曹玲

古人云：“日出而作，日落而息。”今年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主解開(kāi)了其中的秘密。

2017年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授獲獎(jiǎng)?lì)I(lǐng)域就和生物鐘有關(guān)，三位美國(guó)遺傳學(xué)家，杰弗理·霍爾（Jeffrey C. Hall）、邁克爾·羅斯巴希（Michael Rosbash）、邁克爾·楊（Michael W Young）得獎(jiǎng)，因?yàn)樗麄儼l(fā)現(xiàn)了晝夜節(jié)律的分子機(jī)制。所謂晝夜節(jié)律，也就是平常所說(shuō)的生物鐘。

我們知道，包括人類(lèi)在內(nèi)的很多有機(jī)生命都擁有一種特殊的內(nèi)部時(shí)鐘，這種時(shí)鐘能夠幫助他們預(yù)料并且適應(yīng)每天的節(jié)律，但這種特殊的內(nèi)部時(shí)鐘既無(wú)齒輪，也無(wú)指針，它究竟是什么？又是怎樣工作的呢？

上世紀(jì)70年代，美國(guó)生物學(xué)家西摩·本澤（Seymour Benzer）就開(kāi)始尋找可以控制果蠅晝夜節(jié)律的基因。他發(fā)現(xiàn)，有個(gè)當(dāng)時(shí)還不知道的基因如果發(fā)生突變，可以將果蠅的生物鐘調(diào)快、調(diào)慢，甚至關(guān)閉。他給這個(gè)新基因起了個(gè)名字，周期基因（period gene）。那么，這個(gè)基因是如何影響節(jié)律的呢？

今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主研究的就是這個(gè)問(wèn)題。1984年，三位獲獎(jiǎng)?wù)呔o密合作，成功地分離出了Period基因。他們把這個(gè)基因編碼的蛋白起名為“PER”。他們發(fā)現(xiàn)，在晚上PER蛋白會(huì)在果蠅體內(nèi)積累，到了白天又會(huì)被分解。所以PER蛋白的濃度會(huì)循環(huán)震蕩，周期為24小時(shí)，和晝夜節(jié)律相同。

那么，PER蛋白如何保持穩(wěn)定的震蕩周期的呢？杰弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴希提出了一個(gè)假說(shuō)：PER蛋白可以讓period基因失去活性。換句話說(shuō)，PER蛋白和period基因形成了一個(gè)抑制反饋的環(huán)路，PER蛋白可以抑制基因合成自己，這樣就形成了一個(gè)連續(xù)、循環(huán)的節(jié)律。

杰弗理·霍爾和邁克爾·羅斯巴希的研究表明，每當(dāng)晚上的時(shí)候，PER蛋白會(huì)在細(xì)胞核里積累。接下來(lái)，研究人員問(wèn)它是如何進(jìn)入細(xì)胞核的？1994年，邁克爾·楊發(fā)現(xiàn)了第二個(gè)節(jié)律基因，被命名為T(mén)imeless（不受時(shí)間影響）。Timeless基因可以編碼TIM蛋白，同樣為正常節(jié)律所需。邁克爾·楊做了一個(gè)漂亮的實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)TIM蛋白會(huì)結(jié)合到PER蛋白上，然后兩個(gè)蛋白可以一起進(jìn)入細(xì)胞核，并且在那里抑制period基因的活性。

以上的研究揭示了蛋白水平為什么會(huì)出現(xiàn)震蕩，這種震蕩的頻率周期為什么維持在24小時(shí)呢？邁克爾·楊又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)基因名為Doubletime（雙倍時(shí)間），可以編碼DBT蛋白。DBT蛋白可以延遲PER蛋白的積累，這解釋了為什么震蕩的周期為什么會(huì)穩(wěn)定在24小時(shí)左右。

這三位新科諾貝爾獎(jiǎng)得主的研究闡述了生物鐘的理論基礎(chǔ)，奠定了生物鐘研究的基礎(chǔ)。目前，全世界的研究者已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了數(shù)十個(gè)與生物鐘有關(guān)的基因，進(jìn)一步解釋了生物鐘的機(jī)理和穩(wěn)定性。

