鄭州大學(xué)人民醫(yī)院（450000）周小盤 高麗

手足口病是一種常見的腸道病毒感染性疾病，傳播途徑是消化道、呼吸道，主要通過密切接觸傳播，起病急，傳染性強(qiáng)，進(jìn)展快，大多數(shù)在學(xué)齡前幼兒群體中流行，5歲以下的兒童常見[1]。多數(shù)患兒主要表現(xiàn)為不同程度的發(fā)熱和手、足、口腔、臀部等部位的皰疹、斑丘疹。但近年來，部分小兒重癥手足口病合并腦炎患兒，病程常進(jìn)展迅速，病情兇險，致死率高，容易形成較嚴(yán)重的后遺癥。澳大利亞、中國臺灣、新加坡、中國香港等國家和地區(qū)相繼有手足口病疫情暴發(fā)流行，并容易在學(xué)齡前年齡段患兒中出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥，甚至個別暴發(fā)性死亡，而國內(nèi)自2008年爆發(fā)嚴(yán)重疫情后，每年都處于高發(fā)態(tài)勢，引起社會恐慌。原衛(wèi)生部曾印發(fā)的《手足口病診療指南（2010年版）》[2]中明確指出，治療重癥病例酌情應(yīng)用丙種球蛋白，但藥物說明書中有多種用法。然而，在實際臨床治療過程中，醫(yī)務(wù)人員對于丙種球蛋白的應(yīng)用方法有不同看法，值得探討。本文探究不同用法丙種球蛋白對小兒重癥手足口病合并腦炎的治療效果，我們選取入住PICU的92例重癥手足口病同時合并腦炎的患兒，采取丙種球蛋白兩種不同用法靜脈滴注治療小兒重癥手足口病同時合并腦炎的患兒，仔細(xì)觀察兩種不同用法的治療效果，具體情況如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 抽選2014年7月～2016年9月收住PICU病房92例重癥手足口病合并腦炎患兒做回顧性分析，根據(jù)治療情況分為：A組為入院前未應(yīng)用丙種球蛋白患兒，B組為入院前曾在外院按400mg/(kg·d)已經(jīng)開始應(yīng)用丙種球蛋白患兒，分成A、B兩組，A組48例，B組44例。A組中男25例，女23例，年齡5個月～5歲，平均年齡(2.50±1.30)歲。B組中男25例，女19例，年齡6個月～6歲，平均年齡(2.12±0.96)歲。兩組患兒在年齡、性別等基本資料方面的對比，P>0.05，其之間差異不具有統(tǒng)計學(xué)意義。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 本次選取入組的重癥手足口病同時合并腦炎患兒的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)，均符合原衛(wèi)生部頒發(fā)的HFMD診療指南2008版[3]、2010版及參照第八版《兒科學(xué)》手足口病診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。包括：患兒發(fā)熱伴手足口臀部皮疹；同時出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)受累，具有精神差、嗜睡、驚跳、肢體抖動等癥狀；于入院24小時內(nèi)腰椎穿刺腦脊液均提示為病毒性腦炎；顱腦MRI檢查異常；排除原發(fā)心臟、肝、腎、中樞神經(jīng)系統(tǒng)等重要器官疾病和有相關(guān)藥物過敏史的手足口病患兒。

1.3 方法 入組患兒均實施常規(guī)治療，主要有20%的甘露醇降顱壓，1g/kg，q8h進(jìn)行；限制液體入量80ml/(kg·d)；甲基潑尼松龍1mg/（kg·次）每12小時1次，靜脈滴注，逐漸減停，一般不超出5d。另外，患兒實施熱毒寧0.5ml/（kg·d）、利巴韋林l0mL/（kg·d）抗病毒治療；對患兒的血壓、血糖、血?dú)獾惹闆r進(jìn)行監(jiān)測，對有機(jī)械通氣指征患兒均實施呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣治療。A組：入院后靜脈滴注丙種球蛋白1g/（kg·d）每日1次，連用2天，B組：入院前曾靜脈滴注丙種球蛋白按400mg/(kg·d)每日1次，入院后繼續(xù)靜脈滴注丙種球蛋白400mg/(kg·d)每日1次，包含入院前共連用5天。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 體溫低于37.3℃，皮疹、肢體抖動、驚跳、高血壓等相關(guān)臨床表現(xiàn)消失，血常規(guī)白細(xì)胞計數(shù)及CRP基本正常，患兒的生命體征基本平穩(wěn)。

