陳悠 岑志棟 羅巍

原發(fā)性家族性腦鈣化研究進(jìn)展

陳悠 岑志棟 羅巍

原發(fā)性家族性腦鈣化是一組以雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性基底節(jié)區(qū)及其他腦區(qū)鈣化為影像學(xué)特點(diǎn)的神經(jīng)變性病,可伴多種神經(jīng)精神癥狀,具有高度臨床和遺傳異質(zhì)性.目前已知的4種致病基因(SLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1)及其相關(guān)功能研究提示原發(fā)性家族性腦鈣化可能與細(xì)胞內(nèi)外無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和血?腦屏障損害相關(guān).本文擬對(duì)近年原發(fā)性家族性腦鈣化診斷標(biāo)準(zhǔn)、分子遺傳學(xué)機(jī)制、基因型與臨床表型相關(guān)性、治療等方面研究進(jìn)展進(jìn)行概述.

鈣質(zhì)沉著癥; 腦疾病; 綜述

原發(fā)性家族性腦鈣化(PFBC)是一組以雙側(cè)對(duì)稱(chēng)性基底節(jié)區(qū)鈣化,亦可累及小腦齒狀核、半卵圓中心、大腦皮質(zhì)、中腦和腦橋等其他腦區(qū)為特征的神經(jīng)系統(tǒng)遺傳性疾病,伴運(yùn)動(dòng)障礙、構(gòu)音障礙、癲發(fā)作、共濟(jì)失調(diào)、認(rèn)知功能障礙以及心境障礙、強(qiáng)迫癥等神經(jīng)精神癥狀[1?2],具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性,血清鈣、血清磷、甲狀旁腺激素(PTH)、堿性磷酸酶(ALP)等均于正常水平[3].本文擬對(duì)原發(fā)性家族性腦鈣化診斷標(biāo)準(zhǔn)、分子遺傳學(xué)機(jī)制、基因型與臨床表型相關(guān)性、治療等方面進(jìn)展進(jìn)行概述.

一、疾病命名

1850年,Delacour[4]報(bào)告首例顱內(nèi)鈣化患者,臨床主要表現(xiàn)為雙下肢僵硬、無(wú)力伴震顫,尸檢顯示顱內(nèi)鈣化灶以雙側(cè)紋狀體區(qū)為主.1930年,Fahr[5]報(bào)告1例癡呆患者,尸檢顯示半卵圓中心區(qū)和紋狀體區(qū)鈣化灶,盡管該個(gè)案報(bào)道既非首例,也未對(duì)理解疾病做出實(shí)質(zhì)性貢獻(xiàn),但"Fahr病(FD)"的稱(chēng)法一直沿用至今,用以描述以基底節(jié)區(qū)為主的特發(fā)性顱內(nèi)鈣化.此后文獻(xiàn)又陸續(xù)出現(xiàn)30余種命名,如Fahr綜合征(FS)、雙側(cè)紋狀體?蒼白球?齒狀核鈣質(zhì)沉著(BSPDC)等[3].1977年,Boller等[6]提出"家族性特發(fā)性腦鈣化"的概念,首次強(qiáng)調(diào)疾病的家族遺傳性特點(diǎn).自20世紀(jì)90年代開(kāi)始,全世界范圍內(nèi)廣泛開(kāi)展關(guān)于疾病的遺傳學(xué)研究.早期遺傳學(xué)研究多以"特發(fā)性基底節(jié)區(qū)鈣化(IBGC)"命名[7],故在線(xiàn)人類(lèi)孟德?tīng)栠z傳數(shù)據(jù)庫(kù)(OMIM)也沿用這一術(shù)語(yǔ),根據(jù)報(bào)道時(shí)間順序,依次命名為IBGC1～6型.鑒于此類(lèi)患者的顱內(nèi)鈣化灶不僅局限于基底節(jié)區(qū),且致病基因的發(fā)現(xiàn)使"特發(fā)性"名不副實(shí),因此,近年來(lái)有學(xué)者建議將其命名為"原發(fā)性家族性腦鈣化"[8],本文也使用這一最新術(shù)語(yǔ).