華中科技大學(xué)研究生物鐘的張珞穎教授說(shuō)：“生物節(jié)律獲獎(jiǎng)是個(gè)讓人挺高興的事情。這個(gè)領(lǐng)域一直是一個(gè)比較小的領(lǐng)域，雖然挺重要、挺有趣，但是如果一個(gè)人生物鐘紊亂，他也能夠活下去，只是活得不那么理想，處于一種亞健康的狀態(tài)。相比一些不治療就會(huì)死的疾病，可能大家就沒(méi)有那么重視?！鄙锕?jié)律獲得諾獎(jiǎng)，很可能會(huì)引起大家對(duì)這一領(lǐng)域的關(guān)注。

復(fù)雜的生物鐘網(wǎng)絡(luò)

事實(shí)上，生物鐘是一門(mén)古老的學(xué)科。1792年夏天的一個(gè)傍晚，法國(guó)天文學(xué)家讓·雅克·德奧圖·德梅朗發(fā)現(xiàn)含羞草已經(jīng)“睡覺(jué)”了，它的葉子合上了，而白天時(shí)它的葉子是張開(kāi)的。他好奇如果含羞草持續(xù)處于黑暗環(huán)境中會(huì)產(chǎn)生什么變化，之后他發(fā)現(xiàn)，盡管沒(méi)有日光照射，含羞草的葉子每天仍然保持其正常的規(guī)律性變化。顯然植物能夠“知道”太陽(yáng)的位置，知道什么時(shí)候是白天，什么時(shí)候是黑夜。德梅朗是發(fā)現(xiàn)晝夜節(jié)律的第一人，他的報(bào)告出現(xiàn)在一篇重要的科學(xué)論文中，只有350個(gè)單詞，組成7個(gè)很長(zhǎng)的句子。

后來(lái)，其他科學(xué)家發(fā)現(xiàn)不只植物，動(dòng)物和人類(lèi)也有生物鐘幫助自身生理狀態(tài)適應(yīng)環(huán)境的日常變化。地球每24小時(shí)繞地軸自轉(zhuǎn)一周，或沐浴于陽(yáng)光中，或湮沒(méi)于黑暗里。對(duì)生物體而言，“吃喝拉撒睡”皆有定時(shí)，隨著地球日夜更替的節(jié)拍發(fā)生適時(shí)地演變。

一天24小時(shí)并不是地球上唯一的時(shí)間結(jié)構(gòu)，除了它之外還有潮汐時(shí)間、月亮周期和以年為單位的周期。生活在海里的動(dòng)物受潮汐影響較大，以年為周期出現(xiàn)的現(xiàn)象有候鳥(niǎo)南飛、鮭魚(yú)洄游、爬行動(dòng)物冬眠等等。還有一些生物的生活周期令人費(fèi)解，比如珊瑚蟲(chóng)會(huì)在繁殖季節(jié)滿月的午夜一齊產(chǎn)卵。后來(lái)，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)珊瑚蟲(chóng)體內(nèi)有一種光傳感器，能感知滿月時(shí)的光線，從新月到滿月，月光逐漸增強(qiáng)的過(guò)程中，體內(nèi)的傳感器基因隨之漸漸活躍，充當(dāng)了滿月之夜產(chǎn)卵的觸發(fā)器。

上世紀(jì)70年代，科學(xué)家找到了哺乳動(dòng)物生物鐘的位置所在。動(dòng)物眼睛后面的小丘腦有兩個(gè)很小的區(qū)域，現(xiàn)在被稱(chēng)為視交叉上核，這個(gè)區(qū)域的神經(jīng)元連接視網(wǎng)膜，負(fù)責(zé)對(duì)光明和黑暗的周期性反應(yīng)，讓肌體隨著白天和夜晚的時(shí)間活動(dòng)或休息。視交叉上核只有四分之一顆米粒大小，由大約20000個(gè)神經(jīng)細(xì)胞組成，這兩個(gè)區(qū)域向大腦和身體發(fā)出信號(hào)，控制激素釋放、調(diào)節(jié)體溫和食欲，被稱(chēng)為中央生物鐘。

