申春平 王榴慧 王華 湯建萍 彭曉霞 馮國雙 李云珠 馬琳

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（申春平、李云珠、馬琳），臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)中心（彭曉霞、馮國雙）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院皮膚科（王榴慧）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科（王華）；湖南省兒童醫(yī)院皮膚科（湯建萍）

除濕止癢軟膏治療輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎的有效性及安全性多中心臨床研究

申春平 王榴慧 王華 湯建萍 彭曉霞 馮國雙 李云珠 馬琳

100045北京，首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院皮膚科（申春平、李云珠、馬琳），臨床流行病與循證醫(yī)學(xué)中心（彭曉霞、馮國雙）；復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院皮膚科（王榴慧）；重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院皮膚科（王華）；湖南省兒童醫(yī)院皮膚科（湯建萍）

目的評價(jià)除濕止癢軟膏治療輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎的有效性和安全性。方法采用隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照的多中心研究方法，共入組嬰兒期特應(yīng)性皮炎患兒204例，其中試驗(yàn)組103例外用除濕止癢軟膏，陽性對照組101例外用丁酸氫化可的松乳膏，評估治療前及治療第7天和14天患兒濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）改善情況、患兒生活質(zhì)量改善情況及不良事件和不良反應(yīng)的發(fā)生情況。結(jié)果全分析集分析結(jié)果顯示，兩組患兒經(jīng)治療后疾病嚴(yán)重程度均明顯緩解。試驗(yàn)組98例，基線、7 d和14 d時(shí)EASI值分別為2.47±4.04、0.92±1.25、0.39±1.04，7 d和14 d分別與基線值比較，經(jīng)配對秩檢驗(yàn)，T值分別為-1 666和-1 793，均P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組101例，基線、7 d和14 d時(shí)EASI值分別為2.13±2.01、0.85±1.58、0.45±1.65，7 d和14 d分別與基線比較，T值分別為-1 951和-1 941，均P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；試驗(yàn)組與對照組間治療前、治療第7天和第14天比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。7 d隨訪時(shí)，試驗(yàn)組有效率為47.96%（47例），對照組為55.44%（56例）；治療第14天，試驗(yàn)組為79.59%（78例），對照組為84.16%（85例），經(jīng)獨(dú)立樣本秩和檢驗(yàn)，均P＞0.05，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。試驗(yàn)組不良事件發(fā)生率為2.90%（3例），以紅斑瘙癢、脫屑為主；對照組發(fā)生率為6.90%（7例），以色素減退、毛細(xì)血管擴(kuò)張、脫屑、色素沉著為主，兩組差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論除濕止癢軟膏治療輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎療效確切，安全性、耐受性好，可為輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎的治療選擇方案之一。

皮炎，特應(yīng)性；隨機(jī)對照試驗(yàn)；除濕止癢軟膏；嬰兒

特應(yīng)性皮炎（atopic dermatitis，AD）是一種慢性、復(fù)發(fā)性疾病，以皮膚劇烈瘙癢、干燥和炎癥為特點(diǎn)。治療原則為盡量避免外界環(huán)境刺激，選擇保濕潤膚劑恢復(fù)皮膚屏障功能，同時(shí)合理選擇外用抗炎制劑控制炎癥反應(yīng)。也可以根據(jù)病情辨證施治，選擇合理的中藥制劑治療［1］。我們通過隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照的多中心臨床研究比較除濕止癢軟膏與丁酸氫化可的松乳膏治療0～2歲輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎的有效性和安全性。

資料與方法

一、研究對象

2015年10月至2016年7月首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院、重慶醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院和湖南省兒童醫(yī)院，采用隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照的多中心研究方法。

1.入組標(biāo)準(zhǔn)：①有典型的癥狀和體征，符合2003年英國AD診斷標(biāo)準(zhǔn)［2］；②年齡0～2歲，性別不限；③疾病嚴(yán)重程度為輕度［濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）評分≤7.0］［3］；④1個(gè)月內(nèi)未口服糖皮質(zhì)激素或免疫抑制劑；⑤1周內(nèi)未口服抗組胺藥物；⑥2周內(nèi)未外用糖皮質(zhì)激素類藥物。

