魏紅隨，王 剛，劉興芝

·論著·

慢性心力衰竭患者血漿TIMP_4、sES及FFA動態(tài)變化及預(yù)后判斷

魏紅隨1，王 剛2，劉興芝3

目的探討慢性心力衰竭(CHF)患者血漿組織型金屬蛋白酶抑制劑_4(TIMP_4)、可溶性E_選擇素(sES)和游離脂肪酸(FFA)的動態(tài)變化以及判斷預(yù)后的臨床價值。方法選擇確診CHF患者118例，根據(jù)心力衰竭嚴重程度分為：輕度組，共73例，心功能分級(NYHA)Ⅱ級；重度組，共45例，心功能分級(NYHA)Ⅲ～Ⅳ級。于治療的第1、3、6、12個月分別檢測并比較兩組患者血漿N末端腦鈉肽原(NT_proBNP)、TIMP_4、sES及FFA水平的差異。隨訪1年，記錄并比較兩組患者的生存率。應(yīng)用多元Logistic回歸分析上述指標(biāo)與生存率的相關(guān)性。結(jié)果與輕度組比較，在治療第1、3、6、12個月重度組患者的血漿NT_proBNP、sES及FFA水平均顯著升高(均P<0.05)，而重度組患者的血漿TIMP_4水平降低(P<0.05)。兩組患者血漿NT_proBNP、sES及FFA水平隨治療時間延長呈現(xiàn)逐漸降低趨勢，而兩組患者血漿TIMP_4水平則隨治療時間延長而逐漸增加(P<0.05)。隨訪1年,重度組的生存率顯著低于輕度組(P<0.05)，且死亡組血漿TIMP_4水平顯著低于存活組，但血漿NT_proBNP、sES及FFA水平顯著高于存活組(P<0.05)。Logistic回歸分析顯示，血漿NT_proBNP、sES及FFA水平為CHF患者生存的危險因素(OR=0.02～2.20,均P<0.05)，而TIMP_4為CHF的保護因素(OR=0.50，P<0.05)。結(jié)論血漿TIMP_4、sES及FFA動態(tài)變化能評估慢性心力衰竭的程度，對預(yù)后結(jié)局判斷有預(yù)測價值。

慢性心力衰竭；組織型金屬蛋白酶抑制劑_4；可溶性E選擇素；游離脂肪酸

隨著我國快速進入老年社會,慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)發(fā)病率呈逐年增加趨勢，CHF導(dǎo)致的病死率也居高不下已成為我國重大衛(wèi)生問題[1]。盡管CHF臨床治療已得到很大進步,然而目前CHF的治療原則仍是早期診斷、早期干預(yù)[2]。目前既有的腦鈉肽(B_type natriuretic peptide，BNP)或N末端腦鈉肽原(N_terminal pro_brain natriuretic peptide，NT_proBNP)等標(biāo)記物,對于判斷CHF患者病情及預(yù)后的臨床價值仍不盡滿意,因此臨床研究找尋一種或幾種能早期診斷、準(zhǔn)確判斷CHF病情及預(yù)后的最佳指標(biāo),以指導(dǎo)臨床確定治療方案。CHF發(fā)病及進展主要與心肌重塑及神經(jīng)內(nèi)分泌的激活相關(guān)[3]。因此近年來組織型金屬蛋白酶抑制劑(tissue inhibitor of metalloproteinase，TIMP)_4、可溶性E_選擇素(soluble E selectin，sES)和游離脂肪酸(free fatty acids，F(xiàn)FA)開始受到臨床關(guān)注,然而目前TIMP_4、sES及FFA水平與CHF預(yù)后相關(guān)性的報道較少，本研究探討此兩者的相關(guān)程度,為臨床進一步探討改善CHF預(yù)后提供相關(guān)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料：選取2014年9月至2015年9月我院住院確診為CHF患者118例作為研究對象，其中男61例，女57例，年齡55～66歲，平均(60.63±4.91)歲，均書面簽署知情同意書。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)均為左心室射血分數(shù)降低的慢性心力衰竭，符合中華醫(yī)學(xué)會心血管病分會慢性心力衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，且分級依據(jù)紐約心臟協(xié)會(NYHA)分級標(biāo)準(zhǔn)；(2)年齡在18歲至70歲；(3)能堅持隨訪，臨床資料完善。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)罹患心肌炎、肥厚性心肌病、主動脈瘤、急性心源性休克、心臟填塞等嚴重疾?。?2)有肺、肝、腎等嚴重臟器功能不全；(3)有嚴重糖尿病并發(fā)癥。

