葛斌，劉艷，徐革，吳多江，秦亞錄，俸家富

(1.西南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，四川瀘州 646000；2.郫都區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，成都 611730；3.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川綿陽(yáng) 621000)

·臨床實(shí)驗(yàn)研究·

肝硬化患者繼發(fā)急性腎損傷的實(shí)驗(yàn)室評(píng)價(jià)*

葛斌1,2，劉艷2，徐革2，吳多江2，秦亞錄2，俸家富1,3

(1.西南醫(yī)科大學(xué)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)系，四川瀘州 646000；2.郫都區(qū)人民醫(yī)院檢驗(yàn)科，成都 611730；3.綿陽(yáng)市中心醫(yī)院檢驗(yàn)科，四川綿陽(yáng) 621000)

目的探討中性粒細(xì)胞相關(guān)載脂蛋白(NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(CysC)和肌酐(Cr)檢測(cè)在肝硬化患者繼發(fā)急性腎損傷(AKI)中的應(yīng)用價(jià)值。方法選取2015年1月至 2016年8月綿陽(yáng)市中心醫(yī)院符合入選標(biāo)準(zhǔn)的肝硬化繼發(fā)AKI患者207例(AKI組)、單純肝硬化患者260例(LC組)和健康者106例(HC組)，統(tǒng)計(jì)分析3組及不同分期AKI患者血清NGAL(sNGAL)、尿NGAL(uNGAL)、血清CysC和血清Cr(sCr)及其估算腎小球?yàn)V過(guò)率(eGFR：CysC-eGFR/c-aGFR)水平的差異性和相關(guān)性，并評(píng)估其對(duì)肝硬化繼發(fā)AKI的診斷性能。結(jié)果AKI組sNGAL、uNGAL、CysC和sCr水平高于LC組和HC組(P<0.01)，CysC-eGFR和c-aGFR則相反，低于LC組和HC組(P<0.01)。隨著AKI分期遞增，患者sNGAL、uNGAL、CysC和sCr水平逐漸升高(P<0.01)，c-aGFR和CysC-eGFR水平逐漸降低(P<0.01)。相關(guān)分析顯示，sNGAL、uNGAL和CysC水平與sCr(r=0.662、0.672、0.726，P<0.01)呈正相關(guān)，與c-aGFR(r=-0.639、-0.661、-0.732，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)；CysC-eGFR則反之，與sCr(r=-0.711，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與c-aGFR(r=0.736，P<0.01)呈正相關(guān)。ROC曲線分析顯示曲線下面積(AUC)以u(píng)NGAL最大(0.995)，均顯著高于sNGAL、sCr、CysC、c-aGFR和CysC-eGFR(P均<0.01)；sNGAL的AUC次之，但僅高于c-aGFR和CysC-eGFR(P均<0.05)，與sCr和CysC(P均>0.05)的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。uNGAL和sNGAL對(duì)肝硬化繼發(fā)AKI的診斷有效性分別為0.962和0.920。結(jié)論對(duì)診斷肝硬化患者發(fā)生AKI，NGAL可能優(yōu)于sCr和CysC，檢測(cè)uNGAL比sNGAL能提高診斷性能。