2.排除標(biāo)準(zhǔn)：①已知對除濕止癢軟膏過敏者；②有嚴(yán)重免疫功能低下的患兒；③有嚴(yán)重心、肝、腎疾病的患兒；④3 d內(nèi)外用其他中藥制劑者；⑤在需要治療區(qū)域有除特應(yīng)性皮炎以外其他皮膚病的患者；⑥目前正在參加其他臨床研究或3個(gè)月以內(nèi)參加過其他臨床研究者，研究者判斷患兒依從性差，無法按照要求完成研究。

3.退出（脫落）標(biāo)準(zhǔn)：①發(fā)生嚴(yán)重不良事件者，研究者認(rèn)為有必要停止用藥；②受試者依從性差，主動(dòng)退出研究；③經(jīng)復(fù)核不符合入選標(biāo)準(zhǔn)或符合排除標(biāo)準(zhǔn)者；④受試者的合法監(jiān)護(hù)人撤回知情同意書；⑤違反臨床方案者。

入組嬰兒期特應(yīng)性皮炎患兒204例，試驗(yàn)組103例，對照組101例，203例納入分析。其中，199例入全分析集（full analysis set，F(xiàn)AS），試驗(yàn)組98例，對照組101例。203例入安全評價(jià)數(shù)據(jù)集（safety set，SS），其中試驗(yàn)組102例，對照組101例。

本研究通過首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（［2015］?Y?013?C），所有研究對象均經(jīng)家長或法定監(jiān)護(hù)人簽署知情同意書。

二、方法

1.分組：204例經(jīng)SAS 9.3統(tǒng)計(jì)分析軟件產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字分組表隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組103例，給予除濕止癢軟膏治療（成都明日制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字Z20103068）；對照組101例，給予丁酸氫化可的松軟膏治療（天津藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn)，注冊證號(hào)H10940095）。

2.用藥方法：兩組于患處分別單純涂抹除濕止癢軟膏或丁酸氫化可的松軟膏，2次/d，早晚各1次，連續(xù)用藥2周，若患者2周內(nèi)達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)可停藥，不聯(lián)合使用其他任何藥物。

3.有效性評價(jià)：主要療效指標(biāo)：疾病嚴(yán)重程度改善情況（采用EASI評分）；次要療效指標(biāo)：患兒瘙癢程度改善情況，生活質(zhì)量改善情況。

4.治療前后臨床療效：癥狀積分下降指數(shù)（SSRI）=（治療前總積分-治療后總積分）/治療前總積分×100%。皮損完全消退，瘙癢消失，SSRI≥90%為治愈；皮損明顯消退，瘙癢明顯減輕，SSRI 60%～89%為顯效；皮損有消退，瘙癢有減輕，SSRI 20%～59%為有效；皮損消退或無變化，瘙癢與治療前相同或加劇，SSRI＜20%為無效。有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%。

5.安全性評價(jià)：觀察藥物使用后不良反應(yīng)和不良事件。

6.嬰兒皮炎生活質(zhì)量調(diào)查表（IDQOL）評價(jià)：由患兒家長自行填寫并評估以下10項(xiàng)指標(biāo)，①患兒瘙癢程度；②孩子情緒；③家長哄孩子入睡時(shí)間；④患兒因瘙癢而睡眠不安的時(shí)間；⑤濕疹問題對孩子玩?；蛴斡镜挠绊懀虎逎裾顔栴}對孩子參加家庭活動(dòng)樂趣的影響；⑦濕疹問題對患兒飲食的影響；⑧濕疹是否因治療而出現(xiàn)過問題；⑨患兒是否因穿衣引起不適；⑩濕疹是否影響患兒洗澡。每項(xiàng)評分0～3分，分4級(jí)。

