王金梅，周 原，黃 娟

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院 綠色化工過程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430074)

還原響應(yīng)性含硒納米膠束的制備及其載藥性能研究

王金梅，周 原，黃 娟*

(武漢工程大學(xué)化工與制藥學(xué)院 綠色化工過程教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，湖北 武漢 430074)

以親水性單甲氧基聚乙二醇(mPEG)與一端修飾有疏水性十六烷醇的3,3′-二硒代二丙酸(DSeDPA)通過酯化反應(yīng)合成了兩親性聚合物mPEG-Se-Se-C16，以此為載體制備了負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)的載藥膠束，通過Raman光譜、FTIR和1HNMR對中間體和聚合物結(jié)構(gòu)進(jìn)行表征。TEM、DLS和CMC分析發(fā)現(xiàn)膠束呈規(guī)則的圓球狀，納米載藥膠束粒徑為(198±5) nm(PDI=0.239)，聚合物的臨界膠束濃度為0.079 mg·mL-1。載藥膠束的包封率為51.92%，載藥率為9.01%。藥物釋放和細(xì)胞毒性研究表明，基于二硒鍵的納米載藥膠束有顯著的GSH敏感性，能將DOX快速、完全地釋放出來，對腫瘤細(xì)胞具有精確的選擇性和特異性，對正常細(xì)胞無明顯毒性。

二硒鍵；GSH敏感性；聚合物納米膠束；藥物釋放；細(xì)胞毒性

Abstract：We synthesized the amphiphilic polymer mPEG-Se-Se-C16by the esterification of methoxy polyethylene glycol(mPEG) and 3，3′-diselanediyldipropanoic acid in which one end was modified with hydrophobic 1-hexadecanol.Moreover,we prepared DOX-loaded nanomicelle.Then we characterized the structures of intermediate and polymer by Raman spectrum，F(xiàn)TIR，and1HNMR.The analyses of TEM，DLS，and CMC showed that micelles had regular ball shapes with particle size of (198±5) nm(PDI=0.239),and the critical micelle concentration of the polymer was 0.079 mg·mL-1.The entrapment rate of DOX-loaded nanomicelle was 51.92%,and drug-loaded rate was 9.01%.Drug-release and cytotoxicity test showed that DOX-loaded nanomicelle had significant GSH sensitivity，could release DOX quickly and completely,and had high selectivity and specificity to tumor cells,but no obvious toxicity to normal cells.

Keywords：diselenide bond;GSH sensitivity;polymer nanomicelle;drug-release;cytotoxicity

癌癥對人類健康威脅巨大，已經(jīng)成為當(dāng)今三大疾病之一，其治療成為人類急需攻克的主要醫(yī)學(xué)難題[1]。大多數(shù)的抗癌藥物是疏水性的，存在穩(wěn)定性差、選擇性差、不良反應(yīng)多、生物吸收和利用度低等嚴(yán)重不足[2]。于是人們利用天然或者合成材料與藥物分子通過物理吸附、包裹或者化學(xué)鍵合等達(dá)到負(fù)載藥物的目的，以提高藥物的溶解度，在不影響藥物藥效的條件下，將其運(yùn)送到腫瘤部位，然后在pH值[3-4]、溫度[5]、離子強(qiáng)度、磁場[6]、光、還原[7]和酶等外界因素刺激下將藥物釋放出來，發(fā)揮藥效，降低藥物對身體正常組織的毒副作用[7-10]。

以硒(Se)為重要組成部分和活性中心的含硒還原谷胱甘肽過氧化物酶能破壞體內(nèi)的一些環(huán)氧化物，減少活性氧和自由基的產(chǎn)生，改變致癌物的代謝方向，從而減少甚至消除致癌危險(xiǎn)[11]?；诙I的納米載體得到了廣泛研究，Ma等[12]制備了一種基于二硒鍵的新型(ABA型)嵌段聚合物，通過合成帶長鏈烷基的二醇引入二硒鍵，自組裝形成粒徑76 nm 左右的穩(wěn)定的球形膠束。Liu等[13]設(shè)計(jì)合成了以二硒基團(tuán)為疏水部分、磷酸鹽為親水部分的超支化型聚合物(HPSe)，HPSe膠束對多種腫瘤組織有明顯的抑制作用。

