王宇，黃禮年

蚌埠醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，安徽 蚌埠 233000

低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是由普通肝素經(jīng)過物理、化學或酶解聚方法制備而成的一類分子量較低的肝素，由廣泛的、不同分子量的黏多糖組成。LMWH起效迅速，可在手術、外傷方面被迅速地用于抗凝[1]。LWMH除了具備基本的抗凝作用外，還具有有效的抗炎及抗血管生成的作用，近年來，有部分研究表明，LWMH還具有潛在的抗腫瘤作用，其有助于降低惡性腫瘤患者的病死率及延長其生存期[2,25-26,31-32]。本文將對國內(nèi)外的相關研究進行整理分析，對LWMH在惡性腫瘤患者中的作用機制、應用進展及有效性和安全性作一綜述。

1 LMWH在抗腫瘤患者血栓形成中的作用

惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、治療與轉歸是一個復雜的過程，惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）的機制也較為復雜，國外對結腸癌、肺癌、胃癌等惡性腫瘤的發(fā)病率和VTE的發(fā)生率進行動態(tài)研究發(fā)現(xiàn)，VTE不僅是惡性腫瘤患者死亡的獨立危險因素，也是導致惡性腫瘤患者死亡的第二大原因[3-4]。

1.1 惡性腫瘤相關血栓形成

VTE包括深靜脈血栓（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞（pulmonary embolism，PE）。惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的概率是普通人群的4～7倍，在惡性腫瘤發(fā)生的初期，患者發(fā)生VTE的風險更高[5]。有研究表明，血栓所致的惡性腫瘤患者死亡多發(fā)生在確診為惡性腫瘤后的1年內(nèi)[6]，因此，VTE是惡性腫瘤患者最常見和最危險的并發(fā)癥之一。

影響惡性腫瘤患者發(fā)生血栓的因素：①腫瘤細胞可誘導單核-巨噬細胞釋放組織因子，且能夠生成炎性因子從而誘導血管中組織因子的異常表達，因此，許多腫瘤細胞有一些反常的組織因子高表達[7]，而組織因子能夠直接誘導凝血因子Ⅶ活化為Ⅶa，導致外源性凝血途徑被激活，因此，腫瘤細胞可以激活凝血系統(tǒng)，一定程度上增加了血栓的發(fā)生風險；②腫瘤細胞可以釋放促炎性因子和促血管生成因子，通過黏附分子直接與血管或血液細胞（例如內(nèi)皮細胞、白細胞、血小板）相互作用，促使血液呈現(xiàn)高凝狀態(tài)[8]；③惡性腫瘤患者的凝血變異（例如因子Ⅴ、凝血素、G20210），或抗凝血酶、蛋白C、蛋白S的不足[9]，均會增加VTE的發(fā)生風險；④惡性腫瘤治療方面的相關因素，如手術、化療、激素療法等可在一定程度上加重凝血功能的異常[9]，有研究指出，行全身化療的惡性腫瘤患者，其VTE的發(fā)生風險比未行全身化療的惡性腫瘤患者增加6～7倍[10]；⑤腫瘤類型、腫瘤發(fā)展階段等也是影響VTE形成的因素。

對于發(fā)生靜脈血栓的惡性腫瘤患者，其某些指標也可以被提前預知，例如D-二聚體水平、血小板、凝血酶原時間（prothrombin time，PT）和活化部分凝血酶原時間（activated partial thromboplastin time，APTT）等。Lee等[11]對46例發(fā)生靜脈血栓的多發(fā)性骨髓瘤患者的D-二聚體水平（參考值﹤0.80 mg/ml）進行監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，43例患者的D-二聚體水平升高，中位D-二聚體水平為9.02 mg/ml，范圍為0.99～35.2 mg/ml；3例患者的D-二聚體水平處于正常水平。在使用達肝素鈉進行治療后，患者在1、2、3個月后的D-二聚體平均水平分別為（2.00±0.59）mg/L、（1.08±0.22）mg/L和（0.12±0.25）mg/L，且其相應的臨床癥狀也隨之改善。另外，D-二聚體數(shù)據(jù)的改變可以作為一個替代指標對是否再次發(fā)生VTE進行預測。另外一個指標——血小板，已被證實與腫瘤的生長、轉移和血栓形成有關[12-13]。Jensvoll等[14]對2082例惡性腫瘤患者進行定期檢查，發(fā)現(xiàn)血小板計數(shù)與惡性腫瘤患者發(fā)生靜脈血栓的風險有關，血小板計數(shù)﹥295 000/μl的惡性腫瘤患者發(fā)生VTE的風險是血小板計數(shù)﹤235 000/μl惡性腫瘤患者的2倍（P=0.004），實驗表明，罹患惡性腫瘤且伴有高血小板計數(shù)的患者發(fā)生VTE的風險更高。

