文 / 李治中

自美國《自然》雜志刊登《免疫治療時代已經(jīng)到來》的署名文章，美國《紐約時報》和《科學(xué)》雜志將腫瘤免疫治療評為“重大突破”后，免疫治療隨即成為了學(xué)術(shù)界的研究熱點，同時也成為了患者及其家屬的關(guān)注焦點。研究人員在免疫藥物治療癌癥領(lǐng)域取得了突破性進展，使一些不同類型晚期癌癥患者的病情得到了緩解，延長生存期，甚至臨床治愈。免疫療法是利用免疫系統(tǒng)來治療疾病的一種治療手段，是一個綜合的治療體系。免疫療法涉及內(nèi)容廣泛，本文介紹肺癌免疫療法的相關(guān)內(nèi)容。

什么是肺癌的免疫治療？

從100多年前的“科利毒素”開始，免疫治療經(jīng)過百年發(fā)展，形式變化多種多樣。免疫療法的多樣性給癌癥患者的治療提供了更多的選擇，也帶來了極大的困惑。那么，肺癌治療中，到底什么樣的免疫療法有效呢？這個問題目前還沒有一個確切的答案。腫瘤免疫治療按其作用方式不同可分為主動免疫治療和被動免疫治療兩大類。主動免疫治療直接作用于患者自身的免疫系統(tǒng)，誘導(dǎo)其產(chǎn)生對抗腫瘤的免疫反應(yīng)，其特點是可產(chǎn)生免疫記憶，抗腫瘤作用較持久。目前，已在國際上廣泛使用的免疫檢查點抑制劑（PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等），都屬于主動免疫治療。被動免疫治療則作用于腫瘤細胞，被動性地將具有抗腫瘤活性的免疫制劑或細胞傳輸給腫瘤患者，以達到治療腫瘤的目的，但無法調(diào)動患者自身的免疫系統(tǒng)進行針對腫瘤的反應(yīng)。CAR-T屬于被動免疫治療。

但對于患者來說只需要關(guān)注已經(jīng)在臨床顯示有效，而且能使用（買到或參與臨床試驗）的藥物。

從這個角度來看，目前已證明對肺癌治療有效的免疫治療方法就是利用“免疫檢查點抑制劑”進行治療（包括PD-1、PD-L1、CTLA-4抑制劑等）。其他免疫療法，包括在其他癌癥治療里具有效果的CAR-T技術(shù)等，對肺癌治療都還未證明有效。

目前FDA批準(zhǔn)上市的針對肺癌的免疫藥物有三種，PD-1抑制劑Nivolumab，PD-1抑制劑Pembrolizumab和PD-L1抑制劑Atezolizumab。除了這三種，中美兩國尚有幾種類似的免疫藥物處于臨床研發(fā)階段，值得關(guān)注。

PD-1和PD-L1在肺癌治療中的效果如何？

從目前公布的數(shù)據(jù)整體來看，如果不做患者篩選，無論是非小細胞肺癌還是小細胞肺癌，使用免疫療法治療后，大約10%～20%的患者腫瘤體積會顯著縮小。比如，在非小細胞肺癌臨床試驗中，Nivolumab對鱗癌的客觀緩解率是20%，非鱗癌是19%。在小細胞肺癌試驗中，Nivolumab單獨使用客觀緩解率是11%，和CTLA-4抑制劑聯(lián)合使用后上升到25%。其他免疫藥物的結(jié)果類似。

客觀緩解率：患者中腫瘤縮小30%及以上的比例，可以簡單理解為“腫瘤顯著縮小患者的比例”。

10%～20%的客觀緩解率不夠高，因此科學(xué)家一直在尋找“生物標(biāo)志物”，來預(yù)測哪些患者更可能從免疫療法中受益，目前已取得一些進展。比如，整體來說，如果腫瘤組織的PD-L1蛋白表達越高，則使用免疫治療方法得到的客觀緩解率就會越高。