1.2 方法：所有研究對象根據(jù)心力衰竭嚴重程度分為兩組：輕度組共73例，心功能分級Ⅱ級；重度組共45例，心功能分級Ⅲ～Ⅳ級。兩組研究對象在年齡、性別比、體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)以及既往內(nèi)科疾病史等一般臨床資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

炎癥因子指標(biāo)檢測：兩組患者分別于治療后的第1、3、6、12個月清晨空腹抽取4ml肘靜脈血，予以3000r/min離心10分鐘，置于-80℃冰箱備檢。采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法檢測血漿樣本中NT_proBNP、TIMP_4、sES及FFA水平，其中NT_proBNP、TIMP_4測定試劑盒購自上海拜力生物科技有限公司；sES測定試劑盒購自奧地利Bender_Medsystems公司；FFA測定試劑盒購自寧波美康公司。

每個患者在住院期間均于清晨空腹抽取2ml肘靜脈血，置于試管中靜置分離血清，送我院檢驗科采用全自動生化分析儀檢測血清樣本中的甘油三酯(triglyceride，TG)、總膽固醇(total cholesterol，TC)、空腹血糖(fasting blood_glucose，F(xiàn)BG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterol，LDL)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL)以及部分肝腎功能指標(biāo)的水平。

隨訪1年，隨訪間隔2月，每次均采取電話隨訪或門診隨訪形式進行，記錄并計算比較兩組患者的生存率的差異。

2 結(jié)果

2.1 兩組BMI及生化指標(biāo)比較：與輕度組比較，重度組的BMI、FBG、TG、TC、LDL、HDL、肌酐(creatinine,Cr)及白蛋白(albumin，Alb)等指標(biāo)均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

2.2 兩組臨床研究指標(biāo)動態(tài)水平比較：與輕度組比較，在治療第1、3、6、12個月重度組患者的血漿NT_proBNP、sES及FFA水平均有統(tǒng)計學(xué)意義(均P<0.05)，而重度組患者的血漿TIMP_4水平較低(P<0.05)。兩組患者血漿NT_proBNP、sES及FFA水平隨治療時間延長呈現(xiàn)逐漸降低趨勢，而兩組患者血漿TIMP_4水平則隨治療時間延長而逐漸增加(P<0.05)，見表2。

表2 兩組臨床研究指標(biāo)動態(tài)水平比較

注：與輕度組同一時間點比較*P<0.05

2.3 兩組CHF生存率比較：隨訪1年，重度組的生存率為62.22%(28/45)，顯著低于輕度組83.56%(61/73)(P<0.05)。其中重度組死亡患者死因均為急性心力衰竭并發(fā)癥，心因性死亡比例為100%；而輕度組7例死于腦卒中、2例死于晚期腫瘤、2例死于急性冠狀動脈綜合征、1例心源性猝死，心因性死亡比例為25.00%。

2.4 不同預(yù)后結(jié)局患者的臨床研究指標(biāo)水平比較：死亡組血漿TIMP_4水平顯著低于存活組，但血漿NT_proBNP、sES及FFA水平顯著高于存活組(P<0.05)，見表3。

表3 不同預(yù)后結(jié)局患者的臨床研究指標(biāo)水平比較

注：與存活組比較*P<0.05，**P<0.01

2.5 與CHF生存率相關(guān)因素多元Logistic回歸分析：以CHF生存率為因變量，年齡、NT_proBNP、TIMP_4、sES及FFA為自變量，血漿NT_proBNP、sES及FFA為CHF患者生存的危險因素(OR=1.81～2.20，均P<0.05)，而TIMP_4為CHF的保護因素(OR=0.50，P<0.05)，見表4。

