田地

2017年10月2日，諾貝爾獎(jiǎng)委員會(huì)宣布，由于在“生物節(jié)律的分子機(jī)制方面的發(fā)現(xiàn)”，本年度的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)?lì)C發(fā)給美國遺傳學(xué)家杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊。

生物節(jié)律認(rèn)知和研究的歷史

生物節(jié)律、生物時(shí)鐘、生物周期等指的是一個(gè)相似或相同的概念，即生物甚至自然萬物的行為都按一定的周期和規(guī)律運(yùn)行。春去秋來，潮漲潮落，花開花謝，夜去晝來，日出而作、日落而息……所有這些，都是自然和生物的節(jié)律。

當(dāng)人類從狩獵和采摘的原始狀態(tài)過渡到農(nóng)耕時(shí)代后，就在不斷地探索自然和萬物的節(jié)（規(guī)）律，并通過遵循和利用這樣的節(jié)（規(guī)）律獲得收成。荀子就在《荀子·王制》中寫道：“春耕、夏耘、秋收、冬藏，四者不失時(shí)，故五谷不絕，而百姓有余食也?！避髯铀傅钠鋵?shí)就是自然和作物的節(jié)律。到后來，中國人總結(jié)并提出了24節(jié)氣，以指導(dǎo)稻、麥、豆、小米、高粱等農(nóng)作物的按時(shí)播種、耕耘、除草、間苗、整枝、施肥、除蟲、收獲等。這也是對生物節(jié)律的基本認(rèn)知。

人們還認(rèn)為，無論是人還是動(dòng)植物，也都有一定的生物節(jié)律，而這種節(jié)律很可能還有內(nèi)在原因。18世紀(jì)，法國天文學(xué)家德梅朗把含羞草放在恒定黑暗的環(huán)境下，發(fā)現(xiàn)含羞草葉片的活動(dòng)仍能保持24小時(shí)的波動(dòng)性變化。這表明，植物似乎有自己的生物鐘，而且這種生物鐘是內(nèi)源性的，這是生物節(jié)律的最早證據(jù)。

到了20世紀(jì)初，研究人員開始研究人的生物節(jié)律或生物周期。德國柏林的醫(yī)生威廉·弗里斯和奧地利維也納的心理學(xué)家赫樂曼斯·沃博達(dá)宣稱，人的體力存在著一個(gè)從出生之日起以23天為一周期的“體力盛衰周期”；人的情感和精神狀況也存在著一個(gè)從出生之日起以28天為一周期的“情緒波動(dòng)周期”。20年后，奧地利人阿爾弗雷德·特爾切爾宣稱發(fā)現(xiàn)了人的智力存在著一個(gè)從出生之日起以33天為一個(gè)周期的“智力強(qiáng)弱周期”。后來人們稱這三人的發(fā)現(xiàn)為“人體生物三節(jié)律”，即PSI周期（Physical、Sensitive和Intellectual的縮寫）。不過，這一人體生物三節(jié)律在后來并沒有得到更多的生物學(xué)內(nèi)部機(jī)理的證明，也并不為人們廣泛認(rèn)同。

探索的分水嶺出現(xiàn)在1971年。美國加州理工學(xué)院的西莫爾·本澤和他的學(xué)生羅納德·科羅普卡以果蠅為模型，研究和尋找可以控制果蠅晝夜節(jié)律的基因。他們發(fā)現(xiàn)，果蠅體內(nèi)有一個(gè)基因產(chǎn)生突變后，會(huì)致使果蠅本來按部就班的生活規(guī)律變得混亂不堪。果蠅晝夜節(jié)律的周期要么變短，要么變長，甚至?xí)円构?jié)律完全消失，成為一個(gè)“夜游神”。后來，這個(gè)基因被命名為周期（period）基因，簡稱PER基因。

其他生物節(jié)律基因和作用機(jī)理的發(fā)現(xiàn)

發(fā)現(xiàn)PER基因只是人們認(rèn)識(shí)生物內(nèi)源性節(jié)律的一個(gè)良好開端，因?yàn)橹豢窟@個(gè)基因還是無法解釋為何生物具有24小時(shí)節(jié)律以及在白晝和黑夜有不同的行為。

1984年，在美國波士頓布蘭戴斯大學(xué)工作的杰弗里·霍爾和邁克爾·羅斯巴什與在洛克菲勒大學(xué)工作的邁克爾·楊密切合作，從果蠅體內(nèi)克?。ǚ蛛x和提取）出了PER基因，并且把這個(gè)基因編碼產(chǎn)生的蛋白稱為PER蛋白。他們發(fā)現(xiàn)，在夜晚PER蛋白會(huì)在果蠅體內(nèi)積累，到了白天又會(huì)被分解。由此，PER蛋白會(huì)在不同時(shí)段有不同的濃度，以24小時(shí)為周期，與晝夜節(jié)律驚人的一致。為何PER蛋白會(huì)在24小時(shí)周期內(nèi)呈現(xiàn)不同的濃度并循環(huán)往復(fù)呢？霍爾和羅斯巴什提出了一個(gè)假說來解釋：PER蛋白可以讓PER基因失去活性，即PER蛋白與PER基因形成了一個(gè)抑制反饋的環(huán)路，PER蛋白可以抑制基因合成自己，這就形成了一個(gè)連續(xù)而循環(huán)的節(jié)律（如下圖）。

