帕金森病治療過(guò)程中一味增加左旋多巴用量，只會(huì)加大運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，作為帕金森病致殘的重要因素之一，如何降低或預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生呢？

帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，給家庭和社會(huì)都帶來(lái)了相當(dāng)沉重的負(fù)擔(dān)。左旋多巴一直是帕金森病藥物治療的金標(biāo)準(zhǔn)，但約70-80%患者在接受治療后的5-10年間會(huì)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥（癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥），嚴(yán)重?fù)p害了患者的社會(huì)功能和生活質(zhì)量。

運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥被認(rèn)為是帕金森病致殘的重要因素之一[1]，因此，降低或預(yù)防運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生率一直是國(guó)內(nèi)外治療指南反復(fù)強(qiáng)調(diào)的重點(diǎn)。

1、左旋多巴與運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥

盡管產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的原因并沒有被完全闡述清楚，但目前普遍認(rèn)為，左旋多巴半衰期短，僅90分鐘左右，多次服藥的情況下血藥濃度易波動(dòng)，以及個(gè)體之間胃腸吸收和血腦屏障傳輸功能存在差異，這些均會(huì)導(dǎo)致藥物不連續(xù)作用，進(jìn)而導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。

高劑量使用左旋多巴、病程較長(zhǎng)、發(fā)病年紀(jì)較早都是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)因素[2]。Olanow等人進(jìn)行的一項(xiàng)大規(guī)模的研究[3]顯示，對(duì)異動(dòng)癥來(lái)說(shuō)，最重要的風(fēng)險(xiǎn)因素依次為發(fā)病年紀(jì)輕，左旋多巴劑量高，低體重等。

想要控制運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，發(fā)病年紀(jì)，病程進(jìn)展這些都難以把握，唯獨(dú)左旋多巴的使用，是最為容易也最應(yīng)引起醫(yī)務(wù)人員重視的因素。

2、安全劑量到底是多少？

既然左旋多巴劑量是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)因素，那么左旋多巴的安全劑量究竟應(yīng)該是多少呢？

Olanow的研究[3]將帕金森患者分成四組：

· 小于400mg/天

· 400mg/天

· 400-600mg/天

· 大于600mg/天

發(fā)現(xiàn)400mg適合作為一個(gè)風(fēng)險(xiǎn)臨界值，應(yīng)盡量避免大于400mg/天。

■ 那是不是只要小于400mg/天就安然無(wú)恙了呢？

顯然并不是那么簡(jiǎn)單，體重為50kg的女性和100kg的男性服用等量藥物，產(chǎn)生的效果和副作用肯定有所區(qū)別。研究也進(jìn)一步指出，體重也是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥危險(xiǎn)因素之一，對(duì)于體重較輕的患者，4mg/kg/天是合適的風(fēng)險(xiǎn)臨界值，而不是簡(jiǎn)單的控制在400mg/天就可以了。

眾所周知，中國(guó)人的體重普遍低于歐美人，體重超過(guò)100kg的人明顯少于歐美，套用400mg/天指導(dǎo)國(guó)人用藥可能就不是那么合適了。

■ 那么國(guó)人的左旋多巴安全劑量又該如何計(jì)算呢？

國(guó)內(nèi)著名帕金森病領(lǐng)域?qū)＜荫T濤教授的團(tuán)隊(duì)進(jìn)行了這方面的研究[4-5]發(fā)現(xiàn)：

· 左旋多巴等效劑量387.5mg/天是區(qū)別異動(dòng)癥組和非異動(dòng)癥組的左旋多巴安全劑量

· 275mg/天或4.2mg/kg/天則應(yīng)被視為劑末現(xiàn)象的安全劑量

比較國(guó)內(nèi)外研究數(shù)據(jù)可以看到：

· 以單位體重計(jì)算：國(guó)外數(shù)據(jù)（4mg/kg/天）和國(guó)內(nèi)數(shù)據(jù)（4.2mg/kg/天）非常接近