肝硬化；急性腎損傷；中性粒細(xì)胞相關(guān)載脂蛋白；半胱氨酸蛋白酶抑制劑C；肌酐

Abstract：ObjectiveTo investigate the clinical application of measurements of neutrophil gelatinase associated lipocalin in serum(sNGAL)and urine(uNGAL), cystatin C(CysC)and serum creatinine(sCr)in diagnosis of acute kidney injury(AKI)patients secondary to liver cirrhosis(LC).MethodsA total of 260 liver cirrhosis patients without AKI(LC group), 207 liver cirrhosis patients with AKI(AKI group)and 106 healthy controls(HC group)were included in the study. The levels of sNGAL, uNGAL, serum creatinine(sCr)and cystatin C(CysC)were determined, respectively. The estimated glomerular filtration rate(eGFR)were calculated base on sCr and CysC, named as c-aGFR and CysC-eGFR. The differences and correlation of each observed parameters among the various groups were statistically analyzed, and the effectiveness of these parameters as biomarkers for predicting the development of AKI in these patients with liver cirrhosis were assessed.ResultsCompared with LC group and healthy control group, the levels of sNGAL, uNGAL, sCr and CysC in AKI group were significantly increased(allP<0.01), while the levels of c-aGFR and CysC-eGFR were significantly decreased(allP<0.01). Along with the progression of AKI stages, the levels of sNGAL, uNGAL, sCr and CysC in the patients were increasing(allP<0.01), while the levels of c-aGFR and CysC-eGFR were decreasing(allP<0.01). Correlation analysis showed that the levels of sNGAL, uNGAL and CysC were positively correlated with sCr(r=0.662, 0.672, 0.726, allP<0.01)and negatively correlated with c-aGFR(r=-0.639, -0.661, -0.732, allP<0.01). On the contrary, CysC was negatively correlated with sCr(r=-0.711,P<0.01)and positively correlated with c-aGFR(r=0.736,P<0.01). ROC curve analysis showed that the area under the curve(AUC)of uNGAL was maximum(0.995)which were significantly higher than that of sNGAL, sCr, c-aGFR, CysC and CysC-eGFR(allP<0.01). The AUC of sNGAL did not present marked difference with that of sCr and CysC(P>0.05), but-was barely higher than that of c-aGFR and CysC-eGFR(P<0.05). The diagnostic effectiveness of uNGAL was maximum(0.962), followed by sNGAL(0.920).ConclusionFor diagnosis of the development of AKI in the patients with liver cirrhosis, NGAL may be more reliable marker than sCr and CysC, and the detection of uNGAL could be more effective than sNGAL for the diagnosis.

Keywords：liver cirrhosis; acute kidney injury; neutrophil gelatinase associated lipocalin; cystatin C; creatinine

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是失代償期肝硬化患者出現(xiàn)的嚴(yán)重并發(fā)癥之一。肝硬化患者發(fā)生AKI后，多預(yù)后不良。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道，肝硬化住院患者AKI發(fā)生率高達(dá)19%～20%[1]，其中最常見(jiàn)的AKI類型有：腎前性氮質(zhì)血癥(prerenal azotemia，PRA)、肝腎綜合征(hepatorenal syndrome，HRS)和急性腎小管壞死(acute tubular necrosis，ATN)，其患病率依次約為68%、25%和33%[1-2]。研究表明，肝硬化患者的病死率與腎功能損傷嚴(yán)重程度密切相關(guān)[3-5]。但早期肝硬化患者發(fā)生急性腎損傷癥狀不明顯，傳統(tǒng)血清肌酐(serum creatinine，sCr)及尿量監(jiān)測(cè)常不能及時(shí)準(zhǔn)確地反映腎臟功能的損傷[6]，導(dǎo)致延誤診療。研究顯示，中性粒細(xì)胞相關(guān)載脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin，NGAL)、半胱氨酸蛋白酶抑制劑C(cystatin C，CysC)和/或基于CysC的估算腎小球?yàn)V過(guò)率(CysC-based estimating glomerular filtration rate，CysC-eGFR)在腎功能的評(píng)價(jià)中優(yōu)于傳統(tǒng)檢測(cè)指標(biāo)sCr[7-9]。本研究通過(guò)病例-對(duì)照研究，探討血清NGAL(serum NGAL, sNGAL)、尿液NGAL(urine NGAL, uNGAL)和血清CysC及傳統(tǒng)指標(biāo)sCr在肝硬化繼發(fā)AKI患者中的診斷性能。

