田繼紅　王海靜　唐鹿群　趙維勇　畢良文　邵彥彥　劉燕　趙滑峰　張麗珍

【摘要】 目的：探討三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌的治療效果。方法：56例骨轉(zhuǎn)移癌疼痛患者采用三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，109例骨轉(zhuǎn)移癌疼痛患者采用普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，分析兩組的疼痛緩解總有效率、疼痛緩解起效時(shí)間、疼痛緩解維持時(shí)間、生活質(zhì)量改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率和疼痛復(fù)發(fā)率。結(jié)果：三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療組和普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療組的疼痛緩解總有效率分別為91.07%、83.49%；疼痛緩解起效時(shí)間分別為治療開始后（7.34±2.54）、（8.13±2.70）d；疼痛緩解維持時(shí)間分別為治療結(jié)束后（8.39±4.67）、（6.89±3.90）個(gè)月；生活質(zhì)量改善率分別為96.43%、89.91%；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為26.79%、43.12%；疼痛復(fù)發(fā)率分別為13.64%、31.51%。兩組在疼痛緩解總有效率、疼痛緩解起效時(shí)間、疼痛緩解維持時(shí)間、生活質(zhì)量改善率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但不良反應(yīng)發(fā)生率、疼痛復(fù)發(fā)率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌效果肯定，與普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療相比，不良反應(yīng)發(fā)生率、疼痛復(fù)發(fā)率低。

【關(guān)鍵詞】 骨轉(zhuǎn)移癌； 三維適形放療； 唑來(lái)膦酸

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.27.005 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）27-0009-03

Three-dimensional Conformal Radiotherapy Combined with Zoledronic Acid in the Treatment of Bone Metastases/TIAN Ji-hong， WANG Hai-jing，TANG Lu-qun，et al.//Chinese and Foreign Medical Research，2017，15（27）：9-11

【Abstract】 Objective：To assess the efficacy of three-dimensional conformal radiotherapy combined with Zoledronic Acid in the treatment of bone metastases.Method：56 patients with bone metastases were treated with three-dimensional conformal radiotherapy and Zoledronic Acid.Meanwhile，109 patients with bone metastases were administrated with conventional radiotherapy and Zoledronic Acid.The pain relieve rate，the pain relieve time，the pain relieve lasting time，the life quality improvement rate，the incidence of untoward effect，and the pain recurrence rate were respectively compared between two groups.Result：In the group of three-dimensional conformal radiotherapy combined with Zoledronic Acid，the pain relieve rate，the pain relieve time，the pain relieve lasting time，the life quality improvement rate，the incidence of untoward effect，and the pain recurrence rate were 91.07%，（7.34±2.54）days，（8.39±4.67）months，96.43%，26.79%，and 13.64%.These data were respectively 83.49%，（8.13±2.70）days，（6.89±3.90）months，89.91%，43.12%，and 31.51% in the group of conventional radiotherapy combined with Zoledronic Acid.There were no significant differences between these two groups for the pain relieve rate，the pain relieve time，the pain relieve lasting time，and the life quality improvement rate（P>0.05）.However，the differences were statistically significant for the incidence of untoward effect and the pain recurrence rate between the two groups（P<0.05）.Conclusion：Three-dimensional conformal radiotherapy combined with Zoledronic Acid is effective in the treatment of bone metastases.The incidence of untoward effect as well as the pain recurrence rate are lower，compared with conventional radiotherapy combined with Zoledronic Acid.endprint

【Key words】 Bone metastases； Zoledronic Acid； Three-dimensional conformal radiotherapy

First-authors address：The Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210011，China

骨轉(zhuǎn)移癌常見于惡性腫瘤晚期患者，好發(fā)于脊柱、骨盆、長(zhǎng)骨干骺端，臨床表現(xiàn)為疼痛、活動(dòng)受限、高鈣血癥、脊髓或神經(jīng)根壓迫、病理性骨折等，嚴(yán)重影響腫瘤患者的預(yù)后和生活質(zhì)量，甚至危及生命[1]。骨轉(zhuǎn)移癌的治療手段包括手術(shù)、化療、外照射放療、核素內(nèi)照射治療、二磷酸鹽類藥物治療等，其中放療作為骨轉(zhuǎn)移癌的重要治療手段，在緩解疼痛、控制骨骼病變進(jìn)展等方面得到了廣泛認(rèn)可，尤其是近年來(lái)發(fā)展的三維適形放療，進(jìn)一步提高了腫瘤放射治療的精確性。本研究報(bào)道了三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌的臨床療效，并與普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療的臨床療效進(jìn)行了比較。