曾有病人因患腦瘤接受手術(shù)切除，在切除腫瘤組織的同時(shí)，也切除了一塊視交叉上核組織。手術(shù)后，這個(gè)病人的體溫、睡眠—覺(jué)醒的晝夜節(jié)律特性就消失了。

除了中央生物鐘外，人體還有很多外周生物鐘。2014年，賓夕法尼亞大學(xué)的科學(xué)家約翰·霍格尼斯（John Hogenesch）發(fā)現(xiàn)，哺乳動(dòng)物近一半的基因活性隨時(shí)間變化而變化。他繪制了小鼠12個(gè)不同器官中成千上萬(wàn)基因的24小時(shí)表達(dá)模式，包括心臟、肺、肝臟、胰腺、皮膚和脂肪細(xì)胞，制作出哺乳動(dòng)物基因振蕩“圖譜”。

令人驚訝的是，控制基因活性隨時(shí)間變化的信號(hào)并不一定來(lái)自大腦。如果把肝臟細(xì)胞養(yǎng)在培養(yǎng)皿中，它也會(huì)很快進(jìn)入24小時(shí)節(jié)律?！叭梭w只有一個(gè)生物鐘”的概念已經(jīng)成為過(guò)去時(shí)。目前的研究認(rèn)為，人體中數(shù)以千計(jì)甚至百萬(wàn)計(jì)的生物鐘，組成了一個(gè)復(fù)雜的網(wǎng)絡(luò)，它們各行其是，相互通話，相互協(xié)調(diào)，完全改變了人們對(duì)生物鐘的認(rèn)識(shí)。endprint

美國(guó)遺傳學(xué)家邁克爾·羅斯巴希

“此次得獎(jiǎng)內(nèi)容研究的是生物鐘的核心機(jī)制：鐘是什么，有哪些成員。除此之外關(guān)于生物鐘的研究還有很多，比如哪些因素可以調(diào)控生物鐘，生物鐘是如何調(diào)控生物的行為和生理過(guò)程的;幾乎每個(gè)細(xì)胞都有一套生物鐘，不同的組織和細(xì)胞是如何協(xié)同來(lái)調(diào)控行為和生理過(guò)程的?！睆堢蠓f說(shuō)。

她的研究主要針對(duì)生物鐘是如何調(diào)控生物的行為和生理過(guò)程的，有一部分關(guān)于生物鐘對(duì)情緒的影響。她在美國(guó)做博士后的時(shí)候，實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)一個(gè)奇怪的家族，他們每天晚上七八點(diǎn)就睡覺(jué)，凌晨三四點(diǎn)起床，生物鐘顯著提前，被稱(chēng)為家族性睡眠相位提前綜合征。這個(gè)家族還患有季節(jié)性情感障礙，每年的12月到次年2月抑郁癥發(fā)病率最高，到了第二年5月疾病會(huì)自發(fā)好轉(zhuǎn)。醫(yī)生認(rèn)為冬季抑郁可能是由于冬季日照較短導(dǎo)致的，通過(guò)每天給患者清晨半個(gè)到一個(gè)小時(shí)的光照可以緩解抑郁癥，而傍晚光照是沒(méi)有效果的。研究人員懷疑發(fā)病和生物鐘有關(guān)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)此家族攜帶Per3基因突變。Period（per）基因家族是生物鐘調(diào)節(jié)基因的主要成員，哺乳動(dòng)物有Per1、Per2、Per3三個(gè)基因。

他們對(duì)攜帶Per3基因突變的轉(zhuǎn)基因小鼠進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)攜帶了這個(gè)突變的小鼠晝夜節(jié)律改變，出現(xiàn)抑郁行為，可以用來(lái)研究生物鐘和情緒之間的關(guān)系。“研究人員用幸福指數(shù)來(lái)衡量情緒指數(shù)，發(fā)現(xiàn)情緒的晝夜節(jié)律和人體體溫的節(jié)律類(lèi)似，傍晚時(shí)達(dá)到最高點(diǎn)，凌晨時(shí)達(dá)到最低點(diǎn)?！睆堢蠓f說(shuō)。但是目前，生物鐘是如何調(diào)節(jié)情緒的還不清楚。