表4 臨床指標(biāo)多元Logistic回歸分析比較

3 討論

臨床流行病學(xué)統(tǒng)計顯示，CHF患者出院后5年期死亡率約為50%,而CHF患者10年期死亡率接近90%，因此加強對慢性心力衰竭的早期預(yù)測，早發(fā)現(xiàn)、早干預(yù)，并按照CHF預(yù)后情況予以進一步治療具有重要的臨床價值[5]。目前臨床判斷CHF病情及預(yù)后多依據(jù)超聲心動圖檢測的左室射血分數(shù)以及BNP或NT_proBNP等血清標(biāo)記物，臨床實踐顯示這些方法均存在局限性，限制了對CHF早期診斷和早期預(yù)后判斷的準(zhǔn)確性，因此尋找適宜的循環(huán)濃度穩(wěn)定且具有較高特異性和靈敏度的標(biāo)志物，以此為CHF早期診斷，準(zhǔn)確判斷預(yù)后提供依據(jù)，這也成為臨床研究熱點問題[6]。

心肌重塑已被眾多研究證實是導(dǎo)致CHF發(fā)生發(fā)展的基本機制之一，而心肌重塑結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)是心肌細胞和細胞外基質(zhì)(extraeellular matrix，ECM)的變化，因此與ECM代謝相關(guān)的因子和CHF病情及預(yù)后具有較好的相關(guān)性。sES是由內(nèi)皮細胞分泌至膜表面并釋放進入循環(huán)的，其生理學(xué)功能為介導(dǎo)中性粒細胞、單核細胞以及血小板等與內(nèi)皮細胞的黏附過程，目前認為其循環(huán)濃度增加能有效反映心肌損傷和心功能惡化程度[3，7]。研究顯示，sES能敏感的反應(yīng)CHF合并糖尿病患者的死亡率，同時sES也是急性心力衰竭和慢性心力衰竭預(yù)后的預(yù)測因子[8]。MMP_9可以降解ECM成分，而TIMP_4是MMP_9主要的特異抑制劑，能有效抑制各種ECM組成成分被降解速率,顯著抑制心室重構(gòu)。研究顯示,包括擴張性心肌病、肥厚型心肌病等各種心肌病所引起的CHF患者其心肌組織以及循環(huán)中TIMP_4均呈現(xiàn)低水平表達，并且提示TIMP_4低表達在心室重構(gòu)分子機制中也具有重要易化作用，TIMP_4的降低水平與心室重構(gòu)的程度呈正相關(guān)[9]。循環(huán)中的FFA主要由脂肪組織中儲存的TG酯化分解產(chǎn)生，其循環(huán)水平反映心肌細胞能量代謝的狀況，過量的FFA會需要更多的氧氣，加重心臟肌肉細胞的氧氣負擔(dān)。研究顯示游離脂肪酸與高血壓以及心血管疾病的其他危險因素均有密切聯(lián)系，F(xiàn)FA也被證實可作為心力衰竭治療后療效觀察的指標(biāo)之一[10]。越來越多的研究提示TIMP_4、sES及FFA水平在CHF患者發(fā)病中具有重要地位。