1.5 觀察指標(biāo) 對兩組患兒的持續(xù)發(fā)熱時間、持續(xù)機(jī)械通氣時間、驚跳緩解時間、高血壓的持續(xù)時間及病程等進(jìn)行有效的觀察。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS17.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計，計量資料用(±s)表示，采用t 檢驗，計數(shù)資料用%表示，采用x2檢驗，P＜0.05，其之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒持續(xù)發(fā)熱時間、持續(xù)機(jī)械通氣時間、驚跳緩解時間、高血壓的持續(xù)時間及病程對比 A組的發(fā)熱持續(xù)時間為(40.90士4.51)h，短于B組的(55.45士4.99)h；A組的機(jī)械通氣時間為(50.42士6.70)h，短于B組的(66.85士5.35)h；A組的驚跳緩解時間為(43.23士2.31)h，短于B組的(56.82士4.40)h；A組的高血壓持續(xù)時間為(55.65士7.61)h，短于B組的(59.93士9.95)h；A組的病程時間為(5.65士3.45)天，短于B組病程時間(7.65士2.40)天，P ＜0.05，其之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。詳見附表。

2.2 兩組患兒呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣及多器官功能衰竭發(fā)生率對比 A組患兒呼吸機(jī)持續(xù)正壓通氣的發(fā)生率為22.91%(11/48)，低于B組的54.16%(24/44)，P ＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義；A組患兒多器官功能衰竭發(fā)生率為33.33%(16/48)，低于B組的77.27%(34/44)，P ＜0.05，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討論

手足口病屬于常見的兒童腸道傳染病之一，目前發(fā)現(xiàn)的可引發(fā)手足口病的病毒已有20多種，重癥病例多由EV71、柯薩奇病毒A16，尤其是前者可引起神經(jīng)系統(tǒng)損害，甚至爆發(fā)性心肌炎、肺水腫、肺出血等，重癥患兒需行緊急氣管插管和機(jī)械通氣治療，若不及時治療可導(dǎo)致死亡，病死率較高。目前手足口病有向小嬰兒發(fā)病的趨勢，臨床中曾見多例2月齡左右的小嬰兒，癥狀不典型易漏診，部分患兒全身皮膚可見皮疹易誤診，但部分患兒因無典型皮疹等癥狀，發(fā)病急、快，易出現(xiàn)休克、肺出血等相關(guān)癥狀，感染嚴(yán)重者導(dǎo)致靜脈穿刺困難[5]。因此臨床應(yīng)小心嚴(yán)謹(jǐn)，特別對于年齡小于3歲且體溫持高不降的患兒，應(yīng)嚴(yán)密觀察，必要時結(jié)合病原學(xué)或血清學(xué)檢查做出診斷，積極治療，降低并發(fā)癥、后遺癥的發(fā)生，提高患兒生活質(zhì)量。丙種球蛋白采自健康人的血漿經(jīng)過低溫乙醇蛋白分離法或者經(jīng)批準(zhǔn)的其他分離法進(jìn)行分離純化，在去除抗補(bǔ)體活性并經(jīng)過病毒去除和滅活處理等工藝制成，含適宜穩(wěn)定劑，其中含有正常人血中存在的多種抗體[6]，不含防腐劑和抗生素。丙種球蛋白能夠減少阻斷病毒對于腦細(xì)胞的損傷，預(yù)防多器官功能衰竭的發(fā)生，可用于重癥手足口病患兒的輔助治療。丙種球蛋白治療手足口病同時合并腦炎的作用機(jī)理可能是：①丙種球蛋白中含有針對致病病毒本身的中和抗體，直接作用于病毒本身使其失去感染性，減輕對機(jī)體的損傷，緩解癥狀；②丙種球蛋白中所含IgG抗體可以封閉Fc段受體，起到調(diào)節(jié)免疫作用；③丙種球蛋白中含有某些炎性細(xì)胞因子以及趨化因子相關(guān)的抗體，可進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)，減輕對免疫的損傷。早期采用大劑量丙種球蛋白可以起到免疫調(diào)節(jié)以及免疫替代的作用，明顯改善重癥手足口病患兒的臨床表現(xiàn)，促進(jìn)其早期康復(fù)。