生物鐘的出現(xiàn)給生物的生存帶來(lái)了巨大的優(yōu)勢(shì)，其中最經(jīng)典的一個(gè)是藍(lán)藻實(shí)驗(yàn)。1998年，美國(guó)范德比爾特大學(xué)的卡爾·約翰遜（Carl Johnson）發(fā)現(xiàn)用一種叫藍(lán)藻的單細(xì)胞生物進(jìn)行研究。正常藍(lán)藻的生物節(jié)律是24小時(shí)，基因突變的藍(lán)藻生物節(jié)律可以縮短也可以延長(zhǎng)，比如22小時(shí)或者26小時(shí)。這些基因突變的藍(lán)藻和正常藍(lán)藻等比例混合培養(yǎng)，處于12小時(shí)光照，12小時(shí)黑暗的條件下，之后發(fā)現(xiàn)突變藍(lán)藻基本消失了。

如果把它們放在11小時(shí)光照，11小時(shí)黑暗的情況下，生物鐘是22小時(shí)的突變藍(lán)藻生長(zhǎng)較快;或者在13小時(shí)光照和13小時(shí)黑暗的情況下，26小時(shí)生物鐘的藍(lán)藻生長(zhǎng)較快。無(wú)法適應(yīng)光照更替環(huán)境的藍(lán)藻，生存競(jìng)爭(zhēng)力顯著降低了。

在生物鐘的作用下，藍(lán)藻在日出之前即可提前動(dòng)員光合作用系統(tǒng)，在陽(yáng)光一出現(xiàn)的時(shí)候就可以攝取能量，比那些純粹依靠光線啟動(dòng)光合系統(tǒng)的生物領(lǐng)先一步。與之類(lèi)似，日落之后，藍(lán)藻的光合系統(tǒng)會(huì)遵循生物鐘的指令而關(guān)閉，避免了夜間無(wú)用的能量等資源被無(wú)謂浪費(fèi)。這些實(shí)驗(yàn)第一次清楚地顯示：內(nèi)部的代謝節(jié)律與環(huán)境周期相匹配會(huì)增強(qiáng)物種的適應(yīng)性。

也有人做過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。正常的松鼠夜間視力不好，一般白天出來(lái)活動(dòng)。研究人員把松鼠體內(nèi)調(diào)節(jié)生物鐘的視交叉上核破壞掉之后，松鼠的生物鐘消失了，白天晚上都會(huì)出來(lái)活動(dòng)。把這樣的松鼠放歸自然界，一個(gè)月后，它們被天敵捕食的數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)正常松鼠。

長(zhǎng)期研究生物鐘的中山大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院郭金虎教授說(shuō)，在正常的自然界，對(duì)于多數(shù)動(dòng)物來(lái)說(shuō)，如果沒(méi)有或者不按照生物鐘規(guī)律活動(dòng)，根本無(wú)法生存。比如美洲的黑脈金斑蝶，生物鐘對(duì)長(zhǎng)途遷徙的方向定位具有重要意義。如果破壞了生物鐘，它們將無(wú)法正確判斷遷飛的方向。

生物鐘和健康

對(duì)于人類(lèi)而言，生物鐘紊亂也會(huì)引發(fā)很多問(wèn)題，最常見(jiàn)的就是倒時(shí)差。得過(guò)時(shí)差綜合征的人們充分理解若想使生物鐘與頭腦達(dá)成一致該有多痛苦。時(shí)差綜合征的一個(gè)癥狀是盡管非常疲憊，但晚上還是會(huì)失眠，此外還會(huì)導(dǎo)致注意力減退、協(xié)調(diào)能力變差、認(rèn)知能力降低、情緒波動(dòng)、胃口變差等問(wèn)題。研究發(fā)現(xiàn)，生物鐘失調(diào)甚至?xí)?dǎo)致生殖周期紊亂，以及多種生殖系統(tǒng)相關(guān)的疾病，在跨時(shí)區(qū)飛行的女乘務(wù)員中超過(guò)30%的人出現(xiàn)月經(jīng)失調(diào)。

