石芳弟　張雪娥

【摘要】目的 探討血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1（CT-1）水平與慢性心力衰竭（CHF）的相關(guān)性。方法 選擇CHF患者71例（CHF組，其中NYHA Ⅱ級(jí)22例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅳ級(jí)24例）和同期住院的非CHF患者68例（對(duì)照組），對(duì)所有的研究對(duì)象采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫分析法測(cè)定血漿CT-1濃度和熒光免疫法測(cè)定血漿腦鈉肽（BNP）濃度，并且進(jìn)行心臟彩色多普勒超聲檢查測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）及左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）。

結(jié)果 CHF組血漿CT-1水平顯著高于對(duì)照組（P<0.05），且與BNP水平及心功能分級(jí)呈正相關(guān)（r=0.519，r=0.613，P<0.05）；血漿CT-1水平與LVEDD 呈正相關(guān)（r=0.422，P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.474，P<0.05），CT-1與BNP診斷慢性心力衰竭的 ROC曲線下面積分別為0.825和0.858。結(jié)論 血漿CT-1水平與心力衰竭的相關(guān)性較強(qiáng)，可以為CHF早期診斷、病情嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后價(jià)值評(píng)估提供一定的臨床參考價(jià)值。

【關(guān)鍵詞】心肌營(yíng)養(yǎng)素-1；腦鈉肽；慢性心力衰竭

【中圖分類號(hào)】R541.4 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】B 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2017.22..03

The investigation of the correlation between plasma level of cardiotrophin-1 and chronic heart failure

SHI Fang-di1，ZHANG Xue-e2

（1.Shanxi Medical University，Shanxi Taiyuan 030001，China；

2.The Second Hospital of Shanxi Medical University，Shanxi Taiyuan 030001，China）

【Abstract】Objective The investigation of the correlation between plasma level of cardiotrophin-1（CT-1）and chronic heart failure（CHF）.Methods A total of 71 patients with chronic heart failure（CHF group，according to the NYHA classification of cardic function，class Ⅱ 22 cases， class Ⅲ 25cases， class Ⅳ 24 cases） and other 68 cases without heart failure（control group）were enrolled in the same period. All the research objects were measured plasma CT-1 concentration with ABC-ELISA method，plasma levels of BNP were measured with FIA method. Meanwhile，the left ventricular end diastolic diam eter（LVEDD）and left ventricular ejection fraction（LVEF）were measured in all cases by cardiac color doppler ultra-sonic.Results Significant increased of plasma CT-1 level was noted in CHF group compared with control group（P<0.05）， and indicated that it was positively correlated with the BNP level and cardiac function classes（r= 0.519， r= 0.613，P<0.05）； The plasma level of CT-1 was positively correlated with LVEDD（r= 0.422，P<0.05），but negatively correlated with LVEF（r=-0.474，P<0.05）. According to receiver operating characteristic curve analysis，their area under the curve for BNP and CT-1 were 0.858 and 0.825，respectively，for the diagnosis of CHF. Conclusion CT-1 levels are associated with heart failure，which could provide some clinical reference value for early diagnosis ， judgment of severity of disease and evaluation of prognostic value of CHF.

【Key words】Cardiotrophin-1；Brain natriuretic peptide；Chronic heart failure

慢性心力衰竭是由于各種心臟結(jié)構(gòu)性、功能性疾病導(dǎo)致心室泵血功能下降的一種臨床綜合征。有研究顯示[1]，近40年來全球因CHF死亡人數(shù)增加了6倍，65歲以上老年人發(fā)病率已超過6.0%。隨著心力衰竭病理生理學(xué)的深入研究，新型生物標(biāo)記物不斷涌現(xiàn)，其中心肌營(yíng)養(yǎng)素-1即為新型生物學(xué)標(biāo)志物之一。它不僅能促進(jìn)心肌細(xì)胞肥大，亦可促使成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)及膠原合成，繼而參與心室重構(gòu)，本文擬探討血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1水平與慢性心力衰竭之間的關(guān)系。endprint

