王青宇，楊悅

（1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽110016；2.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州450001）

·藥業(yè)專論·

中美日仿制藥一致性評價政策比較研究

王青宇1，2＊，楊悅1#

（1.沈陽藥科大學(xué)工商管理學(xué)院，沈陽110016；2.鄭州大學(xué)藥學(xué)院，鄭州450001）

目的：對中美日三國仿制藥一致性評價政策進(jìn)行比較研究，為我國仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價政策的完善提供參考。方法：以“仿制藥”“一致性評價”“Generic drug”“Quality evaluation”“DESI”等為主題詞檢索1950年1月1日－2016年6月30日在中國知網(wǎng)、Web of Science、Elsevier、Springer數(shù)據(jù)庫以及美國FDA等網(wǎng)站中發(fā)表或報道的相關(guān)文獻(xiàn)或信息，對中美日三國仿制藥一致性評價政策出臺的歷史背景、評價方法、政策實施效果等進(jìn)行比較分析。結(jié)果：中美日三國仿制藥一致性評價政策出臺的歷史背景、評價方法、參與主體及政策影響力均不同。美國針對歷史上藥品法規(guī)不完善進(jìn)行的藥品有效性再評價，采用專家團(tuán)隊進(jìn)行審查，依據(jù)FDA、企業(yè)、科學(xué)文獻(xiàn)三方證據(jù)以及專家所長進(jìn)行評價；日本仿制藥再評價主要采用體外溶出試驗的方法；我國仿制藥一致性評價的重點在于仿制藥市場準(zhǔn)入評價，主要采用體內(nèi)生物等效性評價方法，參比制劑的標(biāo)準(zhǔn)從原基本類似藥品逐步上升為原研藥。結(jié)論：與美日等以創(chuàng)新藥為主的國家相比，我國仿制藥評價中參比制劑可獲得性較低，政策環(huán)境更為復(fù)雜。我國應(yīng)進(jìn)一步完善法律法規(guī)，給予仿制藥企業(yè)合理的緩沖期，并充分考慮評價方法的多樣性、特殊情況的豁免情形以及我國醫(yī)藥工業(yè)的現(xiàn)狀，注重技術(shù)監(jiān)管與制度監(jiān)管的平衡。

仿制藥；中國；美國；日本；一致性評價；比較研究；生物等效性

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the consistency policies of generic drugs in China，America and Japan comparatively，and provide reference for perfecting quality and efficacy consistency evaluation of generic drugs in China.METHODS：“Generic drug”“Consistency evaluation”“Quality evaluation”“DESI”were used as keywords to search the related literatures or information of generic drugs published or reported in CNKI，Web of Science，Elsevier，Springer database and USA FDA website during Jan.1st，1950-Jun.30th，2016.And comparative analysis was conducted for the historical background，evaluation methods and policy influences of consistency policies of generic drugs in China，America and Japan.RESULTS：There were differences in the historical background，evaluation methods，major participants and policy influences of consistency policies of generic drugs in China，America and Japan.The evaluation for generic drugs in USA was reevaluation of the drugs effectiveness under the history of drug registration regulation was imperfect.With experts’review，it was evaluated based on FDA，enterprises，scientific literature evidence and experts review.Main evaluation method was in vitro dissolution test in Japan.The consistency evaluation of generic drug in China focused on the generic drug marketing authorization，mainly using in vivo bioequivalence.And the standards of reference preparations were from the basically similar drugs to the original drugs.CONCLUSIONS：Compared with innovation-based countries like America and Japan，the availability of reference preparations in China is low，and policy environment is more complex.China should further improve the laws and regulations，giving reasonable buffer period，considering the diversity of evaluation methods，exemptions in special circumstances and current situation of pharmaceutical industry，paying attention to the balance between technical supervision and system supervision.