19世紀(jì)以前，人類(lèi)的社會(huì)生活時(shí)間與當(dāng)?shù)靥?yáng)時(shí)間是一致的：中午是太陽(yáng)到達(dá)最高點(diǎn)的時(shí)間。理性的時(shí)間劃分規(guī)則在鐵路被發(fā)明之后受到了沖擊，突然間人們可以在短短幾個(gè)小時(shí)之內(nèi)走過(guò)很長(zhǎng)的路程，導(dǎo)致當(dāng)?shù)氐奶?yáng)時(shí)間完全不能用了。因此1884年很多國(guó)家共同實(shí)行了一套體系：把世界分成24個(gè)時(shí)區(qū)，把穿過(guò)倫敦附近的格林尼治天文臺(tái)的經(jīng)線設(shè)定為本初子午線。

美國(guó)遺傳學(xué)家杰弗理·霍爾

地球上所有的生物，包括飛機(jī)發(fā)明以前的人，根本沒(méi)有倒時(shí)差的問(wèn)題，也就沒(méi)有進(jìn)化出快速和大幅度校表的機(jī)制。由于多數(shù)生物的生物鐘與地球的24小時(shí)節(jié)律相差無(wú)幾，每天也就調(diào)整十幾分鐘左右。“這就像以前的手表走得不太準(zhǔn)，每天晚上對(duì)著收音機(jī)對(duì)對(duì)表，并不妨礙使用?！惫鸹⒄f(shuō)。

而大型噴氣式客機(jī)的出現(xiàn)，使得人們從太平洋西岸的上海飛到東岸的洛杉磯，只需要12個(gè)小時(shí)左右，時(shí)間“后退”16個(gè)小時(shí)。這樣在一天之內(nèi)造成的時(shí)差不是任何生物鐘可以立即適應(yīng)的。

現(xiàn)代生活方式很少能與我們的生物鐘保持一致。如今社會(huì)中，對(duì)人體生物鐘產(chǎn)生最嚴(yán)重負(fù)面影響的工作就是倒班工作。倒班工作意味著，人們吃飯的時(shí)候，并不是身體最適宜消化的時(shí)間，相反胃在需要食物的時(shí)候，卻吃不上飯;睡覺(jué)的時(shí)候，并不是體內(nèi)生物鐘希望的睡覺(jué)時(shí)間，工作的時(shí)候，是身體需要休息的時(shí)候;在大腦和眼睛希望處于黑暗的時(shí)候，它們卻暴露在光線中;身體和大腦持續(xù)存在壓力，因此不得不依靠諸如咖啡之類(lèi)的東西來(lái)平衡疲憊感。有假說(shuō)認(rèn)為，持續(xù)的身體壓力降低了機(jī)體抵御疾病的能力。

持續(xù)幾十年的流行病學(xué)研究表明，從事倒班工作的人比從事傳統(tǒng)工作的人患病的概率更高，其他負(fù)面影響還包括睡眠障礙、抑郁、心臟病、消化系統(tǒng)疾病、糖尿病以及其他代謝類(lèi)疾病。數(shù)據(jù)顯示，在倒班工人中，乳腺癌的發(fā)生率高達(dá)36%～60%，夜間過(guò)度照明可抑制褪黑素的分泌，這可能是引起腫瘤高發(fā)病率的原因。endprint

科學(xué)家們已經(jīng)開(kāi)始制作人體各組織器官的活動(dòng)時(shí)間線。例如，我們的身體為迎接一天的繁忙工作，心臟會(huì)率先經(jīng)歷一陣緊張活動(dòng)。黎明前那段忙碌時(shí)分是應(yīng)激激素皮質(zhì)醇的分泌高峰期，這或許可以解釋為什么心臟病容易在清晨發(fā)作。