二、診斷標(biāo)準(zhǔn)

原發(fā)性家族性腦鈣化具有高度臨床異質(zhì)性,可終身無(wú)癥狀,也可于不同年齡段發(fā)病,表現(xiàn)為嚴(yán)重程度不一、臨床癥狀各異的神經(jīng)精神癥狀,因此,有學(xué)者認(rèn)為臨床癥狀并非診斷必要條件[2].既往報(bào)道的致病基因明確的原發(fā)性家族性腦鈣化患者,臨床癥狀外顯率僅為61%(95%CI:0.560～0.720),而影像學(xué)外顯率達(dá)100%[9].作為診斷依據(jù),影像學(xué)敏感性較高,但原發(fā)性家族性腦鈣化的影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性,表現(xiàn)為雙側(cè)基底節(jié)區(qū)鈣化,伴或不伴其他腦區(qū)受累,這一特點(diǎn)也可見(jiàn)于正常老齡化過(guò)程或繼發(fā)于代謝性、自身免疫性、線(xiàn)粒體相關(guān)等50余種病因[10].因此,準(zhǔn)確區(qū)分生理性或病理性鈣化以及排查其他可能病因?qū)υ\斷至關(guān)重要.Nicolas等[2]于2013年率先提出一種評(píng)分體系,對(duì)CT顯示的顱內(nèi)鈣化灶進(jìn)行量化評(píng)價(jià)(表1),該方法對(duì)18個(gè)腦區(qū)進(jìn)行評(píng)價(jià),即左側(cè)和右側(cè)豆?fàn)詈恕⒆髠?cè)和右側(cè)尾狀核、左側(cè)和右側(cè)丘腦、左側(cè)和右側(cè)大腦皮質(zhì)下白質(zhì)、左側(cè)和右側(cè)內(nèi)囊、大腦皮質(zhì)、左側(cè)和右側(cè)小腦半球、小腦蚓部、左側(cè)和右側(cè)中腦、腦橋、延髓,再將各腦區(qū)評(píng)分相加獲得總鈣化分?jǐn)?shù)(TCS).他們將600例神經(jīng)科住院患者的頭部CT資料根據(jù)年齡分為3組(<40歲組、40～歲組和≥60歲組,每組各200例),計(jì)算年齡相關(guān)鈣化閾值,即該年齡段人群總鈣化分?jǐn)?shù)第99百分位數(shù)值,結(jié)果顯示,3組患者年齡相關(guān)鈣化閾值分別為0、4和5分[2].Nicolas等[2]的診斷標(biāo)準(zhǔn)具備以下3項(xiàng)內(nèi)容:(1)雙側(cè)豆?fàn)詈蒜}化.(2)總鈣化分?jǐn)?shù)大于相應(yīng)年齡段年齡相關(guān)鈣化閾值.(3)排除其他可能引起基底節(jié)區(qū)鈣化的疾病,如特發(fā)性甲狀旁腺功能減退癥、假性甲狀旁腺功能減退癥、線(xiàn)粒體腦肌病(ME)、DiGeorge綜合征、Kenny?Caffey綜合征、Aicardi?Goutières綜合征、Coats疊加綜 合征、Labrune綜合征、Nasu?Hakola病、Cockayne綜合征、二氫蝶啶還原酶缺乏癥等[11].該診斷標(biāo)準(zhǔn)具有良好的循證醫(yī)學(xué)基礎(chǔ),但針對(duì)的是法國(guó)人群,中國(guó)人群尚未開(kāi)展此類(lèi)研究,不同種族的生理性年齡相關(guān)鈣化閾值是否存有差異尚待進(jìn)一步探究.