這個(gè)圖表示的是，PER基因經(jīng)歷了一個(gè)完整的24小時(shí)周期。當(dāng)PER基因有活性的時(shí)候，可以合成PER信使RNA，后者進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)后開始合成PER蛋白。隨后，PER蛋白進(jìn)入細(xì)胞核，逐漸積累，抑制PER基因的活性，使其生產(chǎn)PER蛋白減少。這樣就產(chǎn)生了一個(gè)抑制性的反饋機(jī)制，形成了晝夜節(jié)律。

這個(gè)假說雖然闡明了果蠅24小時(shí)周期產(chǎn)生的原因和機(jī)理，但還是有一些問題不能很好解答。例如，PER蛋白只有從細(xì)胞質(zhì)進(jìn)入細(xì)胞核，才能抑制PER基因。而霍爾和羅斯巴什的研究又表明，每當(dāng)夜晚，PER蛋白就會(huì)在細(xì)胞核里積聚，那么，它們是如何進(jìn)入細(xì)胞核的？

這個(gè)問題通過邁克爾·楊的研究獲得了圓滿的解釋。1994年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)節(jié)律基因，稱為TIM基因（timeless）。TIM基因可以編碼TIM蛋白，后者可以與PER基因產(chǎn)生的PER蛋白相互結(jié)合，共同起作用，形成生物節(jié)律。邁克爾·楊在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，TIM蛋白會(huì)結(jié)合到PER蛋白上，然后兩種蛋白可以一起進(jìn)入細(xì)胞核，并且在那里抑制PER基因的活性（如下圖）。

上述研究提示了細(xì)胞中PER蛋白水平周期性上升和下降的機(jī)理，但還是沒有解釋清楚為何這種周期是24小時(shí)。

后來，邁克爾·楊的又一項(xiàng)研究揭開了其中的奧秘，他發(fā)現(xiàn)了又一個(gè)生物節(jié)律基因，稱為DBT基因（double time），這個(gè)基因編碼DBT蛋白。DBT蛋白又可延遲PER蛋白的積累，因此，讓PER蛋白增加和減少的周期固定在24小時(shí)左右。

概括地說，人和動(dòng)物的24小時(shí)生物節(jié)律或周期在生物學(xué)內(nèi)部的原因就是由三個(gè)基因及它們編碼的蛋白產(chǎn)生并控制的，即PER基因和蛋白、TIM基因和蛋白、DBT基因和蛋白。

生物節(jié)律與疾病和環(huán)境的關(guān)系

后來，生物節(jié)律的分子機(jī)理進(jìn)一步被發(fā)現(xiàn)，有許多其他分子也具有調(diào)整生物節(jié)律的作用，并被認(rèn)為是生物節(jié)律分子。例如，到了夜晚，人大腦中的松果體分泌褪黑激素增多，可以幫助人安然入睡，但在白天褪黑激素分泌減少，又讓人以飽滿的精力去工作。而且，褪黑激素也能調(diào)整時(shí)差，紓解壓力，解決情緒失調(diào)，并且是一種很強(qiáng)的抗氧化物，能中和并清除自由基。所以，褪黑激素也被視為一種生物時(shí)鐘。

如果人們不按生物時(shí)鐘作息，工作效率會(huì)很低而且還會(huì)患病。例如，當(dāng)今的富貴病之一——糖尿病就被認(rèn)為與生物時(shí)鐘有關(guān)。

研究人員發(fā)現(xiàn)，褪黑激素（N-乙酰-5-甲氧基色胺）與Ⅱ型糖尿病的發(fā)病有關(guān)。原因在于與這種激素有關(guān)的基因出現(xiàn)了變體。流行病學(xué)的研究早就發(fā)現(xiàn)，三班倒工人患Ⅱ型糖尿病的概率比一般人高。而且，患有Ⅰ型糖尿病的人在服用了合成褪黑激素后，其血糖水平也會(huì)上升。幾年前，兩項(xiàng)獨(dú)立的研究發(fā)現(xiàn)一種稱為MTNR1B的基因變體與Ⅱ型糖尿病發(fā)病的增加有關(guān)聯(lián)，這種基因的功能是產(chǎn)生一種結(jié)合到褪黑激素上面并與褪黑激素起反應(yīng)的受體蛋白。早在2007年，瑞典隆德大學(xué)的雷夫·格魯普等人就發(fā)表了一項(xiàng)對3000人的基因分析的結(jié)果，其中有一半人患Ⅱ型糖尿病。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)，MTNR1B基因中的一個(gè)序列變體與空腹情況下的血糖水平升高有關(guān)。