同樣，肺也會(huì)在我們最活躍、最需要它的時(shí)候提高效率，同時(shí)免疫功能也會(huì)增強(qiáng)。甚至有跡象表明，阿爾茨海默癥和帕金森癥這樣的神經(jīng)退行性疾病和生物鐘的變化有關(guān)，可以解釋為什么癥狀往往在下午和晚上更嚴(yán)重。醫(yī)生逐漸認(rèn)識(shí)到，打亂人體生物鐘還會(huì)增加患精神疾病的風(fēng)險(xiǎn)，包括抑郁癥和精神分裂癥。

一些公司正在瞄準(zhǔn)外周生物鐘來(lái)開(kāi)發(fā)藥物。以肺舉例來(lái)說(shuō)，肺在夜間活性降低，哮喘病在夜間更易發(fā)作，生物鐘紊亂引發(fā)的最致命的癥狀之一就是夜間哮喘。幾年前，愛(ài)爾蘭地平線制藥公司獲得批準(zhǔn)，研制了一種能緩解哮喘癥狀的類(lèi)固醇藥物，強(qiáng)的松緩釋配方。還有研究表明，如果人們?cè)谒X(jué)前服用降壓藥纈沙坦，比醒來(lái)時(shí)服用效果提高60%，還能降低糖尿病的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。所以有研究者認(rèn)為，夜間給藥是促進(jìn)大眾健康經(jīng)濟(jì)有效的方式。

很多藥物都在不同程度上考慮了人體的生理節(jié)律，比如100個(gè)美國(guó)最常用的藥物中有56個(gè)、250個(gè)世界衛(wèi)生組織基礎(chǔ)藥物清單中有119個(gè)都考慮了這一點(diǎn)。這些藥物中許多都有6小時(shí)左右的半衰期，也就是說(shuō)，服藥約6個(gè)小時(shí)后，藥物在體內(nèi)的濃度會(huì)下降一半。2014年，約翰·霍格尼斯發(fā)表了這一研究成果后，美國(guó)多家制藥公司紛紛向他求助，想知道有些以前被定為有毒或者低效的藥物，是否只是因?yàn)闄z驗(yàn)的時(shí)候選錯(cuò)了時(shí)間。

張珞穎說(shuō)，時(shí)間是影響藥物效率的一個(gè)重要但卻被低估的因素，目前有一個(gè)新興的領(lǐng)域叫“時(shí)間治療學(xué)”。我們的細(xì)胞中存在著一種時(shí)鐘，調(diào)控著藥物的新陳代謝，因此一些藥物適合在夜間給藥，一些適合在白天給藥。時(shí)間療法遵循患者的生理節(jié)律，從而減弱了治療的毒性，并提高了患者的生活質(zhì)量。

時(shí)間療法已經(jīng)被用于癌癥治療領(lǐng)域。一旦細(xì)胞癌變，癌細(xì)胞的生物鐘要么晝夜顛倒，要么完全紊亂?？茖W(xué)家們?cè)谝豁?xiàng)針對(duì)老鼠的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，清晨接受癌癥藥物治療的老鼠，沒(méi)有下午接受治療的老鼠存活率高。在針對(duì)人類(lèi)的研究中也發(fā)現(xiàn)，許多治療癌癥的常用藥物隨著給藥時(shí)間的不同以及患者生物鐘的不同，藥效也不一樣。在合適的時(shí)間服藥，藥物對(duì)腫瘤的殺傷力會(huì)大一些，而對(duì)身體的傷害會(huì)小一些。

在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎領(lǐng)域，針對(duì)時(shí)間療法的研究也在進(jìn)行。風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者的癥狀通常在早晨更嚴(yán)重，在這其中起主要作用的是免疫系統(tǒng)T細(xì)胞攻擊自身所致。這些細(xì)胞都有自己的生物鐘，它們的炎癥反應(yīng)隨時(shí)間變化而變化。一些風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的藥物療法相對(duì)來(lái)說(shuō)毒性較大，產(chǎn)生嚴(yán)重的副作用，比如肝損害、掉頭發(fā)等等。如果能確定最佳給藥時(shí)間，藥物就可以在有需要時(shí)才對(duì)免疫系統(tǒng)進(jìn)行抑制，降低副作用。