隨著致病基因的相繼鑒定與克隆,分子診斷技術(shù)對(duì)明確診斷原發(fā)性家族性腦鈣化也日趨重要.總結(jié)基因檢測(cè)陽(yáng)性患者的臨床特點(diǎn)可能為制定基因檢測(cè)相關(guān)指南提供指導(dǎo).2016年,Crütz等[12]提出,根據(jù)影像學(xué)和年齡預(yù)測(cè)致病性突變概率,并將腦區(qū)分為4個(gè)區(qū)域,即基底節(jié)區(qū)(包括尾狀核、殼核和蒼白球)、丘腦和下丘腦神經(jīng)核團(tuán)、小腦、大腦皮質(zhì),存在以下情況者提示基因檢測(cè)結(jié)果可能呈陽(yáng)性:20～40歲患者上述4個(gè)區(qū)域中至少1個(gè)存在雙側(cè)鈣化灶,或者41～70歲患者上述4個(gè)區(qū)域中至少2個(gè)存在雙側(cè)鈣化灶.他們?cè)?個(gè)原發(fā)性家族性腦鈣化家系(致病基因?yàn)镾LC20A2基因)中采用這一方法,其靈敏度為100%、特異度為92.3%[12].該項(xiàng)診斷技術(shù)的準(zhǔn)確性尚待在更多的原發(fā)性家族性腦鈣化家系或散發(fā)性患者中驗(yàn)證.

表1 Nicolas等[2]的顱內(nèi)鈣化評(píng)分體系Table 1. Intracranial Calcification Rating Scale(Nicolas,et al[2])

三、分子遺傳學(xué)機(jī)制

原發(fā)性家族性腦鈣化具有高度遺傳異質(zhì)性,迄今共發(fā)現(xiàn)4種致病基因(表2).2012年,Wang等[17]采用全基因組微衛(wèi)星標(biāo)記連鎖分析,首次將原發(fā)性家族性腦鈣化致病基因定位于8p12～q11.23,并通過(guò)候選基因鑒定出首個(gè)致病基因SLC20A2.此后,其他研究團(tuán)隊(duì)采用全外顯子測(cè)序(WES)或全基因組測(cè)序(WGS)先后鑒定出原發(fā)性家族性腦鈣化致病基因PDGFRB[18]、PDGFB[19]和XPR1[20].然而目前仍有大量散發(fā)性或有明確家族史的原發(fā)性家族性腦鈣化患者未攜帶已知基因的致病性突變,其致病基因尚待進(jìn)一步鑒定和分析.

上述已知致病基因相關(guān)功能研究顯示,原發(fā)性家族性腦鈣化發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)外無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和血?腦屏障(BBB)損害相關(guān).

1.SLC20A2和XPR1基因突變影響細(xì)胞內(nèi)外無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn) (1)SLC20A2基因:SLC20A2基因可以編碼Ⅲ型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體2(PiT2),后者高表達(dá)于神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,主要分布于大腦皮質(zhì)、基底節(jié)和黑質(zhì)[21],與SLC20A1基因編碼的Ⅲ型鈉磷協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)體1(PiT1)共同調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)外無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn)過(guò)程.2012年,Wang等[17]在非洲爪蟾卵母細(xì)胞中導(dǎo)入原發(fā)性家族性腦鈣化的突變型PiT2蛋白(p.Ser601Trp、p.Ser601Leu、p.Thr595Met、p.Glu575Lys、p.Gly498Arg和p.Val42del)載體,結(jié)果顯示,突變型PiT2蛋白向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)無(wú)機(jī)磷活性明顯下降,證實(shí)SLC20A2基因突變可以導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)外無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn)障礙.2013年,Jensen等[22]構(gòu)建Slc20a2純合基因敲除小鼠模型,發(fā)現(xiàn)19周齡小鼠丘腦、基底節(jié)和大腦皮質(zhì)等部位均出現(xiàn)鈣化灶,從動(dòng)物模型水平證實(shí)PiT2蛋白功能缺失可以導(dǎo)致顱內(nèi)鈣化;病理學(xué)檢查顯示,腦組織鈣鹽顆粒沿血管分布,與原發(fā)性家族性腦鈣化患者尸檢結(jié)果一致,提示突變型PiT2蛋白可能與血管鈣化有關(guān).研究顯示,PiT2蛋白功能缺失可以引起局部細(xì)胞外無(wú)機(jī)磷水平升高,而細(xì)胞外高水平無(wú)機(jī)磷可以誘導(dǎo)血管平滑肌細(xì)胞鈣化[23?25].Wallingford等[26]通過(guò)小干擾RNA(siRNA)敲除小鼠血管平滑肌細(xì)胞SLC20A2基因,經(jīng)高水平無(wú)機(jī)磷誘導(dǎo)后,實(shí)驗(yàn)組鈣化程度顯著高于對(duì)照組,推測(cè)SLC20A2基因致病性突變可以導(dǎo)致PiT2蛋白功能缺失,局部無(wú)機(jī)磷代謝異常,使血管平滑肌細(xì)胞對(duì)高水平無(wú)機(jī)磷誘導(dǎo)鈣化的易感性增強(qiáng),從而導(dǎo)致鈣化.(2)XPR1基因:XPR1基因編碼一種多重跨膜蛋白,表達(dá)于神經(jīng)干細(xì)胞和腦組織,近年研究顯示其可以介導(dǎo)無(wú)機(jī)磷的輸出功能[27].2015年,Legati等[20]在人胚腎細(xì)胞293(HEK293)中導(dǎo)入原發(fā)性家族性腦鈣化突變型XPR1蛋白(p.Ser136Asn、 p.Leu140Pro、 p.Leu145Pro 和 p.Leu218Ser)載體,結(jié)果顯示,突變型XPR1蛋白介導(dǎo)的無(wú)機(jī)磷輸出功能損害,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)無(wú)機(jī)磷水平升高,細(xì)胞內(nèi)鈣和無(wú)機(jī)磷沉積增加.

