劉剛，毛敏，張帆，黃瑋，雷寒，楊淵#（.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶40006；.重慶醫(yī)科大學公共衛(wèi)生與管理學院流行病學教研室，重慶40006）

·藥物與臨床·

托伐普坦治療利尿劑抵抗心力衰竭患者的臨床研究Δ

劉剛1＊，毛敏1，張帆2，黃瑋1，雷寒1，楊淵1#（1.重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶400016；2.重慶醫(yī)科大學公共衛(wèi)生與管理學院流行病學教研室，重慶400016）

目的：評估托伐普坦治療利尿劑抵抗心力衰竭患者的臨床效果及安全性。方法：回顧性分析2014年1月－2016年8月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科病房住院的21例利尿劑抵抗心力衰竭患者的臨床資料。所有患者在接受大劑量袢利尿劑（呋塞米和/或托拉塞米）治療后，心力衰竭改善不明顯；后改為托伐普坦治療，其中19例患者口服托伐普坦片7.5 mg，qd，2例患者口服托伐普坦片15 mg，qd，均連續(xù)治療直至出院。比較21例患者治療前后的心功能、水腫程度、結(jié)局及體質(zhì)量、血壓、血鈉、血肌酐、血N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）水平和單位時間尿量的變化，并觀察不良反應發(fā)生情況。結(jié)果：治療后，21例患者心功能明顯改善、水腫程度明顯減輕、收縮壓明顯降低、血鈉明顯升高、單位時間尿量明顯增多，與治療前比較差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；但治療前后體質(zhì)量、舒張壓、血肌酐和血NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。21例患者中有1例出現(xiàn)口干，3例收縮壓較基礎值降低20 mmHg及以上，4例舒張壓較基礎值降低10 mmHg及以上。結(jié)論：對出現(xiàn)利尿劑抵抗的患者，托伐普坦能顯著增加其尿量、改善心功能、糾正低鈉血癥，且對收縮壓有降低作用。

托伐普坦；心力衰竭；利尿劑抵抗

利尿劑是治療心力衰竭（以下簡稱“心衰”）的基礎。長期較大劑量使用袢利尿劑（如呋塞米、托拉塞米），且繼續(xù)加大其劑量，仍不能有效減少血容量，患者心衰狀況仍未改善，則稱之為“利尿劑抵抗”[1]。托伐普坦是一種精氨酸加壓素V2受體競爭性拮抗劑，通過拮抗血管加壓素，抑制水的重吸收，促進不含電解質(zhì)的自由水排出，能有效糾正低鈉血癥、減輕水腫，臨床多用于低鈉血癥或利尿劑抵抗患者。本研究納入21例利尿劑抵抗的心衰患者，評估托伐普坦治療的臨床效果及安全性，以期對臨床提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

納入標準：（1）住院期間確診為心衰；（2）接受常規(guī)利尿劑（呋塞米和/或托拉塞米）治療后效果不佳，改用托伐普坦治療。

排除標準：（1）病史資料記錄不詳細、不完整或有缺陷者；（2）治療前后未描述心功能、水腫程度者；（3）無尿量和相應時間記錄者；（4）治療前后未監(jiān)測體質(zhì)量、血壓者；（5）治療前后未監(jiān)測血鈉、血肌酐和血N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）者；（6）治療前后未描述托伐普坦相關藥品不良反應者。

1.2 研究對象

本研究方案經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核通過后，選取2014年1月－2016年8月在重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科病房住院的利尿劑抵抗心衰患者44例，根據(jù)上述標準排除23例，最后納入研究的共21例，回顧性分析其相關的臨床資料。其中，男性8例（38.10%），女性13例（61.90%）；年齡32～72歲，平均年齡（58.71±10.78）歲；病程0.5～33.0年，平均病程（9.40±8.68）年；平均體質(zhì)量（70.00±9.13）kg。入院后6～24 h內(nèi)先后使用呋塞米和/或托拉塞米160～300 mg，使用方法：（1）聯(lián)合使用呋塞米和托拉塞米18例；（2）口服呋塞米、靜脈注射或靜脈滴注托拉塞米21例；（3）小劑量利尿劑持續(xù)微量（10 mg/h）泵入16例；（4）輔用小劑量多巴胺2 μg/（kg·min）微量泵入10例。6～24 h期間患者總尿量為300～1 400 mL，單位時間尿量為（58.66±19.60）mL/h。

1.3 治療方法

所有患者最初接受常規(guī)利尿劑（呋塞米和/或托拉塞米）治療，但心衰癥狀或體征仍未好轉(zhuǎn)，立即改用托伐普坦片（商品名：蘇麥卡，浙江大冢制藥有限公司，批準文號：國藥準字H20110115，規(guī)格：每片15 mg）治療。其中有19例患者口服托伐普坦片7.5 mg，qd，2例患者口服托伐普坦片15 mg，qd，均連續(xù)治療直至出院。