1 資料與方法

1.1 一般資料

2010年1月-2014年12月共165例骨轉(zhuǎn)移癌疼痛患者在筆者所在科室接受放射治療，所有患者的原發(fā)癌均經(jīng)病理學(xué)確診，骨轉(zhuǎn)移癌病灶均經(jīng)一種或多種影像學(xué)檢查（X線、CT、MRI、SPECT、PET/CT）確認(rèn)，所有患者KPS評(píng)分>50分，預(yù)計(jì)生存期在3個(gè)月以上，血常規(guī)、肝腎功能基本正常。165例骨轉(zhuǎn)移癌疼痛患者中56例接受三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療，109例接受普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療。三維適形放療+唑來(lái)膦酸組男34例，女22例，年齡33～75歲，中位值54歲，其中肺癌19例、乳腺癌15例、前列腺癌6例、鼻咽癌3例、食管癌3例、宮頸癌4例、腸癌1例、腎癌3例、胃癌1例、肝癌

1例。普通放療+唑來(lái)膦酸組男63例，女46例，年齡36～78歲，中位值57歲，其中肺癌32例、乳腺癌19例、前列腺癌10例、鼻咽癌12例、食管癌10例、宮頸癌5例、腸癌8例、腎癌

4例、胃癌5例、肝癌3例、卵巢癌1例。兩組患者性別、年齡、病種、臨床癥狀等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

1.2.1 三維適形放療方法 根據(jù)影像學(xué)檢查確定放射線照射部位，多發(fā)骨轉(zhuǎn)移癌患者照射疼痛明顯的部位?；颊呷「┡P位或仰臥位，使用真空墊或熱塑體膜固定體位，并在CT模擬機(jī)定位，根據(jù)傳入三維治療計(jì)劃工作站的CT圖像確定臨床靶區(qū)和計(jì)劃靶區(qū)，制定放療計(jì)劃。采用Elekta precise直線加速器6 MV X線體外三維適形照射，單次照射2 Gy，每周5次，總劑量40～50 Gy。

1.2.2 普通放療方法 根據(jù)影像學(xué)檢查確定轉(zhuǎn)移灶部位，在CT模擬機(jī)下定位，采用Elekta precise直線加速器6 MV X線照射，椎體轉(zhuǎn)移灶照射的上、下界各擴(kuò)1個(gè)椎體，左、右界擴(kuò)大至椎體外1 cm；其他部位的轉(zhuǎn)移灶照射野邊界擴(kuò)大至病灶邊緣2 cm，單次照射2 Gy，每周5次，總劑量30～40 Gy。

1.2.3 唑來(lái)膦酸治療方法 放療前將4 mg注射用唑來(lái)膦酸（江蘇正大天晴藥業(yè)股份有限公司）稀釋于100 ml 0.9%的氯化鈉注射液，靜脈滴注，持續(xù)15 min以上，每4周給藥1次，共給藥6次。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 觀察指標(biāo) 觀察比較兩組疼痛緩解有效率、疼痛緩解起效時(shí)間、疼痛緩解維持時(shí)間、生活質(zhì)量改善率、不良反應(yīng)發(fā)生率和疼痛復(fù)發(fā)率。

1.3.2 疼痛程度分級(jí)方法 根據(jù)世界衛(wèi)生組織疼痛程度分級(jí)法分為4類。0級(jí)：無(wú)疼痛；Ⅰ級(jí)：輕度疼痛，即疼痛可忍受，可正常生活，不影響睡眠；Ⅱ級(jí)：中度疼痛，即疼痛明顯，睡眠受干擾，需服用鎮(zhèn)痛藥；Ⅲ級(jí)：重度疼痛，即疼痛劇烈，難以忍受，睡眠嚴(yán)重受干擾，需使用麻醉藥物。