表2 原發(fā)性家族性腦鈣化致病基因Table 2. Causative genes of PFBC

2.PDGFRB和PDGFB基因突變破壞血?腦屏障完整性 (1)PDGFRB基因:PDGFRB基因編碼血小板源性生長(zhǎng)因子受體β(PDGFRβ),屬Ⅲ型酪氨酸激酶受體家族,于神經(jīng)元、脈絡(luò)叢、血管平滑肌細(xì)胞和周細(xì)胞中均有表達(dá),主要分布于基底節(jié)和小腦齒狀核[28?30].PDGFRB基因功能獲得型突變與功能缺失型突變可以導(dǎo)致不同疾病,前者導(dǎo)致嬰兒型肌纖維瘤病[31]和Penttinen綜合征[32],后者導(dǎo)致原發(fā)性家族性腦鈣化[33].(2)PDGFB基因:PDGFB基因編碼血小板源性生長(zhǎng)因子B(PDGFB),是PDGFRβ主要配體,表達(dá)于血管內(nèi)皮細(xì)胞、巨核細(xì)胞和神經(jīng)元[34].PDGFB/PDGFRβ信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路在腦血管周細(xì)胞發(fā)育過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用,周細(xì)胞對(duì)維持血?腦屏障完整性至關(guān)重要[35].Keller等[19]構(gòu)建PDGFB基因保留結(jié)構(gòu)域純合敲除小鼠模型Pdgfbret/ret,結(jié)果顯示,小鼠中腦、丘腦、腦橋、基底前腦等部位均出現(xiàn)年齡依賴(lài)性鈣化灶.在PDGFB基因純合敲除小鼠模型Pdgfb-/-中導(dǎo)入2個(gè)拷貝的野生型PDGFB基因,可以防止顱內(nèi)鈣化;而導(dǎo)入1個(gè)拷貝的野生型PDGFB基因仍可發(fā)生鈣化[19].PDGFRB基因與PDGFB基因的相關(guān)研究顯示,血?腦屏障完整性破壞可能是原發(fā)性家族性腦鈣化發(fā)病機(jī)制之一[18?19].