聚合物膠束[14-16]作為藥物載體憑借其特殊的核殼結(jié)構(gòu)、較低的臨界膠束濃度、耐體液稀釋，具有改善疏水性藥物的溶解性、延長其在血液中的循環(huán)時(shí)間等優(yōu)點(diǎn)，引起人們的廣泛關(guān)注。研究發(fā)現(xiàn)，腫瘤組織中還原谷胱甘肽(GSH)濃度較正常組織高[17-18]，利用此特性可以制備具有還原GSH響應(yīng)性載藥膠束，以增大抗癌藥物的溶解度、避免藥物降解失活、減少對正常細(xì)胞的毒副作用。作者以二硒鍵為設(shè)計(jì)基礎(chǔ)，利用人體內(nèi)微環(huán)境具有還原GSH響應(yīng)性的控釋機(jī)制，設(shè)計(jì)合成了具有還原敏感的兩親性聚合物mPEG-Se-Se-C16，以此為載體制備了負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)的載藥膠束，對其形貌、大小、穩(wěn)定性、載藥率、藥物釋放和細(xì)胞毒性等進(jìn)行了研究。

1 實(shí)驗(yàn)

1.1 主要試劑與儀器

硒粉,天津科密歐化學(xué)試劑有限公司；硼氫化鈉(NaBH4)、3-氯丙酸、十六烷醇(1-hexadecanol)、阿霉素鹽酸鹽(DOX·HCl)，國藥集團(tuán)上?；瘜W(xué)試劑有限公司；單甲氧基聚乙二醇(mPEG，MW2 000)、還原谷胱甘肽(GSH),阿拉丁有限公司。所用試劑均為分析純，使用前未進(jìn)一步純化。

多功能酶標(biāo)儀，美國分子儀器有限公司；7420070型冷凍干燥機(jī)，美國Labconco公司；Impact420型傅立葉紅外分光光度計(jì)，美國尼高力公司；JEN3690型激光粒度儀，英國馬爾文公司；TecnaiG2S型透射電鏡,荷蘭飛利浦公司;Mercury VX-300型核磁共振波譜儀，美國Varian技術(shù)公司。

1.2 兩親性聚合物mPEG-Se-Se-C16的合成

合成路線如下：

稱取1.00 g NaOH、1.98 g 硒粉溶于12.5 mL 0 ℃水中，另取0.10 g NaOH、0.125 g NaBH4在N2保護(hù)下溶于2.50 mL水中，攪拌下滴加到含硒溶液中反應(yīng)1 h，然后升溫到90 ℃反應(yīng)0.5 h。取2.71 g 3-氯丙酸溶于10 mL水中，用Na2CO3飽和水溶液調(diào)節(jié)pH值至8.0，注入上述堿性溶液中，N2保護(hù)下常溫?cái)嚢?2 h。用1 mol·L-1鹽酸調(diào)節(jié)pH值為3.0～4.0，過濾，用乙酸乙酯萃取3次、無水硫酸鎂干燥、90 ℃重結(jié)晶，得2.22 g黃色3,3′-二硒代二丙酸(DSeDPA)，產(chǎn)率47.4%。

稱取1.50 g DSeDPA、1.15 gN,N-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)在N2保護(hù)下溶于16 mL DMF中，加入0.06 g 4-二甲氨基吡啶(DMAP)和1.20 g 十六烷醇，冰浴反應(yīng)1 h，然后常溫反應(yīng)2 h。反應(yīng)液抽濾，旋蒸，得到米色粗產(chǎn)品。用乙酸乙酯/石油醚(1∶1，體積比)混合液作為流動相對粗產(chǎn)品進(jìn)行柱層析提純，得到1.16 g米白色固體Se-Se-C16，產(chǎn)率43.0%。

稱取0.50 g mPEG、0.79 g Se-Se-C16、0.04 g DMAP和0.20 g DCC溶于10 mL DMF中，室溫反應(yīng)12 h；用沉降法將反應(yīng)液在冰乙醚中沉淀純化3次，真空干燥，最終得0.50 g白色沉淀mPEG-Se-Se-C16，產(chǎn)率81.0%[19]。