KEYWORDSGeneric drugs；China；America；Japan；Consistency evaluation；Comparative study；Bioequivalence

我國是仿制藥大國[1]，而有關(guān)仿制藥質(zhì)量和臨床療效的評價一直存在爭議。世界銀行2010年發(fā)布的報告《仿制藥政策——中國基本藥物政策的基石》中提出，仿制藥政策是基本藥物政策不可或缺的組成部分。我國應(yīng)對仿制藥進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管，嚴(yán)格實行市場準(zhǔn)入及實施《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》（GMP），提高藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[2]。經(jīng)參考美日等國歷史上仿制藥一致性評價政策[3-5]，在內(nèi)外部因素推動下，我國于2012年制定了仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價政策，成立了仿制藥質(zhì)量一致性評價項目辦公室。中間經(jīng)歷過多次專家組及企業(yè)代表討論和征求意見等，陸續(xù)出臺了十幾個指導(dǎo)原則和文件，該政策制定至今已有5年的時間。

筆者以“仿制藥”“一致性評價”“Generic drug”“Quality evaluation”“DESI”等為主題詞檢索1950年1月1日－2016年6月30日在中國知網(wǎng)、Web of Science、Elsevier、Springer數(shù)據(jù)庫以及美國FDA等網(wǎng)站，以深入探索美日仿制藥一致性評價政策歷史，并與我國仿制藥一致性評價政策進(jìn)行比較，為我國仿制藥一致性評價政策的完善提供思路和借鑒。

1 美國仿制藥一致性評價相關(guān)政策

1.1 藥物有效性研究實施項目

美國于1968年開始藥物有效性研究實施項目（Drug efficacy study implementation，DESI），該項目是美國FDA依照1962年《藥品法修正案》中“證明所有藥品應(yīng)當(dāng)是安全的，而且是有效的”這一要求而設(shè)立。在此之前，1938－1962年期間上市的藥品按照當(dāng)時藥品法只進(jìn)行了安全性研究，沒有進(jìn)行有效性研究，因此該項目實施后的藥品被稱為“DESI藥品”。1966年，F(xiàn)DA與美國科學(xué)院研究委員會合作，邀請30個專家組依據(jù)FDA、藥品生產(chǎn)企業(yè)、科學(xué)文獻(xiàn)三方證據(jù)以及專家個人專長對具體藥品種類進(jìn)行審查。DESI共評價了3 000余種藥品、16 000余種治療適應(yīng)證。截至1984年，該項目評定了2 225種藥品有效、1 051種無效、167種需進(jìn)行進(jìn)一步研究。DESI并非仿制藥生物等效性評價，而是基于歷史上藥品審評法規(guī)不完善所進(jìn)行的追溯審查，主要對藥品的有效性進(jìn)行再評價。

但是，F(xiàn)DA將判定無效的藥物撤市的行為受到了挑戰(zhàn)。如FDA最初將生物類黃酮藥物以及某藥廠抗生素復(fù)方制劑帕那巴（Panalba）撤市時被法庭禁止。面對每一種判定無效的藥物撤市可能會面臨的聽證會，F(xiàn)DA不得不改變策略。為此，F(xiàn)DA醫(yī)學(xué)部主任支持了《藥品有效性證據(jù)法規(guī)》的起草、發(fā)布和實施。該法規(guī)要求，企業(yè)若想因藥物撤市舉行聽證會必須滿足2個標(biāo)準(zhǔn)：必須有充分良好對照的臨床試驗；必須遞交至少2項臨床試驗的肯定結(jié)果。最終，法院支持了FDA的新策略，從1971－1975年，撤市藥物沒有再舉行任何聽證會[6]。

1.2 美國特定藥品仿制藥審批政策

美國FDA制定的《聯(lián)邦法規(guī)》（Code of Federal Regulations）第21篇320.24（a）對生物利用度和生物等效性要求如下：FDA可以要求體內(nèi)或體外試驗，或者要求體內(nèi)、體外試驗都做，以測定一種藥品的生物利用度或者建立特定藥品的生物等效性。特定藥品生物等效性的信息收錄到FDA出版的《經(jīng)治療等效性評價批準(zhǔn)的藥品》（橙皮書）及其附錄中[7]。