盡管空腹血糖水平異常升高是糖尿病的一種癥狀，但是該項(xiàng)研究并未找到這種基因變體與糖尿病之間的關(guān)聯(lián)。不過，格魯普認(rèn)為可能是研究的規(guī)模太小，因而不能找到基因變體與糖尿病之間的關(guān)系。于是，格魯普的研究小組又與其他3個(gè)研究小組分析了13項(xiàng)研究的結(jié)果。這些研究涉及的病人數(shù)達(dá)到18236人，他們都是Ⅱ型糖尿病患者，同時(shí)有64453名非糖尿病人群作為對照組。結(jié)果證明，格魯普等人于2007年發(fā)現(xiàn)的MTNR1B基因變體確實(shí)增加了人們患Ⅱ型糖尿病的概率。如果有一個(gè)基因變體，則患Ⅱ型糖尿病的概率增加9%，若有兩個(gè)基因變體，則患病概率增加18%。

與此同時(shí)，法國巴斯德研究所的菲力普·弗洛戈也發(fā)現(xiàn)，位于MTNR1B基因附近的一段基因變體與糖尿病有關(guān)聯(lián)。盡管褪黑激素與糖尿病發(fā)病增高的機(jī)理尚不太清楚，但研究人員推測，褪黑激素受體可能激活一種傳輸?shù)揭认俚男盘?hào)，而胰腺則是制造胰島素的器官，因而涉及到糖尿病的發(fā)病機(jī)理。

另一方面，盡管杰弗里·霍爾、邁克爾·羅斯巴什和邁克爾·楊解釋清楚了動(dòng)物和人體有24小時(shí)生物節(jié)律的分子基礎(chǔ)，但還是沒有充分說明，為何人和動(dòng)物會(huì)產(chǎn)生24小時(shí)的生物節(jié)律，而非36小時(shí)或45小時(shí)的生物節(jié)律。

也許，這是一個(gè)不證自明的公理，因?yàn)榈厍蛏系娜撕蜕锸窃谶m應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)。地球自轉(zhuǎn)的周期是24小時(shí)（一晝夜），地球繞太陽公轉(zhuǎn)的周期是365天（一年），人和動(dòng)物就是為適應(yīng)地球的自轉(zhuǎn)和公轉(zhuǎn)而產(chǎn)生了特定的24小時(shí)的生物節(jié)律。生物的晝夜節(jié)律與太陽的東升西落相互配合，對植物來說可以最大限度地利用太陽能，對人來說也有利于白天工作和夜晚休息。

一些星球自轉(zhuǎn)一周所需的時(shí)間也能說明問題：水星1407.6小時(shí)，金星243天，地球23.9小時(shí)，火星24.6小時(shí)，木星9.9小時(shí)，土星10.67小時(shí)，天王星15.6小時(shí)，海王星18.4小時(shí)，冥王星6.38小時(shí)。這既說明地球上的人是從地球上的生物演化而來，不是來自其他星球的天外來客，又說明人是適應(yīng)地球24小時(shí)晝夜變化才產(chǎn)生了內(nèi)部的24小時(shí)的生物時(shí)鐘。

相關(guān)鏈接

2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)?wù)吆喗?/p>

杰弗里·霍爾（Jeffrey C. Hall）

1945年3月3日生于美國紐約布魯克林，1971 年獲得西雅圖華盛頓大學(xué)遺傳學(xué)博士學(xué)位，1974年成為布蘭戴斯大學(xué)教員?；魻栍?001年被選入美國文理科學(xué)院，2003 年被選入美國國家科學(xué)院并獲美國遺傳學(xué)會(huì)勛章。因?yàn)镻ER基因研究方面的杰出貢獻(xiàn)，他于2009年獲格魯伯神經(jīng)科學(xué)獎(jiǎng)，2011年獲路易莎·格羅斯·霍維茨獎(jiǎng)，2012年獲蓋爾德納國際獎(jiǎng)，2013 年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

邁克爾·羅斯巴什（Michael Rosbash）

1944年3月7日生于美國密蘇里州堪薩斯城，是布蘭戴斯大學(xué)教授和霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所的研究員。2003年當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士。2013年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。

邁克爾·楊（Michael W. Young）

1949年生于美國佛羅里達(dá)州邁阿密市，1975年獲得克薩斯大學(xué)奧斯汀分校博士學(xué)位，1978年起任洛克菲勒大學(xué)教員，后成為該校副校長，并當(dāng)選為美國國家科學(xué)院院士。2013年獲得邵逸夫生命科學(xué)及醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。楊之后的研究還揭示了更多生物鐘相關(guān)基因及其運(yùn)作情況。