寧冰冰 陳瑜 張騰

摘要：血瘀是心血管疾病發(fā)生的主要病理因素。三七為活血化瘀代表藥之一，其活性部位三七總皂苷的有效成分人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd及三七皂苷R1等對(duì)心血管疾病均有較好干預(yù)作用，為近年研究熱點(diǎn)。本文綜述三七及其主要皂苷組分在心血管疾病領(lǐng)域的研究進(jìn)展，為臨床防治、藥物研發(fā)提供思路。

關(guān)鍵詞：三七；三七總皂苷；人參皂苷Rg1；人參皂苷Rb1；人參皂苷Rd；三七皂苷R1；心血管疾??；綜述

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2017.10.034

中圖分類號(hào)：R285.5；R259.4 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A 文章編號(hào)：1005-5304（2017）10-0126-04

Research Progress in the Effects of Notoginseng Radix et Rhizoma and Its Main Saponins in Cardiovascular Diseases NING Bing-bing， CHEN Yu， ZHANG Teng （Yueyang Hospital of Integrated Traditional Chinese and Western Medicine， Shanghai University of Traditional Chinese Medicine， Clinical Institute of Integrative Chinese-Western Medicine， Shanghai Academy of Traditional Chinese Medicine， Shanghai 200437， China）

Abstract： Blood stasis is the main pathological factor in the occurrence of cardiovascular diseases. Notoginseng Radix et Rhizoma is the representative medicine for activating blood and dissipating stasis. The effective components of panax notoginseng saponins， the active part of Notoginseng Radix et Rhizoma， are ginsenoside Rg1， ginsenoside Rb1， ginsenoside Rd， and notoginsennoside R1， having good intervention effects on cardiovascular diseases， which have become the research hotspots in recent years. This article reviewed the research progress in Notoginseng Radix et Rhizoma and its major saponins in the field of cardiovascular diseases， and provided ideas for clinical prevention and treatment and research and development of medicine.

Key words： Notoginseng Radix et Rhizoma； panax notoginseng saponins； ginsenoside Rg1； ginsenoside Rb1； ginsenoside Rd； notoginsennoside R1； cardiovascular diseases； review

三七為五加科植物三七Panax notoginseng （Burk.） F.H.Chen的干燥根和根莖，性溫，微甘苦，始載于《本草綱目》，具有活血化瘀、消腫止痛功效；三七起源于2500萬年前的第三紀(jì)古熱帶中國西南山區(qū)，目前主要分布于云南、廣西等地。迄今最早使用三七的記載是1378年楊清叟《仙傳外科方集》。《本

基金項(xiàng)目：國家自然科學(xué)基金（81273960）；上海市優(yōu)秀學(xué)科帶頭人（14XD1403500）；上海市浦江計(jì)劃（11PJ1409000）；上海市東方學(xué)者跟蹤計(jì)劃（GZ2015011）；上海市高校特聘教授（東方學(xué)者）人才計(jì)劃（2011年）；上海市085一流學(xué)科建設(shè)科技創(chuàng)新支持計(jì)劃（085ZY1212，085ZY1221）

通訊作者：張騰，E-mail：zhangteng501@hotmail.com

草綱目拾遺》載：“人參補(bǔ)氣第一，三七補(bǔ)血第一，味同而功異等，故稱人參三七，為中藥之最珍貴者?！薄侗静萸笳妗份d：“三七，世人僅知功能止血止痛。殊不知痛因血瘀而疼作，血因敷散而血止。三七氣味苦溫，能于血分化其血瘀?！?/p>

1 三七在心血管疾病中的作用

三七是活血化瘀代表藥物之一，同時(shí)也是多種中藥制劑的主要成分，被廣泛應(yīng)用于內(nèi)、外、婦、兒科血瘀之證。三七具抑制血小板聚集、減少心肌耗氧量、抑制或促進(jìn)中樞神經(jīng)興奮、抗氧化、抗炎、抗腫瘤等藥理活性[1]，對(duì)腦血管系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等疾病均有明顯藥理作用，