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2016年12月于山西醫(yī)科大學(xué)第二臨床醫(yī)院心內(nèi)科住院的CHF患者71例（CHF組），其中男37例，女34例，平均年齡（59.30±3.51）歲；依據(jù)NYHA心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅳ級(jí)24例，Ⅲ級(jí)25例，Ⅱ級(jí)22例；依據(jù)CHF病因分為原發(fā)性高血壓18例，缺血性心肌病30例，擴(kuò)張型心肌病23例。對(duì)照組為同期住院的非CHF患者68例，其中女32例，男36例，平均年齡為（57.25±4.73）歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：急性心肌梗死、嚴(yán)重心臟瓣膜病、嚴(yán)重的肝腎疾病、重度貧血、慢性阻塞性肺疾病、肺栓塞、腦栓塞、腦出血、膿毒癥、創(chuàng)傷、腫瘤或免疫系統(tǒng)疾病。所有入選者均詳細(xì)記錄一般資料，包括性別、年齡、體重、身高、吸煙史、高血壓病、糖尿病、高脂血癥及其它心血管病家族史，并詳細(xì)記錄常規(guī)生化項(xiàng)目及超聲測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑（LVEDD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）。

1.2 實(shí)驗(yàn)方法

1.2.1 BNP測(cè)定

采用熒光免疫法測(cè)定血漿腦鈉肽（BNP）濃度。

1.2.2 CT-1測(cè)定

入選者空腹12 h，次日清晨取肘靜脈血3 mL，室溫下靜置30 min，冷卻至4℃，以3000 r/min離心15 min，收集上清液，置于70℃冰箱保存至待檢測(cè)。選用上海西唐生物科技有限公司生產(chǎn)的試劑盒，采用雙抗體夾心酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA），并按照產(chǎn)品使用說明測(cè)定血漿CT-1水平。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以“x±s”表示，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較

兩組患者在性別、年齡、體質(zhì)指數(shù)、吸煙史、高血壓病史、高脂血癥病史、糖尿病病史、心血管病家族史、尿素氮（BUN）、肌酐（CR）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）一般資料比較中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 兩組患者CT-1、BNP、LVEDD及LVEF比較

CHF組的CT-1、BNP及LVEDD水平均顯著高于對(duì)照組，LVEF低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）

（見表1）。

2.3 CHF組患者BNP水平、CT-1水平、LVEDD及LVEF在不同心功能分級(jí)的比較

隨著心功能程度的加重，BNP、CT-1、左室舒張末期內(nèi)徑均顯著升高，而左室射血分?jǐn)?shù)減低，兩組間比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）（見表2）

2.4 CT-1水平與BNP水平、心功能分級(jí)、左室舒張末內(nèi)徑（LVEDD）及左室射血分?jǐn)?shù)（LVEF）的相關(guān)性

Pearson直線相關(guān)分析顯示，血漿CT-1水平與BNP水平、心功能分級(jí)及LVEDD呈正相關(guān)（r=0.519，r=0.613，r=0.422，P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.474，P<0.05）。

2.5 CT-1水平與CHF病因之間的關(guān)系

CT-1在原發(fā)性高血壓、缺血性心肌病及擴(kuò)張型心肌病中的平均表達(dá)水平分別是（214.54±45.32）pg/mL、（202.21±60.32）pg/mL、（198.34±19.21）pg/mL，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