1 材料與方法

1.1研究對(duì)象 選取 2015年1月至 2016年8月綿陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的乙肝患者467例。其中肝硬化繼發(fā)AKI患者207例(AKI組)，男152例，女55例，年齡26～88(61.7±13.0)歲。所有患者：(1)符合2016年APASL(Asian Pacific Association for the Study of the Liver)標(biāo)準(zhǔn)[10]；(2)排除近期服用可導(dǎo)致腎臟功能損害或嚴(yán)重心肺功能不全藥物、免疫制劑及調(diào)節(jié)劑、糖皮質(zhì)激素和他汀類藥物等的患者；(3)排除合并原發(fā)性腎臟疾病、腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、精神系統(tǒng)疾病、自身免疫病、糖尿病、冠心病、高血壓、尿路感染等疾病或并發(fā)癥的患者；(3)符合2012年改善全球腎臟病預(yù)后組織(Kidney Disease Improving Global Outcome，KDIGO)標(biāo)準(zhǔn)[6]，即患者48 h內(nèi)sCr水平增加>26.5 μmol/L，或7 d 內(nèi)sCr水平超過(guò)基線值的1.5倍，或每小時(shí)尿量少于0.5 mL/kg持續(xù)超過(guò)6 h。同時(shí)按此標(biāo)準(zhǔn)將該組病例再分為AKI-S1患者114例，AKI-S2患者53例，AKI-S3患者40例。此外，選取同期符合上述(1)(2)(3)標(biāo)準(zhǔn)的單純肝硬化患者260例(肝硬化組)作為疾病對(duì)照組，其中男181例，女79例，年齡22～89(53.4±12.0)歲；選取同期肝腎功能及尿液分析等檢測(cè)正常的健康者106例(對(duì)照組)作為健康對(duì)照，其中男70例，女36例，年齡24～87(46.4±11.3)歲。

1.2儀器與試劑 Hitachi LST008型全自動(dòng)生化分析儀(日本Hitachi公司)；BioSystems A25型全自動(dòng)特定蛋白分析儀(西班牙BioSystems公司)；CysC、NGAL和sCr檢測(cè)試劑盒均購(gòu)自四川邁克公司；uCr試劑盒購(gòu)自重慶博士泰公司。

1.3標(biāo)本采集與處理 所有肝硬化患者試驗(yàn)前均未采取手術(shù)治療。繼發(fā)AKI患者于未使用藥物治療前，單純肝硬化患者及健康對(duì)照者于清晨空腹，用BD Vacutainer?SST ⅡAdvance管(含分離膠/纖維蛋白酶促凝劑)采集靜脈血約5 mL，輕輕顛倒8次混勻，靜置約30 min，等血塊收縮后，以3 000 rpm離心15 min分離血清，在2 h內(nèi)用于sNGAL、sCr和CysC測(cè)定。同期收集研究對(duì)象中段尿約10 mL，3 000 rpm離心10 min，取上清液在2 h內(nèi)測(cè)定uNGAL和uCr含量。

1.4實(shí)驗(yàn)室檢測(cè) CysC(透射比濁法)、sNGAL/uNGAL(透射比濁法)和sCr(肌氨酸氧化酶法)均用LST008型全自動(dòng)生化分析儀測(cè)定；uCr(肌氨酸氧化酶法)用A25型全自動(dòng)特定蛋白分析儀測(cè)定;質(zhì)控在控后方接受標(biāo)本檢測(cè)結(jié)果。

1.5計(jì)算eGFR 用基于中國(guó)人群開(kāi)發(fā)的eGFR方程計(jì)算GFR。CysC-eGFR方程[8]是由本課題組開(kāi)發(fā)的適合中國(guó)人群的CysC方程，c-aGFR方程即適合中國(guó)人的改良MDRD方程[8]。