1.3 納米載藥膠束的制備

稱取5 mg DOX·HCl溶于5 mL 含有6 μL 三乙胺的二甲基亞砜(DMSO)溶液中，室溫?cái)嚢?2 h。取25 mg mPEG-Se-Se-C16溶于上述溶液中，攪拌2 h。將混合液移入透析袋(截留分子量為8 000)，置于超純水中進(jìn)行透析，每4 h換一次超純水，全程避光24 h。按下式計(jì)算載藥率和包封率：

式中：Wnanomicelles為凍干后納米載藥膠束的質(zhì)量；Wdrug為納米載藥膠束釋放的DOX質(zhì)量；Wfed drug為反應(yīng)時(shí)投入的DOX質(zhì)量。

1.4 藥物釋放和細(xì)胞毒性的測定

結(jié)合腫瘤細(xì)胞內(nèi)GSH濃度(細(xì)胞質(zhì)內(nèi)1～10 mmol·L-1)和細(xì)胞外(血漿內(nèi)2 μmol·L-1)的巨大差異，選擇含有0.01 mol·L-1GSH和不含GSH(各有一組平行樣)的PBS溶液作為藥物釋放介質(zhì)模擬藥物釋放，并用藥物相對釋放量評價(jià)藥物的釋放特征。

以人類宮頸癌細(xì)胞Hela和非洲綠猴腎纖維細(xì)胞COS-7為模型，以DOX為陽性對照,使用MTT法考察不載藥膠束和載藥膠束的細(xì)胞毒性。

2 結(jié)果與討論

2.1 中間體和兩親性聚合物的表征

2.1.1 拉曼光譜分析(圖1)

圖1 DSeDPA的拉曼光譜Fig.1 Raman spectrum of DSeDPA

從圖1可以看出，299 cm-1處為Se-Se的特征峰，599 cm-1處為C-Se的特征峰，1 399 cm-1處為-CH2的特征峰，1 652 cm-1處為C=O的特征峰，2 950 cm-1處為O-H的特征峰。Se-Se、C-Se伸縮振動峰的出現(xiàn)，證明DSeDPA被成功合成。

2.1.2 紅外光譜分析(圖2)

由圖2可以看出，Se-Se-C16在3 299 cm-1處十六烷醇的醇羥基-OH特征吸收峰消失，這是因?yàn)槭榇寂cDSeDPA發(fā)生酯化反應(yīng)，且反應(yīng)完全。Se-Se-C16在1 712 cm-1、1 420 cm-1處出現(xiàn)了DSeDPA上的-C=O特征吸收峰；在932 cm-1處出現(xiàn)了DSeDPA上的-COOH的-OH特征吸收峰；在722 cm-1處出現(xiàn)了十六烷醇上的-CH[-(CH2)n-，n≥4]特征吸收峰，說明十六烷醇被成功修飾到DSeDPA上。

2.1.3 核磁共振氫譜分析(圖3)

圖3 DSeDPA、Se-Se-C16(DMSO-d6)和mPEG-Se-Se-C16(CDCl3)的1HNMR圖譜Fig.3 1HNMR spectra of DSeDPA,Se-Se-C16 in DMSO-d6， and mPEG-Se-Se-C16 in CDCl3

由圖3可以看出，DSeDPA的1HNMR圖譜在a(3.01 ppm)和b(2.67 ppm)處分別出現(xiàn)了一個CH2的化學(xué)位移。與DSeDPA的1HNMR圖譜相比較，Se-Se-C16在a(3.35 ppm)、d(2.49 ppm)、e(1.46 ppm)和f (1.24 ppm)處分別出現(xiàn)了CH2的化學(xué)位移，同時(shí)在g(0.85 ppm)處出現(xiàn)了CH3的化學(xué)位移，其中a、g峰的出現(xiàn)，表明DSeDPA與十六烷醇成功酯化，同時(shí)d、g處的峰亦證明了兩者是以1∶1的物質(zhì)的量比酯化。相比于DSeDPA、Se-Se-C16的1HNMR圖譜，mPEG-Se-Se-C16在d(3.69 ppm)和e(3.58 ppm)處出現(xiàn)了新的化學(xué)位移，這主要?dú)w因于mPEG上CH2和CH3的化學(xué)位移，表明mPEG被修飾到Se-Se-C16上，成功制備了mPEG-Se-Se-C16。

2.2 膠束的形貌和GSH響應(yīng)性測試

2.2.1 臨界膠束濃度(CMC)的測定

以芘為熒光探針，將芘分別增溶于不同濃度的mPEG-Se-Se-C16水溶液中，測其熒光發(fā)射光譜如圖4a所示，以I386/I371對lgc作圖，如圖4b所示。

