韋素蘭， 王 堅， 牟 艷， 楊延杰， 金美玲， 朱 蕾， 葉 伶

復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科, 上海 200032

·論著·

呼出氣一氧化氮水平對變應性哮喘的診斷價值

韋素蘭， 王 堅， 牟 艷， 楊延杰， 金美玲， 朱 蕾， 葉 伶*

復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科, 上海 200032

目的評估呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)水平對變應性哮喘的診斷價值。方法選擇2015年8月至2016年9月在復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科就診的新診斷或未經規(guī)范治療的哮喘患者147例。將患者分為變應性哮喘組(n=107)和非變應性哮喘組(n=40)。在規(guī)范化治療前，進行FeNO、肺功能、血清總IgE等檢測。采用受試者工作特征曲線(ROC)評價FeNO對變應性哮喘的診斷價值。結果變應性哮喘組FeNO水平和血清總IgE值均明顯高于非變應性哮喘組(P<0.05)，兩組第1秒用力呼氣容積占預計值百分比(FEV1%pred)、用力呼氣量占用力肺活量比值(FEV1/FVC)和用力肺活量占預計值百分比(FVC%pred)差異均無統(tǒng)計學意義。變應性哮喘組中FeNO水平與血清總IgE正相關(r=0.298，P<0.001)，而與FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred無相關性；非變應性哮喘組FeNO水平與上述四項指標均無相關性。變應性哮喘組支氣管舒張試驗陽性與陰性的患者間FeNO水平差異無統(tǒng)計學意義。FeNO診斷變應性哮喘的ROC曲線下面積為0.971，最佳閾值為40.05 ppb(1 ppb=1 μL/m3)，靈敏度為96.3%，特異度為85.0%。結論新診斷或未規(guī)范治療的變應性哮喘患者的FeNO水平升高，與血清總IgE值正相關；當FeNO>40.05 ppb時，變應性哮喘可能性大。

呼出氣一氧化氮；變應性哮喘；診斷價值

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是一種慢性氣道炎癥性疾病，嚴重危害公眾健康，給患者家庭、社會造成沉重負擔[1-2]。輔助T細胞2(Th2)介導的多種炎癥因子能促使誘導型一氧化氮合成酶在氣道上皮細胞中表達，從而持續(xù)生成NO，導致呼出氣一氧化氮(fractional exhaled nitric oxide，FeNO)升高[3]。因此，可以通過FeNO來評估哮喘患者的氣道炎癥水平。自從美國胸科學會(ATS)頒布首個“FeNO臨床應用指南”[4]后，FeNO檢測被廣泛應用于哮喘的管理中[5-6]。

然而，FeNO能否應用于輔助診斷哮喘及變應性哮喘目前研究較少。本研究擬通過分析新診斷或未規(guī)范治療的成人哮喘患者規(guī)范化治療前的FeNO水平，探討FeNO對變應性哮喘的診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年8月至2016年9月在復旦大學附屬中山醫(yī)院呼吸科就診的新診斷或未規(guī)范治療的哮喘患者。哮喘診斷標準依據我國制定的“支氣管哮喘防治指南(2008版)”[7]。入組標準：(1)新被診斷為哮喘或未經規(guī)范化治療的哮喘患者；(2)年齡18～70歲，性別不限；(3)能配合肺功能、FeNO等檢測；(4)入組患者胸片或胸部CT未見明顯異常。排除標準：(1)吸煙；(2)入組前4周有上呼吸道或肺部感染史；(3)合并其他臟器嚴重疾病史；(4)依從性差。將受試者分為變應性哮喘組和非變應性哮喘組。變應性哮喘的判定依據是受試者總IgE>100 U/mL且特異性IgE檢測中至少有1項過敏原陽性[8]。

共147例受試者入組，其中變應性哮喘組107例，非變應性哮喘組40例。另選50例健康體檢者作為健康對照組。健康對照組均無吸煙史，年齡、性別與哮喘受試者相匹配。本研究經復旦大學附屬中山醫(yī)院倫理委員會批準，入組者自愿參加并簽署知情同意書。

1.2 方 法 受試者在靜息狀態(tài)下先進行FeNO測定，再進行肺功能檢測。同日檢測血清總IgE和血清特異性IgE。

1.2.1 FeNO測定 采用NIOX MINO型號FeNO分析儀(瑞典Aerocrine AB公司)測定。該設備的測定程序符合美國胸科學會/歐洲呼吸學會(ATS/ERS)推薦的FeNO測量標準[9]。呼氣流速為(50±5) mL/s。以2次測定值(差異<5%)或3次測定值(差異<10%)的平均值為最終FeNO測定值。計量單位為ppb(1 ppb=1 μL/m3)。

1.2.2 肺功能檢測 采用Master Screen-PFT型號肺功能儀(德國Jaeger公司)檢測。由專業(yè)技師操作，嚴格按照操作標準[10]檢測。記錄第1秒用力呼氣容積占預計值的比值(FEV1%pred)、第1秒用力呼氣容積占用力肺活量百分比(FEV1/FVC)、用力肺活量占預計值百分比(FVC%pred)等指標。支氣管舒張試驗嚴格按照ATS/ERS推薦的操作方法[11]，以FEV1絕對值增加≥200 mL且改善率大于等于12%為舒張試驗陽性。