2 結(jié)果

2.1肝硬化組、肝硬化伴AKI組和健康人對(duì)照組的主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 見(jiàn)表1。經(jīng)單樣本Kolmogorov-Smirnov正態(tài)性檢驗(yàn)，sNGAL、uNGAL、sCr、CysC、c-aGFR和CysC-eGFR水平均呈非正態(tài)分布(z=1.383～6.926，P<0.05)。因此，用多個(gè)獨(dú)立樣本的Kruskal-Wallis非參數(shù)檢驗(yàn)分析3組間各指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=323.138～388.309，P<0.01)。多重比較結(jié)果顯示，AKI組sNGAL、uNGAL、sCr和CysC水平高于肝硬化組和對(duì)照組，而c-aGFR和CysC-eGFR低于肝硬化組和對(duì)照組；肝硬化組sCr、CysC、c-aGFR和CysC-eGFR水平高于對(duì)照組(z=-1.980～-3.414，P<0.05)，而兩組間sNGAL和uNGAL水平則差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(z=-0.838和-1.208，P>0.05)。

表1 肝硬化組、肝硬化伴AKI組、健康人對(duì)照組的主要檢測(cè)指標(biāo)結(jié)果

注：與健康人對(duì)照組比較，a,P<0.01，b,P<0.05；與肝硬化組比較，c,P<0.01。

2.2不同分期肝硬化伴AKI患者的主要指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果 207例不同分期肝硬化伴AKI患者sNGAL、uNGAL、sCr、CysC、c-aGFR和CysC-eGFR水平的比較見(jiàn)表2。經(jīng)有序樣本Jonckheere-Terpstra非參數(shù)檢驗(yàn)，sNGAL、uNGAL、sCr和CysC水平隨分期遞增而上升(z=5.334～13.643，P<0.01)，而c-aGFR和CysC-eGFR水平隨分期遞增而下降(z=-13.689和-11.894，P<0.01)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩兩比較結(jié)果顯示，AKI-S3患者sNGAL、uNGAL、sCr、CysC(z=3.308～7.888，P<0.01)水平明顯高于AKI-S2患者，而c-aGFR和CysC-eGFR(z=-8.024、-6.197，P<0.01)水平明顯低于AKI-S2患者；AKI-S2患者sNGAL(z=2.570，P=0.015)、sCr(z=9.663，P<0.01)、CysC(z=2.570～9.663，P<0.05)水平明顯高于AKI-S1患者，而c-aGFR和CysC-eGFR(z=-9.674、-7.866，P<0.01)水平明顯低于AKI-S1患者，但uNGAL(z=1.628，P=0.115)水平與AKI-S1患者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 肝硬化伴AKI組不同分期患者sNGAL和uNGAL等指標(biāo)比較

注：S2與S3比較，a，P<0.01；S1與S2比較，b，P<0.05。

2.3sNGAL、uNGAL、CysC和CysC-eGFR與sCr及c-aGFR的相關(guān)性 經(jīng)Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，sNGAL、uNGAL和CysC水平與sCr(r=0.662、0.672、0.726，P<0.01)呈正相關(guān)，與c-aGFR(r=-0.639、-0.661、-0.732，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，CysC-eGFR與sCr(r=-0.711，P<0.01)呈負(fù)相關(guān)，與c-aGFR(r=0.736，P<0.01)呈正相關(guān)。

2.4各指標(biāo)診斷肝硬化伴AKI的ROC曲線 見(jiàn)圖1。各指標(biāo)診斷肝硬化患者發(fā)生AKI的性能見(jiàn)表3。

sNGAL、uNGAL、CysC、sCr、CysC-eGFR及c-aGFR的最佳判斷界值(YI最大)分別為109 μg/L、41 μg/gCr、76.8 μmol/L、1.24 mg/L、96.1 mL/min/1.73 m2和60.2 mL/min/1.73 m2時(shí)，uNGAL診斷性能最大(YI=0.962)，其次為sNGAL(YI=0.920)。其中uNGAL的AUC均高于sNGAL、sCr、CysC、c-aGFR和CysC-eGFR(z=2.723、4.191、4.486、3.111、3.445，P<0.01)；sNGAL的AUC次之，但僅高于c-aGFR和CysC-eGFR(z=2.366、2.280，P<0.05)，與sCr和CysC(z=1.713、1.924，P>0.05)的AUC差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