“生物節(jié)律研究領(lǐng)域的規(guī)模雖然小，但是非常有趣，里面還有很多的未知等待我們的探索。”郭金虎說(shuō)。他的研究還包括太空里人體生物鐘的變化規(guī)律等內(nèi)容，“比如國(guó)際空間站里的光照強(qiáng)度比白天地表的強(qiáng)度低很多，而光照強(qiáng)度對(duì)于生物鐘起到重要的調(diào)節(jié)作用。此外，重力的改變也會(huì)對(duì)生物鐘和睡眠產(chǎn)生影響。航天員還要執(zhí)行一些臨時(shí)性的突發(fā)任務(wù)，也會(huì)影響睡眠。這些都會(huì)使宇航員的反應(yīng)能力和操作能力嚴(yán)重下降，從而降低工作效率，增加事故發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。所以要實(shí)現(xiàn)人類(lèi)的飛天夢(mèng)，深入研究生物鐘的變化規(guī)律和調(diào)節(jié)機(jī)制具有重要的意義”。

熱門(mén)人選

獎(jiǎng)項(xiàng)頒布之前，各路人士往往樂(lè)此不疲地預(yù)測(cè)哪個(gè)領(lǐng)域及哪個(gè)人會(huì)得獎(jiǎng)。專(zhuān)業(yè)信息服務(wù)提供商湯森路透每年會(huì)提前發(fā)布“引文桂冠獎(jiǎng)”，以預(yù)測(cè)今年或不久的將來(lái)可能獲獎(jiǎng)的科學(xué)家?！耙墓鸸讵?jiǎng)”自2002年首度頒布以來(lái)，已有共43位該獎(jiǎng)項(xiàng)得主榮膺諾貝爾獎(jiǎng)，是用數(shù)據(jù)說(shuō)話的預(yù)測(cè)。除此之外，還有一些人通過(guò)“諾獎(jiǎng)風(fēng)向標(biāo)”進(jìn)行預(yù)測(cè)，比如拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)、阿爾伯尼生物醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)得主有很大可能獲得諾獎(jiǎng)。

基因編輯技術(shù)

2015年，《科學(xué)》雜志將CRISPR-Cas9基因編輯技術(shù)評(píng)為年度十大科學(xué)突破之首。目前，科學(xué)家們已經(jīng)證實(shí)，利用CRISPR可以治療小鼠的肌肉萎縮、罕見(jiàn)肝臟疾病，甚至使人類(lèi)細(xì)胞具有免疫HIV等功能。雖然此領(lǐng)域較新，但很多業(yè)內(nèi)人士認(rèn)為得獎(jiǎng)只是時(shí)間問(wèn)題。

美國(guó)遺傳學(xué)家邁克爾·楊

熱門(mén)人選：1.美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的詹妮弗·杜德娜（Jennifer Doudna）和德國(guó)亥姆霍茲傳染研究中心的埃馬紐埃爾·卡彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）2.美國(guó)麻省理工學(xué)院博德研究所華裔科學(xué)家張鋒以及哈佛醫(yī)學(xué)院的喬治·丘奇（George Church）。

這兩組科學(xué)家之間的CRISPR-Cas9專(zhuān)利之爭(zhēng)已經(jīng)持續(xù)了4年，至于諾獎(jiǎng)會(huì)花落誰(shuí)家尚未可知。2015年湯森路透預(yù)測(cè)是第一組會(huì)獲獎(jiǎng)，2016年的預(yù)測(cè)則變?yōu)榈诙M。

腫瘤免疫治療

腫瘤免疫治療由于其卓越的療效和創(chuàng)新性，2013年被《科學(xué)》雜志評(píng)為年度最重要的科學(xué)突破。CTLA-4、PD-1、Car-T等腫瘤免疫機(jī)制的突破，給腫瘤的治療帶來(lái)劃時(shí)代的變化。業(yè)界認(rèn)為，腫瘤免疫治療有望成為繼手術(shù)、化療、放療、靶向治療后腫瘤治療領(lǐng)域的一場(chǎng)革新。目前，腫瘤免疫治療已在一些腫瘤類(lèi)型如黑色素瘤、非小細(xì)胞肺癌等的治療中展示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，已有一些腫瘤免疫治療藥物獲得美國(guó)食藥監(jiān)局的批準(zhǔn)。