三七對(duì)冠心病、高血壓、動(dòng)脈粥樣硬化、心肌梗死、心絞痛和心律失常等心血管疾病具有預(yù)防和治療作用。研究表明，三七粉溶于水的懸濁液能夠顯著改善高脂血癥患者的血脂情況，降低其冠心病的發(fā)病率[2]；錢婷婷等[3]將100例心腦血管疾病患者隨機(jī)分為兩組，分別給予三七粉和阿司匹林治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)三七粉能夠顯著抑制血小板聚集，且與阿司匹林效果相當(dāng)[3]；在高脂血癥家兔動(dòng)物模型中，三七能夠顯著降低三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）水平，對(duì)血栓性心血管疾病具有較好的防治作用[4]；在大鼠心肌缺血再灌注模型中，單味三七能明顯減少磷酸肌酸激酶同工酶（CK-MB）、乳酸脫氫酶（LDH）的血清含量，減少心肌梗死面積，發(fā)揮心肌保護(hù)的作用[5]。

2 三七主要皂苷成分在心血管疾病中的作用

2.1 三七總皂苷

三七含多種活性成分，皂苷類成分是三七活血化瘀作用的物質(zhì)基礎(chǔ)，三七總皂苷（panax notoginseng saponins，PNS）是三七最重要的活性部位。PNS藥理作用廣泛，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、血液系統(tǒng)和免疫系統(tǒng)等均有較強(qiáng)藥理活性。從20世紀(jì)40年代開始，PNS被廣泛開發(fā)與應(yīng)用，目前臨床上以其為主要成分的制劑有血栓通注射液、血塞通注射液、血塞通片、路路通注射液、絡(luò)泰粉針、三七總甙片和三七總甙膠囊等，對(duì)心腦血管疾病具有較好的治療作用。

PNS對(duì)多種心血管疾病均具有干預(yù)作用，具有強(qiáng)心、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、增加冠狀血流量、抗動(dòng)脈粥樣硬化、抑制血小板活化和聚集、降低血黏度等作用[6]。PNS能明顯降低冠脈結(jié)扎大鼠的心肌梗死面積，其作用可能與上調(diào)血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）表達(dá)，促進(jìn)新生血管生成相關(guān)[7]。PNS聯(lián)合阿司匹林有明顯的抗血栓作用[8]，還可明顯降低apoE-KO轉(zhuǎn)基因小鼠血清氧化型低密度脂蛋白（ox-LDL）水平，下調(diào)主動(dòng)脈CD40及血管細(xì)胞黏附分子（VCAM）-1的基因表達(dá)水平，改善小鼠動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)[9]。PNS還能明顯減少心律失常發(fā)生次數(shù)，降低心肌梗死面積和血清丙二醛（MDA）、磷酸肌酸激酶（CK）、LDH的含量及T波的高抬等[10]?，F(xiàn)代研究表明，PNS可以抑制各組織器官的纖維化[11-13]，還具有抑制心肌纖維化的作用[14]，但其具體作用機(jī)制尚不明確。PNS有多種活性成分，人參皂苷Rg1、人參皂苷Rb1、人參皂苷Rd及三七皂苷R1含量較高，常作為三七藥材或制劑的質(zhì)控指標(biāo)。