2.6 CT-1診斷CHF的ROC曲線（見圖1）

CT-1診斷CHF的曲線下面積為0.825，與BNP（0.858）相當(dāng)。

3 討 論

慢性心力衰竭是心血管疾病的嚴(yán)重終末階段，嚴(yán)重地威脅著人類的生命健康。流行病學(xué)資料顯示目前全球心衰患者已達(dá)2600萬，我國(guó)心衰發(fā)病率約為1%，估計(jì)罹患人數(shù)多達(dá)1300萬[2]。心衰患者30天和6個(gè)月再住院率分別達(dá)20%～30%及50%，心力衰竭的發(fā)病率、再住院率及死亡率均居高不下，這不但導(dǎo)致大量醫(yī)療資源的浪費(fèi)，而且嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[3]，因此對(duì)于心力衰竭機(jī)制的探討極為重要，其中與心力衰竭相關(guān)的新型生化標(biāo)記物即為基礎(chǔ)研究?jī)?nèi)容之一，它們憑借其較高的敏感性及特異性，在CHF早期診斷、病情嚴(yán)重程度判斷及預(yù)后價(jià)值評(píng)估等方面發(fā)揮著重要作用[4]。CT-1亦為心力衰竭相關(guān)的新型生化標(biāo)記物之一。CHF患者早期癥狀和體征并不特異，確診相對(duì)困難。而有研究顯示在心力衰竭進(jìn)展的早期，CT-1基因即可表達(dá)。CT-1是IL-6家族中的一種細(xì)胞因子，其體外誘導(dǎo)心肌細(xì)胞肥大作用最強(qiáng)，也因此而得名。它是由201個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)，糖蛋白鏈細(xì)胞因子亞單位（gp）130是CT-1的主要受體和轉(zhuǎn)導(dǎo)子，gp130信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路至今已報(bào)道的有3條路徑[5]：①細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)酶1/2（Erk1/2）絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑（Erk1/2MAPK），該信號(hào)的激活不僅可促使心肌細(xì)胞肥大，還能抑制心肌細(xì)胞凋亡。②蛋白激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，具有促心肌肥大和心臟保護(hù)的作用。③磷脂酰肌醇3激酶/絲蘇氨酸蛋白激酶（PI3K/Akt）信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，Akt信號(hào)肽可促進(jìn)心臟修復(fù)和再生。CT-1及其CT-1 mRNA廣泛表達(dá)于人體的多個(gè)臟器，但以心臟最高[6]。CT-1基因?yàn)樾难苌L(zhǎng)發(fā)育所必需的基因，主要在心臟的心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞中表達(dá)[7]。CT-1水平的生理劑量表達(dá)有利于心臟的正常發(fā)育和抑制心肌細(xì)胞凋亡，反之，在病理情況下，CT-1的過表達(dá)會(huì)誘導(dǎo)心肌細(xì)胞的肥大和成纖維細(xì)胞的生長(zhǎng)以及膠原的合成，成為促成心肌重塑的重要因素，而心室重塑是CHF發(fā)生發(fā)展的基本病理機(jī)制。目前CT-1的臨床研究主要為急性心肌梗死的死亡預(yù)測(cè)、擴(kuò)張型心肌病及高血壓性心臟病所致的心室重塑方面[8]和心力衰竭的預(yù)后價(jià)值評(píng)估等相關(guān)研究，但對(duì)于CHF的早期診斷及病情程度分層的報(bào)道較少。而本研究主要探討血漿心肌營(yíng)養(yǎng)素-1水平與慢性心力衰竭之間的關(guān)系。該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)CHF組的CT-1水平顯著高于non-CHF組，并隨著心功能級(jí)別的升高而升高，CHF各組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。LVEDD隨著血漿CT-1水平的增高逐漸增大，相反，LVEF卻逐漸下降，以上結(jié)果表明血漿CT-1濃度可能是反映心力衰竭嚴(yán)重程度的指標(biāo)。通過直線相關(guān)分析進(jìn)一步觀察到，CT-1水平與BNP、心功能級(jí)別及LVEDD呈正相關(guān)（r=0.519，r=0.613，r=0.422，P<0.05），與LVEF呈負(fù)相關(guān)（r=-0.474，P<0.05），說明CT-1參與了心力衰竭心室重構(gòu)的發(fā)生發(fā)展，可以作為心室重構(gòu)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，這與相關(guān)文獻(xiàn)[8]等研究結(jié)果相一致。心力衰竭時(shí)CT-1升高的可能機(jī)制為心力衰竭患者的心室肌細(xì)胞在較強(qiáng)的壓力負(fù)荷或容量負(fù)荷下，受到牽拉刺激后，激活CT-1基因，繼而促進(jìn)其蛋白過度表達(dá)，并釋放到外周血中。在心臟組織，CT-1的過表達(dá)會(huì)促使心肌肥大、促進(jìn)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)以及膠原合成，從而參與左心室重構(gòu)，最終導(dǎo)致心力衰竭。同時(shí)本研究顯示病例組的血漿BNP水平明顯高于對(duì)照組，且與心功能分級(jí)成正相關(guān)，而與LVEF成負(fù)相關(guān)，亦驗(yàn)證了BNP與CHF的密切相關(guān)性。在病因分析中，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明CT-1水平升高不受原發(fā)疾病的影響。該實(shí)驗(yàn)中CT-1和BNP診斷CHF的ROC曲線下面積分別為0.825、0.858，提示CT-1對(duì)慢性心力衰竭患者有一定的診斷價(jià)值。綜上所述，CT-1水平與心力衰竭具有一定的相關(guān)性，參與了心力衰竭的過程，可以為其早期診斷、病情嚴(yán)重程度及預(yù)后價(jià)值評(píng)估提供一定的臨床參考價(jià)值。由于本研究樣本量偏小，仍然需要大規(guī)模臨床研究以證實(shí)相關(guān)理論，并制訂臨床相關(guān)參考值范圍。endprint

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本文編輯：王 琦endprint