四、基因型與臨床表型的相關(guān)性

原發(fā)性家族性腦鈣化具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性,探討基因型與臨床表型的相關(guān)性對(duì)診斷與治療的精準(zhǔn)化具有重要意義.2013年,Nicolas等[2]在發(fā)現(xiàn)原發(fā)性家族性腦鈣化第2個(gè)致病基因PDGFRB后,首次對(duì)不同基因型與臨床表型的相關(guān)性進(jìn)行研究,共納入25例攜帶SLC20A2基因(4例散發(fā)性患者,6例來(lái)自2個(gè)原發(fā)性家族性腦鈣化家系)或PDGFRB基因(2例散發(fā)性患者,13例來(lái)自1個(gè)原發(fā)性家族性腦鈣化家系)突變的原發(fā)性家族性腦鈣化患者,結(jié)果顯示,二者臨床癥狀無(wú)差異,但攜帶SLC20A2基因突變者總鈣化分?jǐn)?shù)高于攜帶PDGFRB基因突變者.2015年,Tadic等[9]納入15篇文獻(xiàn)(2012年1月1日-2014年5月31日)共179例致病基因(SLC20A2、PDGFRB、PDGFB)明確的原發(fā)性家族性腦鈣化患者,其中162例來(lái)自25個(gè)原發(fā)性家族性腦鈣化家系,SLC20A2基因突變最為常見(jiàn)占66.5%(12例同時(shí)攜帶THAP1基因突變而未納入統(tǒng)計(jì)分析),PDGFB和PDGFRB基因突變分別占17.9%和8.9%,結(jié)果顯示,所有患者均存在顱內(nèi)鈣化灶,病變部位依次為基底節(jié)區(qū)(70.6%)、皮質(zhì)下白質(zhì)(40.8%)、小腦(34.1%)和丘腦(28.5%);平均發(fā)病年齡(27.90±22.30)歲,攜帶不同致病基因的患者發(fā)病年齡差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;運(yùn)動(dòng)障礙是最常見(jiàn)的臨床癥狀,主要包括帕金森綜合征(12%)和肌張力障礙(19%).2017年,Batla等[36]納入20篇文獻(xiàn)(2012年1月1日-2016年11月7日)共137例致病基因(SLC20A2、PDGFRB、PDGFB、XPR1)明確的原發(fā)性家族性腦鈣化患者,來(lái)自34個(gè)原發(fā)性家族性腦鈣化家系,SLC20A2基因突變最為常見(jiàn)(54.74%,75/137),PDGFB、PDGFRB、XPR1基因突變分別占31.39%(43/137)、9.49%(13/137)和4.38%(6/137),結(jié)果顯示,與其他致病基因相比,攜帶SLC20A2基因突變的患者表現(xiàn)為帕金森病的概率更高,且丘腦和齒狀核受累更常見(jiàn);攜帶PDGFB基因突變的患者伴頭痛的概率更高,但進(jìn)一步研究顯示,在大多數(shù)家系中這一癥狀并未與疾病共分離,提示二者可能不存在因果關(guān)系;攜帶PDGFRB基因突變的患者發(fā)病年齡更早、頭痛和抑郁癥狀更常見(jiàn),但差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;攜帶XPR1基因突變的患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的概率更高、大腦皮質(zhì)受累更常見(jiàn),由于XPR1基因是新發(fā)現(xiàn)的致病基因且納入的病例數(shù)較少,攜帶該基因突變的患者臨床特點(diǎn)尚待進(jìn)一步研究.上述研究均存在一定局限性,如選擇偏倚、某些致病基因的納入病例數(shù)較少、不同研究對(duì)臨床表型的描述無(wú)統(tǒng)一規(guī)范等.隨著相關(guān)術(shù)語(yǔ)的規(guī)范化,更多個(gè)案報(bào)道和人群篩查的研究,將有助于進(jìn)一步明確基因型與臨床表型的相關(guān)性,為原發(fā)性家族性腦鈣化的診斷與治療提供指導(dǎo).