近年來，F(xiàn)DA已經(jīng)通過特定藥品治療等效性批準(zhǔn)了數(shù)個仿制藥，該審批通道主要適用于兩種情形：（1）生物等效性試驗與該產(chǎn)品的評價不具有相關(guān)性；（2）包含復(fù)雜分子藥物可能要求個體化的藥學(xué)等效試驗（Pharmaceutical equivalence studies）。已批準(zhǔn)的藥物有文拉法辛緩釋制劑、阿卡波糖片劑、萬古霉素膠囊、葡萄糖酸鈉鐵注射劑、鮭魚降鈣素鼻噴劑、依諾肝素納注射劑。其中阿卡波糖和萬古霉素主要在胃腸道發(fā)揮作用，全身吸收較少，F(xiàn)DA決定不需要對其進(jìn)行體內(nèi)試驗，只要驗證藥學(xué)等效，就能接受體外試驗。但是，阿卡波糖的首仿藥生產(chǎn)商Cobalt制藥公司在遞交申請時進(jìn)行了體內(nèi)和體外試驗，因此該公司要求其他仿制藥企業(yè)也需進(jìn)行體內(nèi)試驗，但這一請愿被FDA駁回[8]。

在FDA特定藥品的治療等效性指導(dǎo)建議中，還有一些屬于DESI的品種。這類藥物經(jīng)過長期的臨床有效性驗證，可以通過與參比制劑比較體外溶出曲線的方法來考察仿制藥與參比制劑的一致性，所以不推薦采用體內(nèi)試驗，具體品種包括異煙肼片、潑尼松片、制霉素混懸液等[9]。

2 日本仿制藥一致性評價政策

日本歷史上共進(jìn)行了三次大規(guī)模的藥品再評價工作[10-11]，主要分為藥效再評價和品質(zhì)再評價。第一次評價工作始于1971年，主要對1967年9月之前批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行有效性再評價。此次的藥效再評價主要參考了美國的DESI，評價方法主要是通過制藥企業(yè)提交證明材料，由“藥事食品衛(wèi)生審議會”審議。此后，藥品再評價制度于1980年4月寫入《藥事法》。第二次評價工作始于1984年，主要評價對象是1967年10月－1980年3月期間批準(zhǔn)上市的處方藥。評價方法為：首先進(jìn)行文獻(xiàn)檢索等基礎(chǔ)調(diào)查，將質(zhì)量、安全性和有效性存在問題的藥品確定為評價對象；接受評價的企業(yè)提交證據(jù)進(jìn)行申訴，由“藥事食品衛(wèi)生審議會”進(jìn)行審議。第二次藥效再評價確立了文獻(xiàn)篩選的再評價方法[12]。第三次評價工作是1998年開展的品質(zhì)再評價工程，主要對口服固體制劑仿制藥進(jìn)行質(zhì)量一致性和有效性再評價。本次評價以厚生勞動省主導(dǎo)，采用體外溶出試驗代替體內(nèi)生物等效性試驗，以制劑在4種不同溶出介質(zhì)（純化水、pH 6.8磷酸鹽緩沖液、pH 4.0醋酸鹽緩沖液、pH 1.2鹽酸溶液）中的溶出曲線來評價仿制藥與原研藥質(zhì)量的一致性[13]。日本藥品品質(zhì)再評價工程共評價了700多個化學(xué)藥品、4 588個批準(zhǔn)文號（其中通過4 135個、撤銷453個，撤銷占比為9.87%），通過這一工程，使得仿制藥企業(yè)對體外溶出度的要求更加嚴(yán)格，加大了仿制藥與原研藥的藥效學(xué)對比研究，促進(jìn)了企業(yè)對生產(chǎn)工藝的深入研究，提高了仿制藥的質(zhì)量。

3 中美日仿制藥一致性評價政策比較

中美日仿制藥一致性評價政策比較見表1。

表1 中美日仿制藥一致性評價政策比較Tab 1 Comparison of policies of generic drug consistency evaluation in China，America and Japan

從表1可以看出，中美日三國仿制藥一致性評價政策既有相似之處又有不同。相似之處為三國都是對歷史上法規(guī)不完善時審批的品種進(jìn)行了有效性再評價。但是，各國仿制藥一致性評價政策在影響力、評價方法上及側(cè)重點上都存在著不同。日本的第一次有效性評價參考了美國的DESI，后期的品質(zhì)再評價主要基于國內(nèi)仿制藥信任度不高、市場占有率低，是為提高仿制藥質(zhì)量進(jìn)行的再評價制度。