7.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：數(shù)據(jù)錄入采用ACCESS 2010數(shù)據(jù)庫，統(tǒng)計(jì)分析采用SAS 9.4統(tǒng)計(jì)分析軟件，選擇全分析集（FAS）及安全評價(jià)數(shù)據(jù)集（SS）進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析：①連續(xù)資料組間差異性檢驗(yàn)：t檢驗(yàn)用于兩組間比較，配對t檢驗(yàn)用于與入組時(shí)基礎(chǔ)值的比較；若資料不服從正態(tài)分布或方差不齊，采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)；②分類資料組間差異性檢驗(yàn)：無序分類資料采用χ2檢驗(yàn)，若有理論頻數(shù)小于5，則采用校正χ2檢驗(yàn)，若有理論頻數(shù)小于1，則采用Fisher確切檢驗(yàn)。有序分類資料采用Wilcoxon秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié)果

一、一般資料分析

兩組完成治療隨訪的患兒基本情況：試驗(yàn)組98例，男58例、女40例，年齡（1.02±0.92）歲，發(fā)病年齡（5.77±7.24）個(gè)月，病程（4.27±5.25）個(gè)月，EASI評分2.47±4.04。對照組97例，男56例，女41例，年齡（0.81±0.74）歲，發(fā)病年齡（3.88±4.43）個(gè)月，病程（4.40±5.11）個(gè)月，EASI評分2.13±2.01。兩組患兒性別組成、年齡分布、發(fā)病年齡、病程及疾病嚴(yán)重程度差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。試驗(yàn)組脫落5例，其中因回老家未來醫(yī)院2例，自行外用糖皮質(zhì)激素3例。

二、兩組患兒EASI評分比較

1.組內(nèi)治療前后EASI評分比較：兩組患兒經(jīng)治療后，臨床癥狀均能得到明顯改善（表1）。試驗(yàn)組98例，治療7 d和14 d時(shí)EASI評分分別與基線值比較，經(jīng)配對樣本W(wǎng)ilcoxon秩檢驗(yàn)，均P＜0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；對照組差異亦均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001，表1）。

表1 治療前后兩組特應(yīng)性皮炎患兒濕疹面積及嚴(yán)重度指數(shù)（EASI）評分比較

三、兩組患兒治療前后臨床療效比較

治療第7天，試驗(yàn)組98例有效率為47.96%（47例），對照組101例為55.44%（56例）；治療第14天，試驗(yàn)組有效率為79.59%（78例），對照組為84.16%（85例），兩組間經(jīng)秩和檢驗(yàn)，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

表2 兩組特應(yīng)性皮炎患兒臨床療效比較［例（%）］

2.兩組間EASI評分比較：治療前、治療7 d、14 d時(shí)兩組間EASI評分比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。

四、兩組患兒治療前后生活質(zhì)量改善情況分析

應(yīng)用IDQOL對入組患兒進(jìn)行生活質(zhì)量調(diào)查，分別在治療前及治療結(jié)束后填寫，結(jié)果顯示，兩組患兒治療14 d后，IDQOL分值與治療前比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。兩組患兒間治療前后IDQOL分值比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表3）。

讓患兒家長對患兒瘙癢程度進(jìn)行評估并統(tǒng)計(jì)結(jié)果，發(fā)現(xiàn)治療前試驗(yàn)組患兒有88.54%、對照組有93%出現(xiàn)不同程度瘙癢，治療2周后患兒瘙癢程度明顯改善，試驗(yàn)組38.71%的患兒稍有癢感，對照組42.16%的患兒有癢感。

表3 兩組特應(yīng)性皮炎患兒治療前后嬰兒皮炎生活質(zhì)量調(diào)查（IDQOL）總分比較（±s）

表3 兩組特應(yīng)性皮炎患兒治療前后嬰兒皮炎生活質(zhì)量調(diào)查（IDQOL）總分比較（±s）

注：試驗(yàn)組：除濕止癢軟膏；對照組：丁酸氫化可的松軟膏

指標(biāo)試驗(yàn)組對照組Z值P值入組前例數(shù)83 84±s 5.36±4.07 5.20±3.94 0.175 3 0.860 8治療后例數(shù)92 78 x±s 1.52±2.14 1.73±2.24 0.562 0 0.574 1配對秩和檢驗(yàn)1 388 1 040 P值0.0000 0.0000