表3 各指標(biāo)診斷肝硬化患者發(fā)生AKI的性能

圖1 sNGAL、uNGAL和CysC等指標(biāo)的曲線下面積比較

3 討論

腎功能不全嚴(yán)重影響肝硬化的自然演變。如果腎功能不全得以早期診斷，并積極采取干預(yù)措施，可能改善肝硬化患者的治療和預(yù)后[11]。有關(guān)AKI診斷先后提出了3個(gè)標(biāo)準(zhǔn)——RIFLE 標(biāo)準(zhǔn)、AKIN標(biāo)準(zhǔn)和KDIGO標(biāo)準(zhǔn)，且均已運(yùn)用在腎臟病和重癥監(jiān)護(hù)病房的臨床實(shí)踐中，但這些標(biāo)準(zhǔn)能否改善肝硬化患者繼發(fā)AKI的診斷，尚需進(jìn)一步研究。因?yàn)锳DQI工作組(2013)和KIDGO均指出：并沒(méi)有支持某個(gè)或某幾個(gè)標(biāo)志物作為AKI診斷指標(biāo)的臨床證據(jù)。

在過(guò)去十年中，在腎損傷的各種生物標(biāo)志物評(píng)估中，NGAL是一種最有前途的和研究最多的生物標(biāo)志物。NGAL作為脂質(zhì)蛋白超家族成員，共價(jià)結(jié)合在中性粒細(xì)胞明膠酶上，存在3種不同分子結(jié)構(gòu)，相對(duì)分子質(zhì)量(Mr)分別為25 000、45 000及135 000[12]，高度表達(dá)于損傷的腎小管中。NGAL早期診斷肝硬化AKI的機(jī)制可能是：當(dāng)腎小管上皮細(xì)胞受到損傷、缺血等刺激因素后，NGAL表達(dá)上調(diào)，被早期的原始腎上皮細(xì)胞攝取，通過(guò)介導(dǎo)鐵的轉(zhuǎn)運(yùn)促使原始腎上皮細(xì)胞的成熟[13]。在AKI-S1期，NGAL水平已經(jīng)明顯升高，而sCr還處于正常水平，這是因?yàn)槿梭w腎臟代償能力強(qiáng)，當(dāng)腎臟損傷較輕時(shí)一般人不適感覺(jué)不明顯，當(dāng)臨床癥狀明顯，其實(shí)腎臟損傷已經(jīng)較嚴(yán)重，此時(shí)sCr才明顯上升[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)，sNGAL和uNGAL水平，與HC組相比時(shí)，在LC組和AKI組均有升高，但在AKI組中，二者升高水平明顯高于LC組和HC組，且隨著AKI分期增加(即腎損傷程度加重)而進(jìn)一步升高。此外，在肝硬化患者中，sNGAL和uNGAL均與sCr呈正相關(guān)，與c-aGFR呈負(fù)相關(guān)。說(shuō)明血清和尿液NGAL檢測(cè)可用作肝硬化患者發(fā)生AKI時(shí)的診斷指標(biāo)，能反映患者腎功能損傷的嚴(yán)重程度。相比而言，uNGAL在診斷肝硬化伴AKI時(shí)的ROC曲線下面積、敏感性和特異性，均明顯高于包括sNGAL在內(nèi)的其他5個(gè)觀察指標(biāo)，說(shuō)明其診斷性能不僅優(yōu)于血清Cr和CysC及eGFR，還略勝于血清NGAL。因此，尿NGAL被認(rèn)為是肝硬化患者AKI獨(dú)立的早期預(yù)測(cè)因子，不僅能鑒別診斷肝硬化患者AKI的分型，而且有助于肝硬化患者住院時(shí)的風(fēng)險(xiǎn)分層管理[15-18]。