1.2 LMWH降低VTE發(fā)生率的作用

Sun等[15]對180例發(fā)生PE的肺癌患者進行研究，其中，63%（113/180）的肺癌患者為意外發(fā)現(xiàn)PE（指內(nèi)科醫(yī)師未懷疑患者有PE，但卻在常規(guī)的CT檢查中發(fā)現(xiàn)有PE），而在意外發(fā)現(xiàn)PE的肺癌患者中，有55%（62/113）的患者未接受LMWH抗凝治療，其死亡時間早于那些接受LMWH抗凝治療的患者。Menapace等[16]對135例胰腺癌患者進行觀察研究發(fā)現(xiàn)，抗凝可有效地降低胰腺癌患者靜脈血栓事件的發(fā)生率；同時，在對患者年齡、性別等進行多變量分析中發(fā)現(xiàn)，靜脈血栓的形成與患者的死亡率有很大關系，抗凝藥物可以使PE、DVT發(fā)生風險降低70%（P=0.009）。

LWMH對于不同類型的惡性腫瘤以及在惡性腫瘤進展的不同階段可能有著不同的作用。Haas等[17]進行了相關研究，乳腺癌組為351例轉移性乳腺癌患者，肺癌組為532例Ⅲ/Ⅳ期肺非小細胞癌患者；兩組均分為試驗組和安慰劑組，對試驗組患者給予舍托肝素鈉，對安慰劑組患者給予相同劑量的安慰劑。乳腺癌組中，試驗組患者VTE的發(fā)生率為4.0%（7/174），安慰劑組患者VTE的發(fā)生率為4.0%（7/177），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=1.000）。肺癌組中，試驗組患者VTE的發(fā)生率為4.5%（12/268），安慰劑組患者VTE的發(fā)生率為8.3%（22/264），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.078）；但若分開比較，對于Ⅲ期肺非小細胞癌患者，試驗組和安慰劑組患者VTE的發(fā)生率分別為5.7%（7/124）和6.4%（8/125），兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05），而對于Ⅳ期肺非小細胞癌患者，試驗組與安慰劑組患者VTE的發(fā)生率分別為3.5%（5/144）和10.1%（14/139），兩組比較，差異有統(tǒng)計學意義（P=0.032）。由此得出，舍托肝素鈉在轉移性乳腺癌患者及Ⅲ期肺非小細胞癌患者中，其預防靜脈血栓的作用雖未見明顯效果，但在Ⅳ期肺非小細胞癌患者中，其抗血栓作用較為明顯。

2 LMWH的抗腫瘤作用

2.1 LMWH抗腫瘤組織血管生成的作用

腫瘤血管生成是惡性腫瘤進展的關鍵步驟，已成為惡性腫瘤患者臨床治療的重要研究目標。目前認為，使用抗血管生成藥物可以在早期中斷腫瘤細胞的血管生成，但是多數(shù)惡性腫瘤在發(fā)現(xiàn)時已達晚期，此時再使用抗血管生成相關的藥物，則效果不佳[18]。腫瘤細胞本身會分泌一些化學物質，最常見的是細胞因子，包括血管內(nèi)皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）、堿性成纖維細胞生長因子（basic fibroblast growth factor，bFGF）、組織因子（tissue factor，TF）和白細胞介素-8等，細胞因子可與高度表達的腫瘤細胞受體相互作用，從而促進和啟動新血管的形成[19]。

LWMH對來自于血管內(nèi)皮的組織因子通道抑制劑（tissue factor pathway inhibitor，TFPI）起作用，從而抑制TF信號，可能會抑制腫瘤的生長。國內(nèi)學者研究發(fā)現(xiàn)，對體外腫瘤以及小鼠黑色素瘤模型進行實驗，主要應用LMWH結合烏索酸（LWMH-ursolic acid，LWMH-UA），UA通過氨基與LWMH結合，研究結果顯示，LWMH-UA是兩性分子，疏水的UA可以降低LWMH的出血風險，而且LWMH-UA可能通過對VEGF的中和作用產(chǎn)生體內(nèi)和體外的抗血管生成作用，因此，可以延緩腫瘤細胞的生長[20]。