1.4 觀察指標

（1）統(tǒng)計21例患者托伐普坦片治療前后的心衰情況，包括紐約心臟協(xié)會（NYHA）心功能分級、水腫程度和治療結(jié)局。NYHA心功能分級標準——Ⅰ級：日?；顒硬皇芟拗疲话慊顒硬灰鸱α?、呼吸困難等癥狀；Ⅱ級：體力活動輕度受限，一般活動可出現(xiàn)心衰癥狀；Ⅲ級：體力活動明顯受限，低于一般活動即出現(xiàn)心衰癥狀；Ⅳ級：不能從事任何體力活動，休息狀態(tài)下也存在心衰癥狀，活動后加重。水腫程度分為4級——無水腫；輕度：踝關節(jié)以下水腫；中度：膝關節(jié)以下水腫；重度：膝關節(jié)以上水腫。有效率＝好轉(zhuǎn)出院的患者例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）觀察所有患者使用托伐普坦片治療前后的臨床指標，包括體質(zhì)量、血壓、血鈉、血肌酐、血NT-proBNP、單位時間尿量水平。抽取新鮮血液標本，并在抽取后2 h內(nèi)送檢。血鈉、血肌酐由Cobas Integra 800型全自動生化分析儀（羅氏診斷）檢測，血NT-proBNP由Modular E170型自動分析儀（羅氏診斷）檢測，所有操作均嚴格按儀器說明書進行。（3）觀察所有患者不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 17.0軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以±s表示，采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或率表示，采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 21例患者托伐普坦治療前后心衰情況比較及結(jié)局

所有患者治療后NYHA心功能和水腫程度分級均有顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），詳見表1。低鈉血癥患者從10例減少至1例；有19例患者好轉(zhuǎn)出院，治療有效率為90.48%；有2例患者治療效果不佳（慢性腎功能不全5期，即尿毒癥期），心衰緩解不明顯，最后予以血液凈化治療。

表1 21例患者托伐普坦治療前后心衰情況比較Tab 1Comparison of heart failure condition of 21 patients before and after treatment

2.2 21例患者托伐普坦治療前后臨床指標比較

所有患者經(jīng)托伐普坦治療后，收縮壓、血鈉水平和單位時間尿量均顯著改善，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；而治療前后體質(zhì)量、舒張壓、血肌酐和血NT-proBNP水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），詳見表2（表中，1 mmHg＝0.133 kPa）。

表2 21例患者治療前后臨床指標（±s，n＝21）Tab 2Clinical indexes of 21 patients before and after treatment（±s，n＝21）

表2 21例患者治療前后臨床指標（±s，n＝21）Tab 2Clinical indexes of 21 patients before and after treatment（±s，n＝21）

項目體質(zhì)量，kg收縮壓，mmHg舒張壓，mmHg血鈉，mmol/L血肌酐，mmol/L血NT-proBNP，pg/mL單位時間尿量，mL/h 70.00±9.13 130.76±23.57 74.62±13.08 135.86±3.88 182.67±101.01 9 215.71±3 109.09 58.66±19.60 66.86±9.09 122.29±16.51 68.90±8.61 140.10±1.81 148.14±88.27 5 715.24±2 200.88 188.08±62.22 1.118 1.350 1.673-4.538 1.179 4.211 9.090 0.868 0.036 0.054 0.004 0.482 0.196＜0.001治療前 治療后tP

2.3 不良反應

21例患者中有1例出現(xiàn)口干，3例收縮壓較基礎值降低20 mmHg及以上（分別降低20、34、36 mmHg），4例舒張壓較基礎值降低10 mmHg及以上（分別降低10、12、22、24 mmHg），但均未發(fā)生頭昏、黑朦、暈厥等癥狀，且無明顯暈眩、惡心、皮疹、消化道不適等癥狀；未發(fā)現(xiàn)低鉀血癥。

3 討論

利尿劑抵抗在心衰患者中的發(fā)生率約為30%[2]。一般認為利尿劑抵抗的判斷標準為24 h內(nèi)接受袢利尿劑100 mg治療后，利尿效果不明顯。本研究中，21例患者在6～24 h內(nèi)接受呋塞米/托拉塞米治療的平均劑量達202.86 mg，并且大部分患者接受聯(lián)合用藥、靜脈滴注或持續(xù)微量泵入、輔用小劑量多巴胺等方法，但利尿效果仍不佳，單位小時內(nèi)尿量僅為（58.66±19.60）mL/h。在改用托伐普坦治療后，單位時間尿量平均增多了129.41 mL/h，大部分患者水腫減輕甚至消失，心功能明顯改善，有90.48%的患者好轉(zhuǎn)出院。這提示在心衰治療中，當出現(xiàn)利尿劑抵抗時，選擇托伐普坦并以7.5 mg，qd為起始劑量，可能獲得滿意療效。