附表 兩組患兒持續(xù)發(fā)熱時間、持續(xù)機(jī)械通氣時間、驚跳緩解時間、高血壓的持續(xù)時間（h）及病程(d)比較( ±s)

附表 兩組患兒持續(xù)發(fā)熱時間、持續(xù)機(jī)械通氣時間、驚跳緩解時間、高血壓的持續(xù)時間（h）及病程(d)比較( ±s)

持續(xù)發(fā)熱 機(jī)械通氣 驚跳緩解 高血壓 病程A組B組40.90±4.51 55.45±4.99 50.42±6.70 66.85±5.35 43.23±2.31 56.82±4.40 55.65±7.61 59.93±9.95 5.65±3.45 7.65±2.40 tp-14.69 ＜0.01-12.92 ＜0.01-18.77 ＜0.01-2.33 0.01-3.20 ＜0.01

本次研究提示手足口病合并腦炎在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上輔以按1g/kg·d大劑量應(yīng)用丙種球蛋白連用2天發(fā)熱持續(xù)時間、驚跳緩解時間、高血壓持續(xù)時間、機(jī)械通氣時間及病程較按400mg/kg·d應(yīng)用丙種球蛋白連用5天組明顯縮短，出現(xiàn)這種結(jié)果的原因推測為大劑量的丙種球蛋白能夠提供大量的特異性抗體，更好更快地抗病毒，更好地封閉和中和感染后產(chǎn)生的大量毒素，并減少毒素釋放，更迅速地提高受者血液中的IgG水平，增強(qiáng)機(jī)體的抗感染能力和免疫調(diào)節(jié)功能，更迅速地增強(qiáng)機(jī)體的免疫網(wǎng)絡(luò)，形成強(qiáng)大的免疫替代和免疫調(diào)節(jié)的治療作用，更迅速的阻斷免疫病理的損傷，緩解手足口病腦炎的腦組織淤血、顱內(nèi)高壓、嗜神經(jīng)細(xì)胞吞噬和膠質(zhì)小結(jié)形成從而減輕腦損傷，更好地預(yù)防多臟器功能衰竭和膿毒血癥的發(fā)生，提高療效、縮短病程。

本次研究結(jié)果與其他研究學(xué)者的相關(guān)臨床研究結(jié)果基本一致。這意味著，針對小兒重癥手足口病合并腦炎，采用常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加以按1g/kg·d大劑量應(yīng)用丙種球蛋白連用2天輔助治療的方法能夠取得良好療效，提高治療有效率，縮短臨床病癥改善所需時間及病程，改善預(yù)后，并能有效地調(diào)節(jié)內(nèi)環(huán)境，療效顯著，在臨床中可以積極應(yīng)用。

本組研究不足之處：病例總數(shù)相對較少，今后需開展更多高質(zhì)量多中心的臨床研究增加證據(jù)的強(qiáng)度，另外B組患兒因曾在院外治療，部分常規(guī)治療不完全相同，可能存在偏差。

綜上所述，按1g/kg·d大劑量丙種球蛋白靜脈注射連用2天對小兒重癥手足口病同時合并腦炎的治療效果顯著，有一定的臨床意義，但其復(fù)發(fā)率尚需進(jìn)一步觀察。