療效果和低血糖副作用

Tab.2 Curative effects of Octreotide and the side effect of hypoglycemia

患者編號淋巴漏量(mL)奧曲肽治療前奧曲肽治療天數(shù)1d2d3d4d5d6d7d低血糖副作用致血糖最低值(mmol/L)1520230150605020DR3．626503803001501003020DR3．53840320120503025DR4．24960500520450620RO1．657506205501601104030DR1．26420250160602020DR2．8772032011050453015DR4．18430160120130506020DR4．39350804020DR5．5106402601201308020DR6．2118206507102701105030DR3．1123703202801406020DR5．213630550570420720RO2．1149203502208020DR4．2

DR(drain removed)：拔除引流管；RO(reoperation)：再次手術(shù)。

3 討 論

生長抑素及其類似物奧曲肽通過內(nèi)分泌及旁分泌系統(tǒng)減少淋巴液的產(chǎn)生，并可以通過抑制胰腺分泌，減少胃腸蠕動，降低門靜脈壓力，減少臟器血流等途徑來間接減少淋巴液的生成。奧曲肽是一種長效的生長抑素類似物，最早在1990年ULBARRI發(fā)表于Lancet的報道中用于減少胸導(dǎo)管破裂后的乳糜胸[2]，隨后被應(yīng)用于難治性頸淋巴漏的治療當(dāng)中，在多篇病例報道中均取得了良好的療效[3-7]。在上述所有含引流量記錄報道中的患者應(yīng)用奧曲肽后次日引流量均較前減少50%以上，提示奧曲肽對淋巴漏的減少療效顯著。據(jù)此有報道認(rèn)為奧曲肽應(yīng)作為頸淋巴漏的一線治療手段[7]。

鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院甲狀腺外一科自2012年4月開始嘗試對難治性頸淋巴漏患者使用奧曲肽治療，常規(guī)選擇在禁食、加壓包扎、負(fù)壓吸引治療頸淋巴漏無明顯療效的情況下使用，積累了14例患者的治療經(jīng)驗。在目前醫(yī)療環(huán)境下，頸淋巴漏的治療必須采用多種治療手段聯(lián)合應(yīng)用，難以在單因素的條件下對奧曲肽的療效進(jìn)行精準(zhǔn)的評估。例如在臨床實踐過程中，加壓部位的變化可明顯影響引流量。因此，本次研究將應(yīng)用奧曲肽24 h后引流量的變化程度作為判定療效的指標(biāo)，以此排除其他因素的干擾。

據(jù)此評估，奧曲肽皮下注射對于多數(shù)患者是有效的，但對于部分患者效果欠理想。如以引流量較前減少50%為有效標(biāo)準(zhǔn)，則有效率僅為50%，遠(yuǎn)低于之前的文獻(xiàn)報道。在本次報道中4例患者(29%)應(yīng)用奧曲肽后引流量無明顯變化，其中3例患者引流量緩慢減少并最終拔除引流管，但仍有1例患者最終再次手術(shù)于頸部結(jié)扎胸導(dǎo)管。值得注意的是，4號患者應(yīng)用奧曲肽后次日引流量由960 mL降至500 mL，但隨后引流量持續(xù)無減少，遂進(jìn)一步手術(shù)治療。

局部加壓包扎和全胃腸外營養(yǎng)仍是術(shù)后淋巴漏的一線治療手段，通常在上述治療手段效果欠佳的情況下加用奧曲肽。在術(shù)后淋巴漏的管理方面，我科習(xí)慣在24 h內(nèi)引流量大于300 mL的情況下即采用局部加壓包扎和禁食，如采用上述手段后引流量仍大于300 mL，再進(jìn)一步加用奧曲肽。入組的14例患者并沒有將奧曲肽作為淋巴漏的首選治療方案，奧曲肽的應(yīng)用時間至少在術(shù)后48 h后。

對于引流量超過1 000 mL的高流量頸淋巴漏，我們?nèi)灾鲝埣纯淌中g(shù)封堵瘺口。本次報道中的頸淋巴漏的峰值引流量均在1 000 mL以內(nèi)。高流量的頸淋巴漏會造成大量的蛋白丟失、局部感染風(fēng)險極大，并有造成乳糜胸的風(fēng)險[8-9]。頸淋巴漏如在術(shù)后1周仍超過500 mL，我們同樣贊成及早行頸部探查術(shù)，避免其后患者進(jìn)入術(shù)后水腫高峰期而導(dǎo)致局部縫扎困難。右側(cè)頸淋巴漏不涉及胸導(dǎo)管損傷問題，較易通過保守治療控制。本報道中2例右側(cè)頸淋巴漏均經(jīng)保守治療治愈。

頸清掃術(shù)后出現(xiàn)乳糜胸極為罕見，其臨床表現(xiàn)較為隱匿，頸部引流液通常較少，患者早期臨床癥狀不明顯，只有當(dāng)胸腔積液較多時方可出現(xiàn)呼吸困難、胸悶等不適。乳糜胸確切的形成機(jī)制尚不明確，較可能的原因有兩種：一是頸部乳糜流至縱膈后繼發(fā)炎性反應(yīng)致使縱膈胸膜破裂，乳糜液繼而滲入胸腔[10]；二是頸部胸導(dǎo)管被結(jié)扎后胸腔內(nèi)導(dǎo)管的靜水壓升高，加之胸腔內(nèi)呼吸時引起的負(fù)壓促使乳糜漏入縱膈[11]。乳糜胸的保守處理方法相對較少，在禁食、胸腔穿刺置管持續(xù)負(fù)壓引流的基礎(chǔ)上，加用奧曲肽通?？梢匀〉幂^為良好的效果[10]。迄今為止，我科共出現(xiàn)2例頸清掃術(shù)后雙側(cè)乳糜胸的患者[8]，使用奧曲肽后均通過保守治療的方法痊愈，由于其淋巴漏的特殊性，故未納入此次療效分析的病例當(dāng)中。