國內(nèi)學者通過對VEGF、微血管密度（microvessel density，MVD）與非小細胞肺癌預后的關系進行研究發(fā)現(xiàn)，實體腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、侵襲與轉移需要持續(xù)的新生血管，VEGF是促血管活性因子，與受體結合后，會導致血管內(nèi)皮細胞分裂增殖、遷移，促進腫瘤新生血管形成。此項研究顯示VEGF陽性表達，腫瘤組織中的MVD明顯增加，兩者存在顯著正相關，提示VEGF是促進非小細胞肺癌腫瘤血管形成的重要因子[21]。

Kim等[22]進行了一項研究，其讓小鼠肺癌模型口服LWMH共軛產(chǎn)物LHTD4（LMWH和?；悄懰嵋?∶4的摩爾比例化學結合而成），然后對模型進行組織學分析，結果發(fā)現(xiàn)，LHTD4可誘導VEGF和bFGF生成減少67.3%和77.2%，且觀察到VEGF和bFGF被終止受體磷酸化，同時，血管內(nèi)皮細胞生長因子受體-2（vascular endothelial growth factor receptor-2，VEGFR-2）及成纖維細胞生長因子受體-1（fibroblast growth factor receptor-1，F(xiàn)GFR-1）也被LHTD4抑制。因此，LHTD4可抑制VEGF和bFGF的活性，復原內(nèi)皮細胞，從而對腫瘤組織血管生成產(chǎn)生抑制作用。

2.2 LWMH抗腫瘤細胞生長及增殖的作用

有文獻指出，LWMH具有潛在的抗腫瘤細胞生長的作用，通過干擾原癌基因、活化的蛋白激酶C、增殖蛋白激酶磷酸化等發(fā)揮作用。國外一項研究表明LWMH通過抑制腫瘤細胞生長周期G1階段和腫瘤細胞增殖可能發(fā)揮其抗腫瘤作用。國內(nèi)有學者對此進行了一項實驗研究，在裸鼠體內(nèi)建立肺癌模型，分為對照組、化療組、達肝素鈉組和聯(lián)合組（順鉑聯(lián)合達肝素鈉），最后對不同組裸鼠瘤體中VEGF、VEGFR的表達水平進行觀察，腫瘤細胞本身會分泌VEGF，研究發(fā)現(xiàn)，達肝素鈉可以抑制腫瘤細胞表面VEGF的表達，再通過其自分泌途徑抑制腫瘤細胞的增殖[23]。

2.3 LWMH的抗腫瘤轉移作用

LWMH的抗腫瘤轉移屬性可能與其抗凝作用有關，有研究指出，腫瘤細胞誘導組織因子高表達從而促進凝血功能，而組織因子又具有促進腫瘤的生長、轉移及新生血管形成的作用[7,24]。另外，腫瘤細胞可能會通過促凝血分子（蛋白酶）激活凝血途徑，導致絲氨酸蛋白酶Ⅶa、凝血因子Χa和凝血酶激活，這些蛋白酶作用于蛋白酶激動受體，改變基因表達，從而調(diào)節(jié)腫瘤細胞的生長、侵襲、轉移和血管生成[25]。Gamperl等[26]通過對腫瘤細胞株進行研究發(fā)現(xiàn)，高濃度的細胞外囊泡有利于激活凝血系統(tǒng)和細胞信號通路（例如PAR/ERK通路），從而促進炎性相關疾病的進展以及腫瘤的轉移；而亭扎肝素可誘導腫瘤細胞釋放TFPI，通過重組TFPI抑制細胞外囊泡（extracellular vesicles，EV）誘導的腫瘤細胞轉移途徑[27]，從而抑制腫瘤細胞的轉移侵犯[28]。