2.2 人參皂苷Rg1

人參皂苷Rg1屬于人參三醇類物質(zhì)，是PNS中含量較高的單體皂苷成分，其藥理活性較廣泛，對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)和心血管系統(tǒng)等均有影響[15]。在心血管系統(tǒng)中，人參皂苷Rg1聯(lián)合丹酚酸B可以減少大鼠心肌梗死面積，增強(qiáng)心臟收縮力[16]。在不影響血壓的條件下，人參皂苷Rg1能顯著改善大鼠腹主動(dòng)脈部分縮窄所致左室肥厚，其抗心肌肥厚作用的機(jī)制可能部分通過一氧化氮（NO）途徑而實(shí)現(xiàn)[17]。人參皂苷Rg1對(duì)原發(fā)性高血壓大鼠的血壓無影響，但可減少中膜厚度和管腔直徑，促進(jìn)主動(dòng)脈的重塑，還可減少心、腎的靶器官損害[18]。心肌缺血再灌注模型中，人參皂苷Rg1可減少細(xì)胞內(nèi)活性氧簇生成，降低Ca2+水平，升高總超氧化物歧化酶、過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶水平，通過抗氧化應(yīng)激和維持Ca2+平衡發(fā)揮心肌保護(hù)作用[19]。主動(dòng)脈弓縮窄模型中，人參皂苷Rg1可抑制心肌肥厚，改善心功能，降低Ⅰ、Ⅲ型前膠原的mRNA表達(dá)，抑制心肌纖維化的發(fā)生[20]。

2.3 人參皂苷Rb1

人參皂苷Rb1是人參二醇系皂苷，屬達(dá)瑪烷型三萜皂苷類化合物，具有多種藥理活性，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)及抗腫瘤、抗衰老方面都有明顯改善調(diào)節(jié)作用[21]。研究表明，人參皂苷Rb1對(duì)大鼠實(shí)驗(yàn)性心肌缺血/再灌注損傷具有明顯保護(hù)作用，其機(jī)制可能與激活A(yù)kt信號(hào)通路、GSK-3β磷酸化以及mPTP的開放有關(guān)[22]。缺血缺氧誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡的體外實(shí)驗(yàn)中，人參皂苷Rb1可通過升高Bcl-2/Bax比值，抑制半胱天冬酶（Caspase）-9和Caspase-3，從而抑制心肌細(xì)胞凋亡[23]。體外實(shí)驗(yàn)表明，人參皂苷Rb1通過干預(yù)PI3K/Akt/eNOS信號(hào)通路，調(diào)節(jié)內(nèi)皮細(xì)胞L-精氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)，刺激NO的產(chǎn)生，從而發(fā)揮舒張血管的作用，提示人參皂苷Rb1可能對(duì)高血壓起到緩解和保護(hù)作用[24]。在纖維化疾病治療方面，人參皂苷Rb1可抑制CCl4誘導(dǎo)的肝纖維化[25]，還可通過下調(diào)纖維化相關(guān)標(biāo)記物轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β1、結(jié)締組織生長因子、內(nèi)皮素-1等蛋白及mRNA的表達(dá)，改善慢性心力衰竭大鼠的心肌重構(gòu)[26]。

2.4 人參皂苷Rd

人參皂苷Rd屬達(dá)瑪烷型人參皂苷中的二醇型，是PNS的主要活性單體之一，對(duì)免疫系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)等具有明顯的保護(hù)作用，還具有抗腫瘤、抗衰老等多種藥理作用[27-30]。作為一種血管平滑肌受體操縱性鈣通道（ROCC）和鈣池操縱性鈣通道（SOCC）抑制劑，人參皂苷Rd可以通過ROCC和SOCC途徑顯著抑制受體操縱性Ca2+內(nèi)流，而對(duì)血管平滑肌細(xì)胞電壓依賴的鈣離子通道和Ca2+釋放無明顯作用[31]，三七其他皂苷成分暫未發(fā)現(xiàn)該作用。在心血管系統(tǒng)疾病研究中，人參皂苷Rd能明顯改善缺血再灌注模型大鼠的心功能，減少心肌梗死面積，降低血清CK、LDH和心肌肌鈣蛋白I的水平，可能與干預(yù)氧化應(yīng)激相關(guān)的Nrf2/HO-1信號(hào)通路有關(guān)[32]。此外，大鼠缺血再灌注模型中，人參皂苷Rd通過抑制Caspase-9和Caspase-3的激活，升高Bcl-2/Bax比值，使Akt和GSK-3β磷酸化，從而發(fā)揮心肌保護(hù)的作用[33]。