1.3.3 療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 顯效：疼痛明顯減輕（≥2個(gè)級(jí)差），或疼痛消失；有效：疼痛減輕1個(gè)級(jí)差；無(wú)效：疼痛減輕<1個(gè)級(jí)差，或者疼痛無(wú)變化，或者疼痛加重。疼痛緩解總有效率=（顯效+有效）/總例數(shù)×100%。

1.3.4 生活質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 按照KPS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)生活質(zhì)量改善，顯著改善：治療后KPS評(píng)分增加≥20分；改善：治療后KPS評(píng)分增加≥10分；無(wú)效：治療后KPS評(píng)分未增加。生活質(zhì)量改善率=（顯著改善+改善）/總例數(shù)×100%。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

所有數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以（x±s）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，采用字2檢驗(yàn)，所有假設(shè)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 疼痛緩解總有效率

共165例骨轉(zhuǎn)移癌患者，22例顯效，120例有效，23例無(wú)效，疼痛緩解總有效率86.06%。56例三維適形放療+唑來(lái)膦酸組中，12例顯效，39例有效，5例無(wú)效，疼痛緩解總有效率91.07%。109例普通放療+唑來(lái)膦酸組中，10例顯效，81例有效，18例無(wú)效，疼痛緩解總有效率83.49%。兩組疼痛緩解總有效率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=1.774，P=0.183）。

2.2 疼痛緩解起效時(shí)間和維持時(shí)間

三維適形放療+唑來(lái)膦酸組疼痛緩解起效時(shí)間為治療開始后（7.34±2.54）d，普通放療+唑來(lái)膦酸組為治療開始后（8.13±2.70）d，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.833，P=0.069）。治療結(jié)束后對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌患者進(jìn)行隨訪，三維適形放療+唑來(lái)膦酸組疼痛緩解維持時(shí)間（8.39±4.67）個(gè)月，普通放療+唑來(lái)膦酸組疼痛緩解維持時(shí)間（6.89±3.90）個(gè)月，兩組疼痛緩解維持時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=1.865，P=0.065）。endprint

2.3 生活質(zhì)量改善

三維適形放療+唑來(lái)膦酸組生活質(zhì)量顯著改善29例，改善25例，無(wú)效2例，生活質(zhì)量改善率96.43%；普通放療+唑來(lái)膦酸組生活質(zhì)量顯著改善53例，改善45例，無(wú)效11例，生活質(zhì)量改善率89.91%。兩組生活質(zhì)量改善率比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=2.167，P=0.141）。

2.4 不良反應(yīng)

治療過(guò)程中的不良反應(yīng)主要包括發(fā)熱、乏力、頭痛、頭暈、惡心、嘔吐、食欲減退、白細(xì)胞減少、肌肉關(guān)節(jié)酸痛等，這些不良反應(yīng)在經(jīng)對(duì)癥處理后或治療結(jié)束時(shí)均有好轉(zhuǎn)，沒(méi)有影響治療的繼續(xù)實(shí)施。三維適形放療+唑來(lái)膦酸組不良反應(yīng)的發(fā)生率為26.79%（15/56），普通放療+唑來(lái)膦酸組不良反應(yīng)的發(fā)生率為43.12%（47/109），前組不良反應(yīng)的發(fā)生率低于后組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.208，P=0.04）。

2.5 疼痛復(fù)發(fā)率

三維適形放療+唑來(lái)膦酸組56例患者，治療總有效51例，治療后失訪7例，隨訪到的44例患者中6例再次出現(xiàn)治療部位的疼痛，疼痛復(fù)發(fā)率為13.64%；普通放療+唑來(lái)膦酸組109例患者，治療總有效91例，失訪18例，隨訪到的73例患者中23例再次出現(xiàn)疼痛，疼痛復(fù)發(fā)率為31.51%；三維適形放療+唑來(lái)膦酸組的疼痛復(fù)發(fā)率低于普通放療+唑來(lái)膦酸組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=4.703，P=0.03）。