由圖4a可以看出，隨著聚合物濃度的降低，激發(fā)光的強(qiáng)度明顯降低。由圖4b可以看出，曲線有一個明顯的拐點(diǎn)，此時(shí)對應(yīng)的聚合物mPEG-Se-Se-C16濃度為0.079 mg·mL-1，即為mPEG-Se-Se-C16的臨界膠束濃度。

圖4 不同濃度的mPEG-Se-Se-C16水溶液的芘激發(fā)熒光發(fā)射光譜(a)和I386/I371對lgc圖(b)Fig.4 Fluorescence emission spectra of pyrene at different mPEG-Se-Se-C16 concentrations(a) and the plot of ratio of I386/I371 vs lgc for mPEG-Se-Se-C16(b)

2.2.2 膠束粒徑和GSH響應(yīng)性測試

不載藥膠束的透射電鏡照片和DLS測定的負(fù)載DOX前后膠束的粒徑分布如圖5所示。

圖5 不載藥膠束的透射電鏡照片(a)和DLS測定的負(fù)載DOX前后膠束的粒徑分布(b)Fig.5 TEM image of DOX-free micelles(a) and the size distribution of DOX-free micelles and DOX-loaded micelles(b) by DLS

從圖5a可以看出，不載藥膠束呈比較規(guī)則的圓球狀，粒徑約為97 nm。為了進(jìn)一步驗(yàn)證膠束的粒徑大小及分布特點(diǎn)，用DLS測得不載藥膠束粒徑為(161±11) nm，且分布較窄(PDI=0.317)(圖5b)。TEM測得的粒徑比DLS所測平均粒徑小，這是因?yàn)門EM是在樣品處于干態(tài)下測定，膠束發(fā)生收縮；而DLS是在溶液狀態(tài)下進(jìn)行，此時(shí)膠束的可溶性鏈處于溶脹或伸展?fàn)顟B(tài)。同時(shí)，從圖5b可以看出，負(fù)載DOX前后，膠束的粒徑由(161±11) nm明顯增大到(198±5) nm(PDI=0.239)，這是由于DOX被包裹在膠束的疏水內(nèi)核里使膠束體積增大。對于藥物載體而言，這是非常理想的尺寸，有利于避免腎臟對膠束的清除、吞噬細(xì)胞的識別、網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)的吸收、延長藥物在體內(nèi)的循環(huán)時(shí)間，提高DOX的半衰期。

不載藥膠束分別置于溶有0.01 mol·L-1GSH和不含GSH的PBS溶液時(shí),粒徑隨時(shí)間的變化如圖6所示。

從圖6可以看出，隨著時(shí)間的延長，不含GSH的PBS溶液中膠束的粒徑分布穩(wěn)定，幾乎沒有變化，這一特性保證了膠束在體內(nèi)循環(huán)中能夠穩(wěn)定存在。而含有0.01 mol·L-1GSH的PBS溶液中膠束粒徑卻隨著時(shí)間延長不斷增大，這是因?yàn)槎I具有還原響應(yīng)性，在GSH的作用下二硒鍵斷裂，使膠束結(jié)構(gòu)瓦解，垮掉的結(jié)構(gòu)游離或團(tuán)聚到一起，最終導(dǎo)致測得的粒徑逐漸增大。

圖6 不載藥膠束在GSH環(huán)境刺激下的粒徑變化Fig.6 The size change of DOX-free micelles exposed to different GSH environments

2.3 藥物釋放研究

DOX在PBS溶液中的標(biāo)準(zhǔn)曲線及納米載藥膠束在含有0.01 mmol·L-1GSH和不含GSH的PBS溶液中DOX的釋放曲線見圖7。

圖7 DOX的標(biāo)準(zhǔn)曲線(a)和納米載藥膠束在GSH環(huán)境刺激下DOX的釋放曲線(b)Fig.7 Standard curve of DOX(a) and release curve of DOX from DOX-loaded nanomicelles exposed to different GSH environments(b)