CysC是FDA 2002年向全球推薦使用的內(nèi)源性腎功能標(biāo)志物。它是一種由有核細(xì)胞合成的內(nèi)源性的半胱氨酸蛋白酶抑制因子，因其分子量小，能自由通過(guò)腎小球?yàn)V過(guò)膜，且?guī)缀跬耆?99%以上)在近曲小管上皮細(xì)胞被重吸收降解，不會(huì)以原型回到血循環(huán)。因此，血漿或血清中的Cys C就完全取決于腎小球?yàn)V過(guò)率。CysC是反映腎小球?yàn)V過(guò)功能較好的指標(biāo)。研究表明血清CysC濃度不受年齡、性別、體表面積、肌量、種族和炎癥的影響，但進(jìn)一步的研究則發(fā)現(xiàn)，過(guò)往研究常只針對(duì)Cr檢測(cè)的不足而設(shè)置[19-20]。研究證實(shí)，吸煙、甲狀腺功能異常和高CRP水平均會(huì)促進(jìn)CysC的產(chǎn)生和/或代謝[21-22]。因此，CysC更多可能是一種反映腎小球?yàn)V過(guò)功能的標(biāo)志物[23]，而非AKI生物標(biāo)志物[21]。CysC對(duì)于早期診斷肝硬化AKI也有一定的價(jià)值，雖然其敏感性和特異性稍低于NGAL。本研究結(jié)果顯示，CysC以1.24 mg/L為診斷界值，特異性和敏感性均高達(dá)90%以上，正確診斷指數(shù)為0.874，其診斷性能優(yōu)于傳統(tǒng)指標(biāo)sCr和c-aGFR。因此，在急性腎功能損傷的實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)中，加入血清CysC指標(biāo)很有必要。

理論上, CysC和CysC-eGFR，sCr和c-aGFR的診斷性能應(yīng)一致，尤其是前者。本組病例結(jié)果顯示其間卻有一定差異，這可能是本文借用的CysC-eGFR和c-aGFR方程之基礎(chǔ)檢測(cè)指標(biāo)CysC和sCr與我們實(shí)驗(yàn)室方法(如儀器和/或試劑等)有所不同，也可能是抽樣誤差(即個(gè)體差異)等其他因素引起。

綜上所述，NGAL具有高敏感性和特異性的診斷能力，是優(yōu)于sCr和CysC的生物標(biāo)志物，且檢測(cè)uNGAL比檢測(cè)sNGAL更能提高診斷性能，可用于肝硬化患者發(fā)生AKI的早期診斷。但在臨床實(shí)際運(yùn)用之前，還需要多中心大樣本的臨床實(shí)驗(yàn)來(lái)進(jìn)一步驗(yàn)證。

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Evaluationofrenalfunctionparametersinacutekidneyinjurypatientssecondarytolivercirrhosis

GEBin1,2,LIEYan2,XUGe2,WUDuo-jiang2,QINYa-lu2,FENGJia-fu1,3(1.FacultyofLaboratoryMedicine,SouthwestMedicalUniversity,Luzhou646000,Sichuan; 2.DepartmentofLaboratoryMedicine,PiduDistrictPeople′sHospital,Chengdu611730，Sichuan; 3.DepartmentofLaboratoryMedicine,MianyangCentralHospital,Mianyang621000,Sichuan,China)

R446；R692.5

A

2017-02-14)

(本文編輯王海燕)

國(guó)家重點(diǎn)基礎(chǔ)研究發(fā)展(973)計(jì)劃子課題(2015CB755400)；四川省科技廳科技支撐項(xiàng)目(2015SZ0117)。

葛斌，1987年生，男，技師，碩士研究生，研究方向?yàn)槟I病的實(shí)驗(yàn)室診斷。

俸家富，主任技師，碩士研究生導(dǎo)師，E-mail：jiafufeng@aliyun.com。

10.13602/j.cnki.jcls.2017.09.05