五、研究期間不良事件發(fā)生率

試驗(yàn)組3例，表現(xiàn)為紅斑瘙癢（1例，中度）、脫屑（2例，輕度）；對照組7例，表現(xiàn)為色素減退（2例，輕度）、毛細(xì)血管擴(kuò)張（3例，輕度）、脫屑（1例，輕度）、色素沉著（1例，輕度），兩組不良事件發(fā)生率的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

討論

特應(yīng)性皮炎是一種慢性、復(fù)發(fā)性、瘙癢性疾病，發(fā)達(dá)國家患病率為20%～30%，我國患病率亦呈明顯上升趨勢，AD占兒童皮膚病門診就診患兒的1/3，已經(jīng)成為困擾兒童皮膚健康的首要疾?。?］。由于AD病因復(fù)雜，許多患兒不能明確病因，容易復(fù)發(fā)，需要長期維持治療，外用糖皮質(zhì)激素制劑是AD患兒尤其是2歲以下嬰幼兒治療首選藥物。然而，在實(shí)際治療過程中，患兒家長對外用糖皮質(zhì)激素存在嚴(yán)重的抵抗心理及對不良反應(yīng)的過度恐懼，臨床依從性差，不能堅(jiān)持用藥，患兒病情不能得到良好的控制，使許多AD患兒處于疾病反復(fù)發(fā)作狀態(tài)。

本研究使用的除濕止癢軟膏由蛇床子、苦參等13味中藥制成的水包油（O/W）型軟膏，具有清熱除濕、祛風(fēng)止癢的功效，臨床用于急性、亞急性濕疹癥屬濕熱或濕阻型的輔助治療，“外用中成藥治療濕疹皮炎的專家共識(shí)（2014）”［5］推薦用于亞急性濕疹的治療。

本研究結(jié)果顯示，除濕止癢軟膏能改善患兒疾病嚴(yán)重程度，治療有效率為79.59%，與丁酸氫化可的松組（有效率為84.16%）療效相當(dāng)。

不良事件觀察結(jié)果顯示，除濕止癢軟膏組和丁酸氫化可的松組發(fā)生率分別為2.90%和6.90%，兩者差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。試驗(yàn)組以紅斑瘙癢、脫屑為主；對照組以色素減退、毛細(xì)血管擴(kuò)張、脫屑、色素沉著為主。但需要注意除濕止癢軟膏有可能會(huì)引起局部紅斑瘙癢等刺激癥狀。

總之，經(jīng)過隨機(jī)、開放、陽性藥物平行對照的多中心研究證明，除濕止癢軟膏治療輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎2周，能顯著改善患兒疾病嚴(yán)重程度及緩解患兒瘙癢程度，使用局部安全性方面耐受性良好，但其長期使用的有效性和安全性有待于進(jìn)一步研究。本研究周期較短，未能觀察到患兒長期使用的療效，同時(shí)，該研究僅針對輕度嬰兒期特應(yīng)性皮炎的患兒，未對中度和重度患兒進(jìn)行觀察，存在一定缺陷和局限性。

聲明 本研究為研究單位北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)支撐下進(jìn)行的四期藥物臨床試驗(yàn)，與研究中使用藥物生產(chǎn)廠商無任何利益沖突

［1］中華醫(yī)學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)免疫學(xué)組.濕疹診治指南（2011年）［J］.中華皮膚科雜志,2011,44（1）:5?6.

［2］Taieb A,Boralevi F.Atopic eczema in infants.Handbook of atopic eczema［M］.2nd.Berlin Heidelberg:Springer,2006:45.

［3］Leshem YA,Hajar T,Hanifin JM,et al.What the eczema area and severity index score tells us about the severity of atopic dermatitis:an interpretability study［J］.2015,172（5）:1353?1357. DOI:10.1111/bjd.13662.20150416.

［4］向欣,申春平,徐子剛,等.北京兒童醫(yī)院2008年皮膚病初診病例統(tǒng)計(jì)分析［J］.臨床皮膚科雜志,2011,40（9）:545?547.