3 討論

疼痛是骨轉(zhuǎn)移癌最常見的癥狀，發(fā)生疼痛的機(jī)制主要是腫瘤細(xì)胞或伴隨的炎癥細(xì)胞分泌前列腺素、白介素-1等致痛性物質(zhì)，此外，腫瘤細(xì)胞本身生長(zhǎng)浸潤(rùn)至骨膜也可引起疼痛[2]。這種疼痛往往比較持久，較大的骨轉(zhuǎn)移灶引起的疼痛往往也比較劇烈，止痛藥物難以抑制。外照射放療是一種姑息性的骨轉(zhuǎn)移癌治療方式，其目的主要就是控制疼痛，提高患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)生存期[3]。放療可以殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積，從而減輕腫瘤的壓迫癥狀，還可以抑制細(xì)胞釋放致痛性物質(zhì)以達(dá)到止痛效果[4]。文獻(xiàn)[5]報(bào)道，放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌的止痛有效率可達(dá)到80%～90%。臨床上常規(guī)采用的普通放療技術(shù)照射范圍較大，骨轉(zhuǎn)移灶的照射劑量受制于骨髓、肺等重要器官的劑量限值，三維適形放療作為一種精確治療手段，定位準(zhǔn)確，靶區(qū)劑量均勻，能更有效地保護(hù)鄰近正常組織，是目前放射治療的發(fā)展趨勢(shì)[6]。唑來(lái)膦酸是第三代二磷酸鹽類化合物，目前被推薦作為骨轉(zhuǎn)移癌的一線治療藥物，其機(jī)制主要是抑制破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收[7]。研究表明，唑來(lái)膦酸聯(lián)合放療對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌能起到協(xié)同治療作用，治療效果優(yōu)于單純放療或單純唑來(lái)膦酸[8]。

筆者報(bào)道了56例骨轉(zhuǎn)移癌的三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸的臨床療效，結(jié)果顯示三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌的疼痛緩解總有效率為91.07%，疼痛緩解平均起效時(shí)間為治療開始后7.34 d，疼痛緩解平均維持時(shí)間為治療結(jié)束后8.39個(gè)月，對(duì)骨轉(zhuǎn)移癌患者的生活質(zhì)量改善率為96.43%，不良反應(yīng)發(fā)生率為26.79%，疼痛復(fù)發(fā)率為13.64%，這說(shuō)明三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸是一種非常有效的骨轉(zhuǎn)移癌治療方式，兩者聯(lián)合應(yīng)用疼痛緩解有效率高、起效時(shí)間短、維持時(shí)間長(zhǎng)，生活質(zhì)量改善率高，不良反應(yīng)率低，疼痛復(fù)發(fā)率低，能很好地發(fā)揮協(xié)同治療作用，這也與以前文獻(xiàn)[9-13]報(bào)道的結(jié)果類似。而且與普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療比較，三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸的疼痛緩解有效率略高，疼痛緩解起效時(shí)間略短，疼痛緩解維持時(shí)間較長(zhǎng)，生活質(zhì)量改善率也略高，盡管兩組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），但仍然具有一定的臨床意義。這表明了在相似的照射劑量下，三維適形放療或普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌能獲得類似的總體止痛效果，也均能提高骨轉(zhuǎn)移癌患者的生活質(zhì)量。但是三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸的不良反應(yīng)發(fā)生率和疼痛復(fù)發(fā)率均低于普通放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。這些結(jié)果表明，三維適形放療較普通放療照射靶區(qū)更為精確，減少了周圍正常組織的損傷，降低了不良反應(yīng)的發(fā)生率，使患者更多地受益于放射治療。此外，三維適形放療的靶區(qū)劑量更為均勻，這就保證了靶區(qū)更多的腫瘤細(xì)胞接受到了致死量的放射線照射，降低了腫瘤的復(fù)發(fā)率，也降低了腫瘤復(fù)發(fā)導(dǎo)致的骨痛發(fā)生率，這將會(huì)使生存期較長(zhǎng)的骨轉(zhuǎn)移癌患者受益于三維適形放療。

總之，三維適形放療聯(lián)合唑來(lái)膦酸治療骨轉(zhuǎn)移癌能獲得滿意的臨床療效，且不良反應(yīng)發(fā)生率低，疼痛復(fù)發(fā)率低，值得臨床推廣應(yīng)用。

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（收稿日期：2017-05-17）endprint