2.5 三七皂苷R1

作為三七的獨(dú)有成分以及PNS的主要活性成分，三七皂苷R1在心血管系統(tǒng)中具有多種藥理活性，研究表明，通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)蛋白GRP78、P-PERK、ATF6、IRE CHOP的表達(dá)，抑制促凋亡蛋白Caspase-12和P-JNK的表達(dá)，三七皂苷R1能夠抑制H9C2心肌細(xì)胞的凋亡，發(fā)揮心肌保護(hù)作用[34]。ApoE-/-動(dòng)脈粥樣硬化轉(zhuǎn)基因小鼠模型中，三七皂苷R1通過降低膽固醇、TG和ox-LDL的表達(dá)，升高高密度脂蛋白的表達(dá)，下調(diào)炎癥因子白細(xì)胞介素（IL）-2、IL-6、腫瘤壞死因子（TNF）-α和γ-干擾素的表達(dá)，明顯改善小鼠動(dòng)脈粥樣硬化狀態(tài)[35]。在原發(fā)性高血壓大鼠模型中，三七皂苷R1通過調(diào)節(jié)長鏈非編碼RNA AK094457的表達(dá)，促進(jìn)誘導(dǎo)型一氧化氮合酶和NO的表達(dá)，從而發(fā)揮抗高血壓的作用[36]。在心肌缺血再灌大鼠模型中，三七皂苷R1顯著降低心肌酶CK-MB和LDH的含量，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，其機(jī)制可能與下調(diào)核因子（NF）-κB信號(hào)通路相關(guān)蛋白p-IκBα、NF-κB P65、p-NF-κB P65的表達(dá)，上調(diào)VDUP1蛋白的表達(dá)相關(guān)[37]。在心血管疾病研究中發(fā)現(xiàn)，三七皂苷R1能明顯改善脂多糖（LPS）誘導(dǎo)的小鼠左心室收縮功能減弱，同時(shí)有效抑制ED-1+和CD11b+細(xì)胞的侵入，明顯降低組織中TNF-α、IL-1β的濃度，抑制心肌組織中VCAM-1和細(xì)胞間黏附因子-1的表達(dá)，具有明顯的抗炎作用，有效改善LPS誘導(dǎo)的小鼠心肌損傷[38]。在過氧化氫誘導(dǎo)心肌細(xì)胞損傷的體外實(shí)驗(yàn)中，三七皂苷R1能夠顯著提高心肌細(xì)胞活力，通過降低MDA含量，升高SOD活性，發(fā)揮心肌保護(hù)作用，通過降低心肌細(xì)胞內(nèi)p-JNK、Bax的蛋白表達(dá)并升高Bcl-2的蛋白表達(dá)，干預(yù)JNK信號(hào)通路而抑制心肌細(xì)胞凋亡[39]。

3 小結(jié)

近年來，心血管疾病的發(fā)病率與死亡率位居全球死亡原因之首，并呈持續(xù)上升趨勢(shì)。目前，全國約有心血管病患者2.9億，每年約350萬人死于各類心血管病，每5例死亡者中就有2例死于心血管病，今后10年患病人數(shù)仍將快速增長[40]。心血管疾病是人類健康的重大威脅，對(duì)其防治刻不容緩。三七是臨床上治療心血管疾病的常用藥物，對(duì)冠心病、高血壓、高脂血癥、心律失常等疾病安全有效。三七皂苷組分PNS是多種中藥制劑的主要成分，隨著現(xiàn)代研究的不斷深入，三七主要皂苷組分在心血管疾病中的作用也逐漸成為關(guān)注的熱點(diǎn)，對(duì)其深入研究可為心血管疾病防治提供數(shù)據(jù)支持。

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（收稿日期：2016-06-08；編輯：向宇雁）