［5］中國中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病學(xué)分會(huì)環(huán)境與職業(yè)性皮膚病學(xué)組.外用中成藥治療濕疹皮炎的專家共識(shí)（2014）［J］.中華皮膚科學(xué)雜志,2014,47（6）:440?441.DOI:10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2014.06.023.

更正

發(fā)表于2017年50卷第2期第136頁的“黏蛋白型結(jié)締組織痣一例”一文中有關(guān)皮損部位的描述有誤，即第1段第1行“左側(cè)背部”和第2行、第6行以及圖1注釋中“左背部”均應(yīng)改為“右腹部”。特此更正。

Efficacy and safety ofChushizhiyangointment for the treatment of mild atopic dermatitis in infants:a multicenter clinical study

Shen Chunping,Wang Liuhui,Wang Hua,Tang Jianping,Peng Xiaoxia,Feng Guoshuang,Li Yunzhu,Ma Lin
Department of Dermatology,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Shen CP,Li YZ,Ma L）;Center for Clinical Epidemiology and Evidence?based Medicine,Beijing Children′s Hospital,Capital Medical University,Beijing 100045,China（Peng XX,Feng GS）;Department of Dermatology,Children′s Hospital of Fudan University,Shanghai 200032,China（Wang LH）;Department of Dermatology,Children′s Hospital of Chongqing Medical University,Chongqing 400014,China（Wang H）;

ObjectiveTo evaluate the efficacy and safety ofChushizhiyangointment for the treatment of mild atopic dermatitis in infants.MethodsA multicenter,randomized,open,active?controlled clinical trial was conducted.A total of 204 infants with atopic dermatitis were enrolled and randomly divided into 2 groups to be topically treated withChushizhiyangointment（test group,n=103）and hydrocortisone butyrate cream（control group,n=101）,respectively,for 2 weeks.The improvement of eczema area and severity index（EASI）scores and quality of life was evaluated at 7 days and 14 days after the treatment,so was the incidence of adverse events and adverse reactions.ResultsNinety?eight infants in the test group and 101 in the control group were included in the full analysis set,which revealed that the disease severity significantly decreased after the treatment in both groups.The EASI scores at the baseline and on days 7 and 14 were 2.47±4.04,0.92±1.25 and 0.39±1.04 respectively in the test group,as well as 2.13±2.01,0.85±1.58 and 0.45±1.65 respectively in the control group.Furthermore,the test group and control group both showed that EASI scores on days 7 and 14 significantly decreased compared with those at the baseline（the test group:T=-1 666,-1 793,respectively,bothP＜0.001;the control group:T=-1 951,-1 941,respectively,bothP＜0.001）.No significant differences in EASI scores at the baseline or on days 7 and 14 were observed between the test group and control group（allP＞0.05）.The response rates in the test group and control group were 47.96%（47/98）and 55.44%（56/101）respectively on day 7, as well as 79.59%（78/98）and 84.16%（85/101）respectively on day 14,and there were also no significant differences between the two groups（bothP＞0.05）.The adverse reactions mainly manifested as erythema, itching and scaling in the test group,as well as hypopigmentation,telangiectasia,scaling and hyperpigmentation in the control group.No significant difference in the incidence of adverse events was found between the test group（2.9%,3/103） and control group（6.9%,7/101）.ConclusionChushizhiyangointment shows definite efficacy for mild atopic dermatitis in infants with good safety and tolerability,and can be a teatment option for mild atopic dermatitis in infants.

Dermatitis,atopic;Randomized controlled trial;Chushizhiyangointment;Infant

馬琳，Email：bch_maleen@aliyun.com

10.3760/cma.j.issn.0412?4030.2017.04.010

北京市醫(yī)院管理局臨床醫(yī)學(xué)發(fā)展專項(xiàng)（ZYLX201601）Department of Dermatology,Hunan Children′s Hospital,Changsha 410007,China（Tang JP）Corresponding author:Ma Lin,Email:bch_maleen@aliyun.com

Fund program:Beijing Municipal Administration of Hospitals Clinical Medicine Development of Special Funding Support（ZYLX201601）

2016?12?22）

（本文編輯：顏艷）