五、治療

目前,原發(fā)性家族性腦鈣化主要以對(duì)癥治療為主,包括左旋多巴治療帕金森綜合征、抗癲藥物(AEDs)控制癲發(fā)作等,然而尚無(wú)有效方法可以阻斷或延緩顱內(nèi)鈣化進(jìn)展.Manyam[3]采用鈣拮抗劑尼莫地平進(jìn)行治療,效果不甚理想.二膦酸鹽類(lèi)藥由于其在骨骼重建相關(guān)疾病(如Paget病、骨質(zhì)疏松癥、多發(fā)性骨髓瘤、惡性腫瘤骨轉(zhuǎn)移等)中的廣泛應(yīng)用[37],獲得研究者們的青睞.二膦酸鹽類(lèi)藥可以抑制鈣和無(wú)機(jī)磷沉積,阻斷非結(jié)晶型磷酸鈣轉(zhuǎn)變?yōu)榱u基磷灰石,延緩磷灰石結(jié)晶進(jìn)一步聚集[38],此外,二膦酸鹽類(lèi)藥還可以透過(guò)血?腦屏障,這一特性使其成為絕佳的候選藥物.自1998年Loeb[39]率先采用二膦酸鹽類(lèi)藥依替膦酸鈉治療1例原發(fā)性家族性腦鈣化患者后,陸續(xù)有研究者進(jìn)行類(lèi)似嘗試,發(fā)現(xiàn)部分患者某些臨床癥狀有所改善,但顱內(nèi)鈣化程度并無(wú)變化[40?41].由于存在樣本量少、對(duì)照組缺乏、隨訪(fǎng)時(shí)間短等局限性,依替膦酸鈉的療效仍不確定,尚待進(jìn)一步研究證實(shí).近年來(lái),隨著致病基因的相繼發(fā)現(xiàn)和相關(guān)功能研究的逐步深入,有助于闡明原發(fā)性家族性腦鈣化的分子遺傳學(xué)機(jī)制,可能為研發(fā)新的治療方法提供思路.

綜上所述,原發(fā)性家族性腦鈣化是一種具有高度臨床異質(zhì)性和遺傳異質(zhì)性的神經(jīng)變性病.鑒別生理性鈣化與病理性鈣化是診斷原發(fā)性家族性腦鈣化的要點(diǎn)和難點(diǎn).目前已鑒定和克隆出4種致病基因,即 SLC20A2、PDGFRB、PDGFB 和 XPR1,相關(guān)功能研究提示其發(fā)病機(jī)制可能與細(xì)胞內(nèi)外無(wú)機(jī)磷轉(zhuǎn)運(yùn)障礙和血?腦屏障損害相關(guān).由于研究納入的樣本量較少、選擇偏倚、描述用語(yǔ)不規(guī)范等局限性,原發(fā)性家族性腦鈣化基因型與臨床表型的相關(guān)性尚不確定,尚待進(jìn)一步研究.目前主要以對(duì)癥治療為主.未來(lái)隨著更多致病基因的鑒定和相關(guān)功能研究的開(kāi)展,對(duì)原發(fā)性家族性腦鈣化將有更深入的認(rèn)識(shí),有助于進(jìn)一步規(guī)范診斷流程、闡明分子遺傳學(xué)機(jī)制、明確基因型與臨床表型的相關(guān)性、研發(fā)有效的治療方法等.

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Recent study on primary familial brain calcification

CHEN You,CEN Zhi?dong,LUO Wei
Department of Neurology,the Second Affiliated Hospital of Zhejiang University School of Medcine,Hangzhou 310009,Zhejiang,China

LUO Wei(Email:luoweirock@126.com)

Primary familialbrain calcification (PFBC),characterized by bilateral,symmetric calcifications in basal ganglia and other brain regions and visualized in neuroimaging and neuropsychiatric manifestations variable in type and severity,is a neurodegenerative disorder with clinical and genetic heterogeneity.The discovery of causative genes(namely SLC20A2,PDGFRB,PDGFB and XPR1)and functional studies indicated that PFBC may be related to inorganic phosphate transport dysfunction and blood?brain barrier deficiency.Since the understanding of PFBC has advanced dramatically in recent years,this review focuses on diagnosis,molecular genetics,genotype?phenotype relationship and treatment in PFBC.

Calcinosis; Brain diseases; Review

This study was supported by the National Natural Science Foundation of China(No.81571089).

10.3969/j.issn.1672?6731.2017.07.003

國(guó)家自然科學(xué)基金資助項(xiàng)目(項(xiàng)目編號(hào):81571089)

310009杭州,浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

羅巍(Email:luoweirock@126.com)

2017?06?05)