適當解除液體潴留，不造成進一步神經(jīng)激素激活或腎功能損害，是當前心衰治療的主要目標[3]。以呋塞米為代表的袢利尿劑能及時緩解患者心衰癥狀和體征，臨床應用廣泛。文獻顯示，大劑量袢利尿劑可能會減少腎血流量，增強腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）和交感神經(jīng)系統(tǒng)的活性，導致腎功能損害加重，加速心臟重構(gòu)和纖維化；同時，還可加重低鈉低氯血癥，延長患者住院時間，甚至增加病死率[4]。托伐普坦是一種血管加壓素V2受體拮抗劑，能抑制精氨加壓素與存在于腎臟集合管的V2受體相結(jié)合，不激活RAAS，不改變體內(nèi)去甲腎上腺素、心房利鈉肽等的濃度[5]。

低鈉血癥發(fā)生在約19%～25%的心衰患者中，是預測心衰不良預后的獨立危險因素[6]。使用袢利尿劑后約有6%的患者會出現(xiàn)低鈉血癥[7]。有研究指出，對于利尿劑抵抗的失代償心衰合并低鈉血癥的患者，小劑量托伐普坦可改善短期內(nèi)失代償性心衰的癥狀，通過增加腎臟對水的排泄而產(chǎn)生利尿效果，但不影響尿液中鈉鉀的排泄，從而升高血清鈉濃度、減輕利尿劑抵抗[8]。本研究中，經(jīng)過托伐普坦治療后，10例低鈉血癥患者中有9例得到糾正，效果顯著。

國內(nèi)學者認為每日口服托伐普坦片15～60 mg是安全的[9-10]。但本研究提示托伐普坦對血壓有一定影響，因其較強的利尿效果，在減少血容量后，使患者收縮壓下降。故對于基礎血壓偏低或者血流動力學不穩(wěn)定的患者，需要慎用該藥。使用期間應當密切監(jiān)測血壓，及時調(diào)整用藥劑量，避免因有效容量不足帶來的臟器灌注不足甚至低血容量性休克。本研究中改用托伐普坦治療后，仍有2例慢性腎功能不全5期患者療效不佳，說明托伐普坦仍不能改善其水鈉潴留，最終給予其血液凈化治療后好轉(zhuǎn)出院。可能原因如下：在終末期腎病患者中，有功能的腎臟部分的減少和結(jié)構(gòu)性腎功能的異常導致托伐普坦對尿滲透壓和腎臟總體積的作用減弱[11]，故對腎功能差的心衰患者，托伐普坦治療效果可能有限。

綜上，對出現(xiàn)利尿劑抵抗的心衰患者，托伐普坦能增加尿量、改善心功能、糾正低鈉血癥，且對收縮壓有降低作用。但本研究為小樣本回顧性研究，故以上結(jié)論還需要大樣本隨機對照臨床試驗進一步證實。

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Clinical Study on Tolvaptan in the Treatment of Diuretic-resistant Heart Failure Patients

LIU Gang1，MAO Min1，ZHANG Fan2，HUANG Wei1，LEI Han1，YANG Yuan1（1.Dept.of Cardiology，the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China；2.School of Public Health and Management，Chongqing Medical University，Chongqing 400016，China）

OBJECTIVE：To evaluate clinical effect and safety of tolvalptan in the treatment of diuretic-resistant heart failure.METHODS：The clinical data of 21 inpatients with diuretic-resistant heart failure in cardiology department of the First Affiliated Hospital of Chongqing Medical University during Jan.2014-Aug.2016 were analyzed retrospectively.The heart failure improvement of 21 patients was not obvious after the treatment of a large dose of loop diuretics（furosemide and/or torasemide），and then the treatment was changed into tovalptan.Among them，19 patients were treated with Tovalptan tablets 7.5 mg orally，qd，and 2 patients were treated with Tovalptan tablets 15 mg orally，qd，continuously until the patients discharged.The cardiac function，edema，outcome and body weight，blood pressure，blood sodium，blood creatinine and blood NT-proBNP levels，the change of urine volume per unit time were compared among 21 patients before and after treatment.The occurrence of ADR was observed.RESULTS：After treatment，cardiac function of 21 patients were improved significantly，edema and systolic blood pressure were decreased significantly while blood sodium and urine volume per unit time were increased significantly，with statistical significance（P＜0.05）.There was no statistical significance in body weight，diastolic blood pressure，blood creatinine or blood NT-proBNP levels before and after treatment（P＞0.05）.Among 21 patients，one patient suffered from dry mouth；systolic blood pressure of 3 patients decreased by 20 mmHg or above，compared to basic value；diastolic blood pressure of 4 patients decreased by 10 mmHg or above，compared to basic value.CONCLUSIONS：For diuretic-resistant patients，tolvaptan can increase urine volume，improve cardiac function and correct hyponatremia，besides it also lowers the systolic blood pressure.

Tolvaptan；Heat failure；Diuretic-resistant

R541.6

A

1001-0408（2017）29-4093-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.29.16

“十二五”國家科技支撐計劃項目（No.2011BAI11B01）

＊主治醫(yī)生，博士研究生。研究方向：心力衰竭及高血壓。電話：023-89011513。E-mail：kentbender@163.com

#通信作者：主治醫(yī)師，博士。研究方向：肺高壓及心力衰竭。電話：023-89011513。E-mail：muyiyuan118@126.com

2016-10-24

2017-03-20）

（編輯：黃 歡）