LWMH的抗腫瘤轉移作用還與多種機制有關，Ziarek等[29]認為乳腺腫瘤細胞轉移和擴散至其他器官是在肝素寡糖抑制趨化因子配體12（chemokine C-X-C motif ligand 12，CXCL12）及其受體肝素寡糖抑制趨化因子受體4（chemokine C-X-C motif receptor 4，CXCR4）的指導下進行的，因此具有直接的趨化性和侵入性，而LWMH可以通過一系列的化學反應與CXCL12結合，阻止CXCL12及CXCR4的表達，通過調(diào)節(jié)CXCL12/CXCR4信號通路抑制腫瘤的轉移。Alam等[30]通過對乳腺癌小鼠模型進行研究發(fā)現(xiàn)，LHTD4可通過抑制TGF-b1和CXCL12的生成從而抑制乳腺腫瘤細胞的轉移。國內(nèi)學者對植入宮頸腫瘤細胞及乳腺腫瘤細胞的裸鼠進行研究指出，LMWH可能具有優(yōu)先抑制目標區(qū)域淋巴結轉移的作用，可能是通過以下機制：①LMWH作為一個負電荷和親水性多聚糖能夠附著在帶正電荷納米脂質體上，經(jīng)LMWH改良的納米脂質體進入淋巴循環(huán)，其親水表層可提高轉移性淋巴結的吸收，延緩轉移；②在已經(jīng)轉移的淋巴結中，LMWH可以綁定腫瘤細胞分泌的低分子肝素酶（LMWHEP-heparanase，HPA），從而增加已發(fā)生轉移的淋巴結的滯留和吸收，同時，可增強細胞吞噬目標腫瘤細胞的作用[28]。

另外，腫瘤的侵入和轉移也依賴于特定的蛋白水解酶，乙酰肝素酶是一種糖類內(nèi)切酶，這種酶可以裂解硫酸乙酰肝素，參與腫瘤侵入和轉移過程中的細胞外基質的降解和重塑[31]。LWMH具有抗轉移的屬性，也可能通過選擇性抑制，包括腫瘤血管生成、內(nèi)皮黏附、腫瘤細胞種植的抑制以及抑制組織因子纖溶酶原[32]。

總之，LWMH可能通過多種機制發(fā)揮抗腫瘤效應，美國國立綜合惡性腫瘤網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指導方針[33]推薦，在惡性腫瘤患者或長期存在腫瘤高危因素的患者中，抗凝藥物應該長期使用。

3 LWMH對降低惡性腫瘤患者病死率及延長患者生存期的作用

LWMH能夠有效降低VTE的發(fā)生率，因而有望降低惡性腫瘤患者因靜脈血栓導致的病死率，并延長患者的生存期。許多學者對此進行了研究。S?rensen等[34]比較有靜脈血栓形成和無靜脈血栓形成的惡性腫瘤患者1年生存率的高低：有靜脈血栓形成的惡性腫瘤患者，其1年生存率為12%，而無靜脈血栓形成的惡性腫瘤患者1年生存率為36%，二者比較，差異有統(tǒng)計學意義（P﹤0.01）。Akl等[35]進行的實驗也指出，應用LWMH相對于普通肝素可以減少因靜脈血栓形成導致的惡性腫瘤患者死亡率；因此，在有靜脈血栓形成的惡性腫瘤患者中應用LWMH，可能會降低惡性腫瘤患者因靜脈血栓導致的死亡率。

Macbeth等[36]也進行了一項研究，將2202例肺癌患者隨機分配到LWMH組及非LWMH組，兩組患者均給予標準的抗腫瘤治療，LWMH組及非LWMH組患者的1年生存率分別為41.3%和42.5%，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.814）；調(diào)整了性別、年齡和腫瘤發(fā)展階段等分層因素，也未影響結果（P=0.66）。對54例患者進行死后尸檢，LWMH組和非LWMH組分別有23.3%(7/30)和29.2%(7/24)的死亡患者有DVT及PE形成，故認為沒有證據(jù)表明LWMH組患者在提高生存率及預防血栓方面較非LWMH組有明顯優(yōu)勢。

Kakkar等[37]進行了一項前瞻性試驗，將385例晚期惡性腫瘤患者分為達肝素鈉組和安慰劑組，兩組患者均給予常規(guī)治療，并分別給予達肝素鈉或安慰劑治療1年，對患者的治療及預后進行研究，數(shù)據(jù)分析顯示，達肝素鈉組和安慰劑組患者的1年生存率分別為46%和41%（P=0.19）；但對于存活超過17個月且有良好預后的這一亞組患者中，達肝素鈉組患者的2年和3年生存率均高于安慰劑組（78%vs55%；60%vs36%，P=0.03）。結果表明，應用達肝素鈉并沒有明顯改善晚期惡性腫瘤患者的1年生存率，但對于有良好預后且生存期超過17個月的這組患者，達肝素鈉可能通過抗凝及腫瘤生物學方面的途徑提高患者的生存率，具體途徑還需要更進一步的研究。