熱門(mén)人選：德克薩斯大學(xué)安德森免疫學(xué)學(xué)院癌癥中心癌癥免疫學(xué)家詹姆斯·埃里森（James Allison），他今年獲得了拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，他的研究聚焦一種叫做CTLA-4的特異蛋白，這種蛋白能夠抑制免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力。如果阻斷CTLA-4，可以“釋放”免疫系統(tǒng)中的T細(xì)胞，使之攻擊腫瘤。目前，這種療法已經(jīng)幫助了成千上萬(wàn)的晚期黑色素瘤患者。

表觀遺傳學(xué)

為什么近乎擁有完全一致遺傳信息的同卵雙胞胎，有時(shí)一個(gè)會(huì)患有白血病、紅斑狼瘡等疾病，另一個(gè)卻不會(huì)呢？研究人員發(fā)現(xiàn)，雙胞胎中不同個(gè)體對(duì)遺傳信息的“表觀修飾”存在大量差異——DNA甲基化水平不同。甲基分子（-CH3）就像一頂帽子：帶上它，基因關(guān)閉;摘掉它，基因表達(dá)，被分別稱(chēng)為甲基化和去甲基化。這意味著即使基因本身不會(huì)發(fā)生改變，其他因素也會(huì)導(dǎo)致生物的基因表達(dá)有所不同，即表觀遺傳學(xué)。

熱門(mén)人選：1.英國(guó)愛(ài)丁堡大學(xué)遺傳學(xué)家艾德里安·伯德（Adrian Bird）和以色列耶路撒冷希伯來(lái)大學(xué)研究人員霍華德·錫達(dá)（Howard Cedar）、阿亥龍·拉辛（Aharon Razin）。錫達(dá)和拉辛第一個(gè)解釋了DNA甲基化發(fā)揮作用開(kāi)啟或關(guān)閉基因表達(dá)的機(jī)制，促成了表觀遺傳調(diào)控研究的興起。伯德則通過(guò)闡明兩種不同的甲基化類(lèi)型擴(kuò)展了這一研究工作。2.洛克菲勒大學(xué)大衛(wèi)·艾利斯（David Allis）教授，以及加州大學(xué)洛杉磯分校邁克爾·格倫斯坦（Michael Grunstein）教授。他們對(duì)組蛋白修飾，以及其在組蛋白調(diào)控中作用的基礎(chǔ)性研究做出了很大貢獻(xiàn)。

腸道微生物

作為寄居在人體腸道內(nèi)微生物群落的總稱(chēng)，腸道菌群成為近年來(lái)微生物學(xué)、醫(yī)學(xué)、基因?qū)W等領(lǐng)域最引人關(guān)注的研究焦點(diǎn)之一?？茖W(xué)家的研究逐漸揭示了腸道菌群的構(gòu)成、數(shù)量如何進(jìn)入人體、如何輔助消化、如何影響腸道發(fā)育，以及腸道菌群失衡如何影響整體健康。

世界各國(guó)的研究人員在對(duì)不同的慢性疾病研究時(shí)，發(fā)現(xiàn)基本所有慢性疾病的進(jìn)程都與腸道微生物密切相關(guān)。人體有70%以上的黏膜免疫發(fā)生在腸道，通過(guò)復(fù)雜的免疫機(jī)制，腸道和腸道菌群與全身各部位各器官發(fā)生緊密的聯(lián)系，甚至和心臟病、精神疾病也有一定的關(guān)聯(lián)。

熱門(mén)人選：美國(guó)華盛頓大學(xué)圣路易斯分校教授杰弗里·戈登（Jeffrey Gordon），通過(guò)對(duì)腸道菌群的長(zhǎng)期和細(xì)致研究，他揭示了人與腸道微生物間的復(fù)雜關(guān)系，發(fā)現(xiàn)腸道菌群失調(diào)與營(yíng)養(yǎng)不良、肥胖癥、糖尿病等疾病息息相關(guān)，為我們理解腸道菌群與人體健康之間的微妙關(guān)系，提供了全新的視野。endprint