本研究結(jié)果顯示，兩組患者的一般觀察指標(biāo)，包括BMI、FBG、TG、TC、LDL、HDL、Cr及Alb等指標(biāo)均無差異，這顯示本研究的分組對象基線水平不存在顯著差異，研究系統(tǒng)誤差控制較好。在任意同一時間點重度組患者的血漿NT_proBNP、sES及FFA水平均較高于輕度組，而TIMP_4水平較低，這表明NT_proBNP、sES、FFA及TIMP_4血漿水平是與患者病情存在密切相關(guān)性的，通過檢測sES、FFA及TIMP_4血漿水平能有效評估CHF患者病情程度。同時隨治療時間延長，兩組患者得到有效治療，導(dǎo)致兩組患者血漿NT_proBNP、sES及FFA均逐漸降低，而TIMP_4水平逐漸增加，這也進一步證實上述指標(biāo)與患者病情具有較好的相關(guān)性，并且其動態(tài)變化能提示CHF的發(fā)展過程，對于治療方案修訂具有較好的臨床價值。在對不同預(yù)后結(jié)局的患者回顧性分析各研究指標(biāo)水平差異，結(jié)果證實死亡患者血漿TIMP_4水平較低，而血漿NT_proBNP、sES及FFA水平較高，這也有力證實sES、FFA及TIMP_4血漿水平能有效評估患者的預(yù)后結(jié)局。進一步分析顯示，血漿NT_proBNP、sES及FFA水平為CHF患者生存的獨立危險因素，而TIMP_4為CHF的保護因素，因此這提示對CHF患者動態(tài)監(jiān)測sES、FFA及TIMP_4能對CHF患者預(yù)后，尤其是生存情況進行有效評估。

我們認為血漿TIMP_4、sES及FFA動態(tài)變化能評估慢性心力衰竭的程度，對預(yù)后結(jié)局判斷有預(yù)測價值。然而本研究的樣本量較少，因此研究結(jié)論仍需要大樣本多中心的臨床研究進一步證實。

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StudyonDynamicVariationofPlasmaLevelsofTIMP_4,sESandFFAinPatientswithChronicHeartFailureandthePrognosisJudgment.

WEIHong_sui,WANGGang,LIUXing_zhi.

LixianHospital,Hebei071400,China

ObjectiveTo explore the clinical value of the dynamic variation of plasma levels of the tissue inhibitor of metalloproteinase (TIMP)_4, soluble E selectin (sES) and free fatty acids (FFA) in patients with chronic heart failure (CHF) as well as the correlation of plasma levels of TIMP_4, sES and FFA to prognostic judgment.MethodsA total of 118 patients with CHF were collected and divided into two groups according to the degree of CHF, which were mild group (73 cases, cardiac NYHA class 2) and severe group (45 cases, cardiac NYHA class 3 to 4). The plasma levels of NT_proBNP, TIMP_4, sES and FFA were detected and compared between two groups at 1st, 3th, 6th, 12th month post_therapy respectively. The survival rates were compared between two groups after one_year follow_up. The correlation between the above indexes and the risk factors of CHF survival rate were confirmed by multivariate Logistic analysis.ResultsAt any point of time, plasma levels of the NT_proBNP, sES and FFA in severe group were significantly increased (allP<0.05) but the plasma level of TIMP_4 in severe group was significantly decreased (P<0.05) when compared with the mild group. As the duration of treatment prolonged, the plasma levels of NT_proBNP, sES and FFA in two groups were decreasing with statistical significance (allP<0.05) whereas theTIMP_4 in two groups were increasing with statistical significance (P<0.05). After a follow_up of one year, the survival rates in severe group were significantly lower than mild group (P=0.035). Compared to survival group, the plasma level of TIMP_4 in death group was significantly lower (P<0.05) whereas the NT_proBNP, sES and FFA plasma levels of death group were significantly higher (allP<0.05). According to multivariate Logistic analysis, the NT_proBNP, sES and FFA plasma levels were risk factors to the survival rate of CHF ((OR=0.02～2.20,P<0.05) while the TIMP_4 plasma level was protective factor to CHF (OR=0.50，P<0.05).ConclusionsSince the plasma levels of TIMP_4, sES and FFA could assess the degree of CHF, they have predictive value for prognostic outcomes.

Chronic heart failure, Metalloproteinase (TIMP)_4, Soluble E selectin (sES)； Free fatty acids； Prognosis

2015年度河北省醫(yī)學(xué)科學(xué)研究重點課題計劃(20150552)

1.071400 河北省蠡縣醫(yī)院內(nèi)四科；2.073000 河北省第七人民醫(yī)院心血管內(nèi)科；3.073000 河北省定州市第二醫(yī)院內(nèi)科

魏紅隨(1978_)，主治醫(yī)師

R541.6

A

1009_816X(2017)04_0256_04

10.3969/j.issn.1009_816x.2017.04.04

2017_1_6)