· 以總劑量計(jì)算：數(shù)據(jù)卻相差很大（400mg/天和275mg/天）

中國(guó)患者體重整體上明顯低于歐美患者，即使控制在400mg/天的劑量下，也可能已經(jīng)大大超過(guò)了實(shí)際的安全劑量，因此中國(guó)患者在給予左旋多巴時(shí)或應(yīng)同時(shí)把單位體重等因素考慮在內(nèi)才更為合適。

3、如何正確使用左旋多巴？

綜合國(guó)內(nèi)外研究來(lái)看，左旋多巴劑量對(duì)運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生有重要影響。當(dāng)臨床控制效果不佳時(shí)，醫(yī)生通常會(huì)增加左旋多巴劑量。但是如果已經(jīng)給到患者安全劑量上限，效果依然不佳那該怎么辦呢？

■ 繼續(xù)增加用量？

這樣能不能控制病情不確定，但是可以確定的是運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)一定會(huì)增加，極有可能得不償失。

■ 不增加用量那又該怎么辦呢？

指南推薦的方案之一就是可以加用吡貝地爾等長(zhǎng)半衰期的多巴胺受體激動(dòng)劑（DR激動(dòng)劑）。

左旋多巴半衰期短是產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的重要原因之一，而吡貝地爾這類長(zhǎng)半衰期藥物恰恰可以避免對(duì)紋狀體突觸后膜的DR產(chǎn)生脈沖樣刺激，從而預(yù)防或減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。同時(shí)其副作用與復(fù)方左旋多巴相當(dāng)，但其癥狀波動(dòng)和異動(dòng)癥發(fā)生率更低，可以與左旋多巴有效互補(bǔ)[6]。

當(dāng)左旋多巴用量不宜繼續(xù)增加時(shí)，聯(lián)合使用吡貝地爾等長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑可以提升治療效果，不會(huì)增加運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，而且性價(jià)比又高，無(wú)疑是最佳選擇之一。

4、總結(jié)

在帕金森病治療過(guò)程中，一味增加左旋多巴用量，只會(huì)加大運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，使病情更加復(fù)雜到難以控制。因此在使用左旋多巴過(guò)程中，要考慮中國(guó)人體重等實(shí)際情況，將275mg/天或4mg/kg/天作為安全劑量可能更為合適，而不是簡(jiǎn)單套用歐美400mg/天的標(biāo)準(zhǔn)。

此外需要注意的是，在左旋多巴用量達(dá)到安全劑量上限后，不宜再繼續(xù)增加用量，可以積極合理的使用長(zhǎng)半衰期DR激動(dòng)劑，尤其可以優(yōu)先考慮吡貝地爾這類成本效益更優(yōu)的產(chǎn)品[7]，達(dá)到在提升治療效果的同時(shí)更有效控制風(fēng)險(xiǎn)，造福廣大患者。

參考文獻(xiàn)：

[1] 劉振國(guó)，萬(wàn)贏；帕金森病運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的治療策略與挑戰(zhàn)；中國(guó)神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志，2012，19（5）：328-331.

[2] Werner Poewe，et al.；Parkinson Disease；Nature Reviews Disease Primers；2017，Mar 23.

[3] C.Warren Olanow et al.；Factors Predictive of the Development of Levodopa-Induced Dyskinesia and Wearingp-Off in Parkinsons Disease；Mov Disord.2013 Jul；28（8）：1064-1071.

[4] 陳慧敏等；帕金森病異動(dòng)癥危險(xiǎn)因素及左旋多巴安全劑量的數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)分析；中華老年心血管病雜志，2017，19（8）：789-792.

[5] 陳慧敏等；帕金森病患者劑末現(xiàn)象的危險(xiǎn)因素和左旋多巴安全劑量；中華醫(yī)學(xué)會(huì)第十八次全國(guó)神經(jīng)病學(xué)學(xué)術(shù)會(huì)議論文匯編，PU-0677.

[6] 中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)帕金森病及運(yùn)動(dòng)障礙學(xué)組；中國(guó)帕金森病治療指南（第三版）；中華神經(jīng)科雜志，2014，47（6）：428-433.

[7] Chikina E S，et al.Cost-effectiveness of pramipexole compared with piribedil in early Parkinsons disease patients.Value in Health，2005，8（3）：321.

來(lái)源：醫(yī)學(xué)界