1.2.3 血清總IgE及特異性IgE檢測 抽取受試者外周靜脈血5 mL，1 000×g離心10 min，取血清立即檢測或置于-20℃冰箱，于3 d內進行檢測。采用特異性IgE抗體定量檢測試劑盒(德國FOOKE公司)及AP22 Speedy全自動酶標免疫分析系統(tǒng)(意大利DAS公司)，通過酶聯(lián)免疫捕獲法檢測受試者血清中的總IgE(<100 U/mL為正常)及19種特異性IgE，包括：屋塵螨、粉塵螨、屋塵、艾蒿、普通豚草、貓上皮、狗毛、青霉菌、煙曲霉、梧桐、德國小蠊、鏈格孢霉、柳樹、蛋清/蛋黃、奶、蝦、花生、鱈魚、螃蟹相關IgE。

2 結 果

2.1 基線資料 三組患者間年齡、性別構成差異無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 各組基本資料及FeNO值

1 ppb=1 μL/m3.**P<0.001與變應性哮喘組相比

2.2 FeNO、血清總IgE和肺功能參數的比較 變應性哮喘組患者FeNO水平高于健康對照組和非變應性哮喘組(P<0.001)，健康對照組與非變應性哮喘組間FeNO差異無統(tǒng)計學意義(表1)。此外，變應性哮喘組血清總IgE明顯高于非變應性哮喘組(P<0.001)，兩組間FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

表2 變應性和非變應性哮喘組血清總IgE、肺功能參數的比較

**P<0.001與非變應性哮喘組相比

2.3 變應性哮喘組和非變應性哮喘組中FeNO與血清總IgE、肺功能參數的相關性 在變應性哮喘組中，FeNO水平與血清總IgE正相關(r=0.298，P<0.001；圖1)，而與FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred無相關性。非變應性哮喘組中，FeNO水平與血清總IgE、FEV1%pred、FEV1/FVC、FVC%pred均無相關性(表3)。

圖1 變應性哮喘組FeNO水平與血清總IgE的相關性

1 ppb=1 μL/m3

2.4 變應性哮喘組中支氣管舒張試驗陽性與陰性患者FeNO的比較 變應性哮喘組中，支氣管舒張試驗陽性者67例，陰性者40例；支氣管舒張試驗陽性與陰性者FeNO水平差異無統(tǒng)計學[(105.51±63.72 ) ppbvs(125.00±59.38) ppb，P=0.503]。FEV1%pred≥80%者62例，其中27例支氣管舒張試驗陽性，另35例為陰性；兩亞組FeNO水平差異無統(tǒng)計學意義[(100.33±52.66 ) ppbvs(137.29±68.00) ppb，P=0.511]。

2.5 FeNO對變應性哮喘的診斷價值 繪制FeNO在哮喘患者中鑒別變應性哮喘的ROC曲線，其曲線下面積為0.971(95% CI 94.7%～99.4%，P<0.001；圖2)。約登指數最大值為0.813，相對應的FeNO最佳閾值為40.05 ppb，此時的靈敏度為96.3%、特異度為85.0%、陽性預測值為94.5% (95%CI 88.4%～98.0%)、陰性預測值為89.6%(95%CI 75.3%～97.1%)。

圖2 FeNO診斷變應性哮喘的ROC曲線

3 討 論

哮喘的診斷標準在2016年新版指南中作了修改[12]。新版指南強調哮喘診斷中要有典型的臨床癥狀、體征及可變氣流受限的客觀依據，即符合以下3條中至少1條：(1)支氣管舒張試驗陽性；(2)支氣管激發(fā)試驗陽性；(3)呼氣流量峰值(peak expiratory flow,PEF)平均每日晝夜變異率>10%或周變異率>20%。本研究是在新版指南發(fā)布前完成的病例入組，故仍采用2008年版的診斷標準。

新的診斷標準強調哮喘的診斷除了要有典型的癥狀外，還要有可逆氣流受限的客觀依據。但是，臨床中很多哮喘患者在就診時未處于哮喘發(fā)作期，很難得到支氣管舒張試驗的陽性結果；24 h的PEF值亦存在較多影響因素，臨床使用價值受限；而作為哮喘診斷金標準的支氣管激發(fā)試驗，由于乙酰甲膽堿試劑的合法性問題，臨床應用也受限。因此，臨床中亟待一種新的客觀指標來彌補現行哮喘診斷中的缺陷。FeNO作為一種評價無創(chuàng)氣道炎癥的客觀指標[13]，已被廣泛用于臨床，但在哮喘診斷中仍有較多爭論。本研究的目的也在于進一步評價其在哮喘診斷中的作用。