現(xiàn)今美國胸科醫(yī)師協(xié)會（American College of Chest Physicians，ACCP）、美國國家綜合惡性腫瘤網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）和美國臨床腫瘤協(xié)會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）均推薦將LWMH作為單一療法在惡性腫瘤合并靜脈血栓形成的患者中使用3～6個月[33,38]。

4 LWMH在惡性腫瘤患者中應用的安全性分析

LWMH作為抗凝藥物，可能會引起凝血功能異常、血小板降低等不良反應，從而導致出血的風險，同時，惡性腫瘤本身也可能會增加抗凝過程中的出血風險[16]。根據(jù)國際血栓形成與止血學會（International Society on Thrombosis and Haemostasis，ISTH）的標準[39]，嚴重出血事件主要被定義為：①血紅蛋白減少﹥2 g/dl，并且在24 h內(nèi)出現(xiàn)臨床癥狀；②發(fā)生在一個關鍵部位的出血，包括眼內(nèi)出血、脊髓/硬膜外出血、顱內(nèi)出血、腹膜后出血或心包內(nèi)出血；③通過輸入2個單位或更多的紅細胞；④出血導致死亡。輕微出血事件被定義為臨床癥狀沒有達到嚴重出血的標準。

Francis等[40]進行了一項前瞻性研究，評估長期應用LWMH導致出血的風險，研究中對334例近期診斷為惡性腫瘤且伴有VTE的患者給予為期12個月的皮下注射達肝素鈉，分別在第1、2～6、7～12個月對患者是否有出血癥狀進行評估。最終發(fā)生嚴重出血事件的總概率為10.2%（34/334），前6個月發(fā)生嚴重出血事件的概率為1.7%（26/1571），第1、2～6、7～12個月發(fā)生嚴重出血事件的概率分別為3.6%（12/334）、1.1%（14/1237）及0.7%（8/1086），由此可發(fā)現(xiàn)，應用達肝素鈉發(fā)生嚴重出血事件主要發(fā)生在第1個月，長期使用并未增加嚴重出血事件的發(fā)生率。

Agnelli等[41]進行了一項隨機雙盲對照試驗，評價了接受化療的晚期惡性腫瘤患者使用那曲肝素導致出血的風險，研究選取了1150例晚期惡性腫瘤患者，包括肺癌、乳腺癌及腦癌等惡性腫瘤，將患者隨機分為試驗組（接受那曲肝素治療）和對照組（接受安慰劑治療）；皮下注射時間長達4個月。試驗組出現(xiàn)血栓栓塞患者15例（1.9%），低于對照組的15例（3.9%），差異有統(tǒng)計學意義（P=0.02）。而試驗組中有5例（0.6%）患者發(fā)生嚴重出血事件，對照組中無患者出現(xiàn)嚴重出血事件，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P=0.18）；試驗組中有57例（7.3%）患者發(fā)生輕微出血事件，對照組中有30例（7.8%）患者發(fā)生輕微出血事件，對于出血不良反應的發(fā)生，兩組比較，差異無統(tǒng)計學意義（P﹥0.05）。結果表明，那曲肝素可降低晚期惡性腫瘤化療患者VTE的發(fā)生率，且出血風險增加不明顯。

5 小結與展望

近些年的研究報道，僅知道LWMH可能同時具有抗腫瘤血管生成、抗腫瘤細胞增殖以及抑制腫瘤轉移等作用，因在臨床應用LWMH，個體差異較大，年齡、性別、醫(yī)療及生活環(huán)境等均能影響實驗室結果，而其是否真正具有抗腫瘤作用及具體的抗腫瘤作用機制，目前國內(nèi)外研究尚無統(tǒng)一說法，需要更加嚴謹?shù)难芯凯h(huán)境。而LWMH有助于預防靜脈血栓形成，未來LWMH可能將普遍應用于惡性腫瘤患者，并作為常規(guī)治療，改善患者預后，其未知的抗腫瘤作用也將在今后的進一步研究中得到證實，為腫瘤患者提供更多的臨床獲益。

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