奧曲肽應(yīng)用過程中可能出現(xiàn)的不良反應(yīng)主要有心慌、惡心嘔吐、低血糖[12-14]。其中低血糖較為常見，其機(jī)理是奧曲肽可抑制胰島素和胰高血糖素的分泌。入組的14例患者均無糖代謝異常病史，我們在奧曲肽治療過程中監(jiān)測血糖，發(fā)現(xiàn)7例患者出現(xiàn)過指尖血糖低于正常的情況，并有2例患者出現(xiàn)了低血糖反應(yīng)，并未觀察到血糖異常增高的現(xiàn)象。應(yīng)用奧曲肽過程中監(jiān)測血糖仍是必要的。由于奧曲肽可影響胃腸道的動力和吸收，偶有患者訴治療過程中出現(xiàn)惡心、嘔吐的不適癥狀。但經(jīng)對癥治療后均可較快緩解，多數(shù)患者對奧曲肽的耐受性良好。我們采用奧曲肽0.1 mg間隔8 h皮下注射，尚無大劑量應(yīng)用奧曲肽的治療經(jīng)驗。頸淋巴漏的治療是否依賴于奧曲肽的劑量仍有待觀察。

由于本報道中的患者均為難治性頸淋巴漏，考慮到全胃腸外營養(yǎng)相對于低脂飲食更有利于頸淋巴漏的愈合，故奧曲肽應(yīng)用期間患者大部分時間為全腸外營養(yǎng)，僅在拔管前1 d行低脂飲食。雖然奧曲肽有抑制胰腺分泌和胃腸蠕動的作用，但入組患者在低脂飲食期間應(yīng)用奧曲肽并未出現(xiàn)明顯不適主訴，因此在低脂飲食期間應(yīng)用奧曲肽同樣是可行的。

頸淋巴漏被廣泛應(yīng)用的治療手段在近30年來并無顯著的更新，但對于頸淋巴漏治療的探索從未停止。隨著近年來我國甲狀腺癌患者數(shù)量的攀升和頸側(cè)區(qū)規(guī)范化清掃的推廣，臨床中頸淋巴漏的患者日益增多，已成為頸清掃術(shù)后管理的難題。經(jīng)典的保守治療手段雖然有效，但治療周期長，禁食及加壓包扎也往往給頸淋巴漏患者帶來巨大痛苦。奧曲肽治療頸淋巴漏在一定程度上可以縮短治療周期、提高了療效，但其用藥方法、劑量和療效尚需在未來多加觀察和總結(jié)。近期出現(xiàn)了一些值得注意的新治療手段，如綠膿桿菌局部注射頸靜脈角[15]、口服中藥湯劑減少淋巴漏[16]、頸靜脈角處使用特制面團(tuán)作為模具加強(qiáng)局部加壓效果等[17]。上述方法在未來的治療中均值得嘗試。

綜上所述，局部加壓包扎和飲食控制仍是頸淋巴漏的一線治療手段。奧曲肽作為難治性頸淋巴漏的備選治療手段之一，對部分患者可取得良好的療效。頸淋巴漏的治療仍需綜合評估，多種治療方法相結(jié)合。

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CurativeeffectoftreatmentwithOctreotideforchylousleakageafterneckdissectionofthyroidcarcinoma:Reportof14cases

LIU Zhen, YIN De-tao, MA Run-sheng, LI Hong-qiang, WANG Yong-fei,CHANG Qun-gang, TANG Yi-feng
(Department of Thyroid Surgery, the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University; Key Discipline Laboratory of Clinical Medicine of Higher Learning Institutions in Henan Province, Zhengzhou 450052, China)

ObjectiveTo observe the curative effects of treatment with Octreotide for chylous leakage after neck dissection.MethodsWe enrolled 14 patients with intractable chylous fistula treated at the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University for the study. The curative effects of Octreotide treatment were retrospectively reviewed.ResultsOut of 14 patients with intractable chylous fistula, 12 (12/14, 86%) were finally cured and had the drainage tube removed. The drainage volume of 7 patients (7/14, 50%) decreased significantly by over 50% the next day of Octreotide medication, but decreased insignificantly in 4 patients (4/14, 29%).ConclusionOctreotid is an alternative method in treatment for intactable chylous fistula because of a satisfactory curative effect in some of the patients.

Octreotide; chylous fistula; neck dissection; thyroid carcinoma

2017-06-22

2017-07-16

國家自然科學(xué)基金資助項目(No. 81372863)；河南省科技攻關(guān)項目(No.162102310514)

Supported by the National Natural Science Foundation of China (No.81372863) and Scientific and Technological Project of Henan Province (No.162102310514)

殷德濤，教授，博士生導(dǎo)師. E-mail: detaoyin@zzu.edu.cn

優(yōu)先出版：http://kns.cnki.net/kcms/detail/61.1399.R.20171204.1652.008.html(2017-12-04)

R736.1

A

10.7652/jdyxb201801004

(編輯 卓選鵬)