對圖7a標(biāo)準(zhǔn)曲線進(jìn)行擬合，其線性方程為：c=(I-73.837)/64.22(R2=0.9973)。從圖7b可以看出，納米載藥膠束表現(xiàn)出一種典型的GSH引發(fā)的還原響應(yīng)性的控制藥物釋放行為。納米載藥膠束的載藥率為9.01%，包封率為51.92%。在含有0.01 mmol·L-1GSH的PBS溶液中，7.5 h的藥物釋放率和藥物累積釋放量(92%左右)均比不含GSH的PBS溶液(藥物累積釋放量僅為21%)中釋放的更快更多，具有顯著地快速釋放特征。表明基于二硒鍵的納米膠束具有顯著的GSH響應(yīng)性，該納米載藥膠束的快速釋放特點(diǎn)有助于DOX在病灶部位快速富集，提高藥物濃度，達(dá)到更好的治療效果。

2.4 細(xì)胞毒性研究(圖8)

圖8 不載藥膠束(a)和載藥膠束(b、c)對Hela和COS-7的細(xì)胞毒性Fig.8 Cytotoxicity of DOX-free micelles(a) and DOX-loaded micelles against Hela(b) and COS-7(c)

Hela和COS-7細(xì)胞培育48 h 后，在不載藥膠束濃度為100 μg·mL-1時(shí)，相對存活率仍高達(dá)97%左右(圖8a)，表明不載藥膠束沒有明顯的細(xì)胞毒性，具有較好的生物相容性。

游離的DOX對細(xì)胞有顯著的殺傷力，對Hela、COS-7的半數(shù)致死量(IC50)分別為0.29 μg·mL-1、0.54 μg·mL-1(圖8b、c)，說明DOX可以殺死Hela，同時(shí)對COS-7也會產(chǎn)生毒副作用。

Hela的存活率隨著納米載藥膠束濃度的增大逐漸降低，載藥膠束的IC50為3.73 μg·mL-1(圖8b)，較游離DOX的IC50高，這是因?yàn)橛坞xDOX的尺寸更小，通過擴(kuò)散作用快速到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部，體現(xiàn)了納米載藥膠束的控釋作用。而COS-7在載藥膠束濃度為4 μg·mL-1時(shí)的存活率仍處于60%左右(圖8c)。說明納米載藥膠束對腫瘤細(xì)胞具有精確的選擇性和特異性。納米載藥膠束可以有效抑制Hela生長，同時(shí)對COS-7無明顯的細(xì)胞毒性。

3 結(jié)論

成功合成了含二硒鍵的兩親性聚合物mPEG-Se-Se-C16，以此為載體制備了負(fù)載抗癌藥物阿霉素(DOX)的載藥膠束。以芘為熒光探針，測得mPEG-Se-Se-C16的臨界膠束濃度為0.079 mg·mL-1。納米載藥膠束粒徑為(198±5) nm，呈規(guī)則的圓球狀，包封率為51.29%，載藥率為9.01%；具有顯著的GSH還原敏感性，可快速釋放藥物，7.5 h時(shí)累計(jì)釋放量高達(dá)92%；可以使藥物在腫瘤細(xì)胞內(nèi)快速富集，有效抑制腫瘤細(xì)胞生長，同時(shí)不載藥膠束本身沒有明顯的細(xì)胞毒性。該納米載藥膠束由化學(xué)鍵連接的兩親性聚合物在水中自組裝形成，結(jié)構(gòu)穩(wěn)定，工藝簡單，具有較好的應(yīng)用前景。

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PreparationandDrug-LoadedPerformanceofReduction-SensitiveNanomicellewithSelenium

WANG Jin-mei,ZHOU Yuan,HUANG Juan*

(SchoolofChemicalEngineeringandPharmacy,KeyLaboratoryforGreenChemicalProcessofMinistryofEducation,WuhanInstituteofTechnology,Wuhan430074,China)

O627.6

A

1672-5425(2017)09-0035-06

2017-04-05

王金梅(1989-)，女，河南商丘人，碩士研究生，研究方向：生物醫(yī)用功能高分子材料，E-mail：1501152384@qq.com；通訊作者：黃娟，實(shí)驗(yàn)員，E-mail：juanhuang0506@sina.com。

10.3969/j.issn.1672-5425.2017.09.007

王金梅，周原，黃娟.還原響應(yīng)性含硒納米膠束的制備及其載藥性能研究[J].化學(xué)與生物工程，2017，34(9)：35-40.