在臨床試驗中，如果某位患者超過50%腫瘤細胞都表達PD-L1，那么他/她有約50%幾率通過免疫療法使腫瘤縮小。對于這些患者，免疫療法從各方面都明顯強于化療。

最近研究還發(fā)現(xiàn)，如果癌細胞的腫瘤突變負荷（TMB）高（DNA突變數(shù)量多），那么免疫療法效果更好。比如，在對化療耐藥的小細胞肺癌中，Nivolumab的整體客觀緩解率是11%，但對于腫瘤突變負荷高的患者，其客觀緩解率提高至21%，提高了約一倍。

此外，如果用Nivolumab配合CTLA-4抑制劑Ipilimumab，那么在腫瘤突變負荷高的小細胞肺癌患者里，客觀緩解率會高達46%，又提高了一倍！有證據(jù)顯示，如果PD-L1表達量和腫瘤突變負荷（TMB）這兩個生物標(biāo)志物都高，那么響應(yīng)免疫療法的可能性還會進一步提高。

EGFR突變肺癌患者應(yīng)該用免疫療法嗎？

目前的答案：不推薦！目前已有的研究數(shù)據(jù)表明，無論是PD-1抑制劑還是PD-L1抑制劑，其在EGFR突變患者中整體治療效果不佳，ALK突變患者治療效果也不理想。因此，對于EGFR和ALK突變患者，一線治療目前仍然推薦使用靶向藥物。但最終耐藥以后如何選擇，是使用免疫藥物還是化療，還是二者聯(lián)合使用，目前尚無定論。

免疫療法有副作用嗎？

任何治療方法都有毒副作用，兩害相權(quán)取其輕。免疫檢查點抑制劑是主動免疫治療，利用自己的免疫系統(tǒng)抗擊癌癥，因此相對于傳統(tǒng)治療其毒副作用較小。最常見的不良反應(yīng)包括乏力、惡心、食欲下降、衰弱和腹瀉等，多數(shù)患者不需要停藥。但確實有極少數(shù)患者會出現(xiàn)比較嚴(yán)重的副作用，患者可能需要停止治療并接受大劑量的皮質(zhì)類固醇來抑制免疫系統(tǒng)功能。

免疫治療相對化療和靶向治療比較新，對于不良反應(yīng)的處理也是大家關(guān)注的焦點，相信隨著時間的推移可以實現(xiàn)對不良反應(yīng)更好的管控。目前中國的癌癥免疫治療相關(guān)機構(gòu)也正在起草《腫瘤免疫治療不良反應(yīng)管理共識》。

由于有一定風(fēng)險，所以不建議患者盲目嘗試免疫療法，必須在有經(jīng)驗醫(yī)生的指導(dǎo)下使用。對于身體狀態(tài)不好的患者或者年齡較大的患者，要隨時監(jiān)控副作用。

免疫療法也會出現(xiàn)耐藥嗎？

與靶向療法和化療相比，免疫療法最大的優(yōu)勢之一就是如果起效，其療效可能具有持久性。如在黑色素瘤的治療中，有大量“超級幸存者”已經(jīng)被臨床治愈，存活超過10年。

相對靶向治療而言，如果起效，免疫療法出現(xiàn)耐藥的過程相對較慢，幾率較小。這可能和被激活的免疫細胞是混合型，能同時抑制不同的癌細胞有關(guān)。但免疫療法依然可能出現(xiàn)耐藥性，因為癌細胞是進化的產(chǎn)物，它會通過各種不同的方法來躲避各種抗癌療法的攻擊，包括免疫治療。

按免疫治療出現(xiàn)耐藥時間不同可以分為先天耐藥（一開始就無效）和后天耐藥（開始有效，逐漸無效）兩大類。已有研究表明，其耐藥機制和化療或者靶向藥物耐藥機制有不小的區(qū)別。

在了解其耐藥機制的基礎(chǔ)上，科學(xué)家正在積極研究新的免疫藥物或者聯(lián)合治療方法，包括免疫+免疫、免疫+化療、免疫+靶向治療等。最終的目的就是要減少耐藥發(fā)生，幫助更多患者獲得長期生存。

總之，免疫治療作為一種新興療法，在肺癌臨床實踐中還有很多“未解之謎”。隨著免疫治療相關(guān)研究的不斷開展，數(shù)據(jù)的不斷豐富，“未解之謎”定會一一解開。