哮喘是一種異質性疾病，有不同的表型。運用聚類分析，可以把哮喘的表型分為兩類，即Th2相關性哮喘和非Th2相關性哮喘[14-15]。變應性哮喘患者屬于前者，而非變應性哮喘患者歸屬后者。既往諸多研究證實，FeNO水平在嗜酸粒細胞性氣道炎癥中升高，在變應性哮喘患者中升高。本研究結果也顯示，變應性哮喘患者FeNO升高，而非變應性哮喘患者與健康人群FeNO水平差異無統(tǒng)計學意義；進一步的研究顯示，變應性哮喘組患者FeNO水平與血清總IgE正相關。由于Th2 細胞可以通過分泌白介素-4等炎癥介質促進B細胞合成IgE，本研究認為，FeNO與Th2介導的炎癥反應相關，能反映機體的過敏狀態(tài)。我們既往研究[16]顯示，哮喘患者FeNO水平與血清總IgE無相關性。但當時研究中未將受試者分為變應性哮喘組和非變應性哮喘組進行分析，這可能是與本研究結果有差異的原因。

本研究ROC結果表明，FeNO診斷變應性哮喘準確度較高，曲線下面積達0.971，40.05 ppb為最佳閾值，相對應的靈敏度和特異度分別達96.3%和85.0%。因此，可以通過測定FeNO來判定哮喘患者是否為過敏性，有助于哮喘表型的分類。但是如果把FeNO作為哮喘的診斷指標，會遺漏FeNO水平無升高的非變應性哮喘患者，臨床應予以重視。

本研究還顯示，變應性哮喘組和非變應性哮喘組患者的FeNO水平與肺通氣功能參數無顯著相關性，與既往研究[17-18]相符。FeNO水平只能反映氣道炎癥的嚴重程度，而導致哮喘患者氣道阻塞的因素則是多樣的。今后在評估哮喘患者病情嚴重程度時應將FeNO水平等反映氣道炎癥的指標納入其中。

此外，本研究中，變應性哮喘組中支氣管舒張試驗陽性與陰性的受試者FeNO差異無統(tǒng)計學意義。支氣管舒張試驗反映氣道的可逆性，但其結果受到氣道是否阻塞、有無氣道重塑、患者配合程度等多種因素的影響。在支氣管舒張陰性的哮喘患者中，如果FeNO>40 ppb，提示變應性哮喘可能性很大。此時可進一步通過支氣管激發(fā)試驗明確診斷；如果沒有條件，可給予診斷性治療，癥狀若明顯改善，可確診。

綜上所述，FeNO對哮喘診斷有一定的參考價值，FeNO升高提示變應性哮喘的可能性大，而FeNO不升高不能除外哮喘。臨床中可以通過FeNO檢測來判定變應性哮喘，且有助于哮喘表型的分類，指導患者的個體化治療。

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The diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide in allergic asthma

WEI Su-lan, WANG Jian, MOU Yan, YANG Yan-jie, JIN Mei-ling, ZHU Lei, YE Ling*

Department of Respiratory Medicine, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Objective： To evaluate the diagnostic value of fractional exhaled nitric oxide (FeNO) in allergic asthma.MethodsA total of 147 cases of asthma patients who were newly diagnosed or non-standardly treated in the Respiratory Department of Zhongshan Hospital Affiliated to Fudan University from August 2015 to September 2016 were enrolled. The patients were divided into allergic asthma group (n=107) and non-allergic asthma group (n=40). Before standardized treatment, FeNO, lung function, and serum total IgE tests were performed. The receiver operating characteristic curve (ROC) was made to evaluate the diagnostic value of FeNO in allergic asthma.ResultsThe values of FeNO and total serum IgE were significantly higher in allergic asthma group than those in non-allergic asthma group (P<0.05), but there was no statistical difference between these two groups in FEV1%pred, FEV1/FVC, or FVC%pred. In allergic asthma group, the FeNO level was positively correlated with serum total IgE (r=0.298,P<0.001), but had no correlation with FEV1%pred, FEV1/FVC, or FVC%pred. There was no correlation between FeNO and serum total IgE, FEV1%, FEV1/FVC, or FVC% in non-allergic asthma group. In allergic asthma group, there was no statistical difference in FeNO levels between positive and negative patients in the bronchial dilation test. The cut-off value of FeNO to differentiate allergic asthma was 40.05 ppb (1 ppb=1 μL/m3) according to the ROC curve (AUC 0.971, sensitivity 96.3%, specificity 85.0%).ConclusionsFeNO is significantly increased in newly diagnosed or non-standard treatment of allergic asthma and has positive correlation with serum total IgE. When the FeNO value is above 40.05 ppb, the diagnosis of allergic asthma is highly likely.

fractional exhaled nitric oxide; allergic asthma; diagnostic value

2017-05-06接受日期2017-07-06

科技部國家重點研發(fā)計劃(2016YFC1304002),上海市自然科學基金(16ZR1405700). Supported by Grants of the National R&D Program (2016YFC1304002) and Shanghai Natural Science Foundation (16ZR1405700).

韋素蘭, 技師.E-mail: wsldove@163.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990, E-mail: ye.ling@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20170361

R 562.2+5

A

[本文編輯] 姬靜芳