4 啟示與建議

4.1 仿制藥一致性評價需進(jìn)一步完善法律法規(guī)

仿制藥一致性評價政策是歷史發(fā)展中的階段性政策，也是填補(bǔ)歷史的“舊賬”。美日推行一致性評價政策時均推動了相關(guān)立法，如美國的《藥品有效性證據(jù)法規(guī)》、日本的《藥事法》。

《國家藥品安全“十二五”規(guī)劃》《國務(wù)院關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》《國務(wù)院辦公廳關(guān)于開展仿制藥質(zhì)量和療效一致性評價的意見》等屬于國務(wù)院出臺的規(guī)范性文件。但是，國務(wù)院制定和發(fā)布規(guī)范性文件的行為屬于抽象行政行為的范疇，不屬于行政立法[14-15]。從改革進(jìn)程可以看出，仿制藥一致性評價政策大多是以國務(wù)院或者CFDA出臺規(guī)范性文件的形式來進(jìn)行推動，這與通過法定程序頒布的行政法規(guī)效力不同。國務(wù)院《關(guān)于改革藥品醫(yī)療器械審評審批制度的意見》中也明確了抓緊時間完善相關(guān)的《藥品管理法》及《藥品管理法實施條例》等。因此，我國在修訂法律法規(guī)時需要有前瞻性，一致性評價工作未來應(yīng)在仿制藥注冊審評階段完成。故在一致性評價完成后，應(yīng)逐步建立仿制藥上市后再注冊及再評價制度。

4.2 一致性評價政策應(yīng)考慮到合理緩沖期、評價方法的多樣性以及特殊情況的豁免情形

無論新藥還是仿制藥的研發(fā)都要經(jīng)過一定的過程和階段，而仿制藥一致性政策出臺時間緊、密度大，企業(yè)面臨較大的政策風(fēng)險。政策的改革應(yīng)該以最小的成本來獲取最大收益，考慮到一致性評價的進(jìn)展情況、參比制劑的可獲得性、臨床試驗資源的緊缺性等，應(yīng)給予仿制藥企業(yè)合理的緩沖期。

同時，我國在制定相關(guān)政策時應(yīng)具有一定的靈活性，如美國FDA對仿制藥體內(nèi)體外的評價方法可以依據(jù)藥品的不同進(jìn)行不同的選擇。對于特定藥品，可以建立針對該藥品特點的仿制藥審批路徑，這對未來生物類似藥等大分子藥物的審批具有重要意義。在評價手段和方法上，可以考慮增加審評卷宗、生物等效性數(shù)據(jù)的回顧性分析和循證醫(yī)學(xué)、藥學(xué)科學(xué)文獻(xiàn)的證據(jù)，召開臨床醫(yī)師、患者代表座談會，結(jié)合上市后不良反應(yīng)大數(shù)據(jù)分析等來確定豁免路徑或重點評價的品種。

4.3 一致性評價政策應(yīng)該充分考慮我國醫(yī)藥工業(yè)現(xiàn)狀

從國際上看，仿制藥一致性評價相關(guān)政策創(chuàng)新程度較高，我國在規(guī)定仿制藥定義和選擇參比制劑時，已經(jīng)從發(fā)展中國家標(biāo)準(zhǔn)轉(zhuǎn)向發(fā)達(dá)國家標(biāo)準(zhǔn)。但是，醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的進(jìn)步是循序漸進(jìn)的過程，尤其是在原研藥企業(yè)專利保護(hù)制度下，各種晶型專利、生產(chǎn)工藝專利、劑型專利等為仿制藥的研發(fā)帶來壁壘。與美日等以原研藥為主體的制藥發(fā)達(dá)國家不同，我國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)中原研藥比例過低，在參比制劑的立法上，應(yīng)考慮到參比制劑的可獲得性問題。參比制劑的可獲得性低會影響到仿制藥的審批及上市，從而影響到藥品的可獲得性、可及性。

世界衛(wèi)生組織（WHO）在《用于可互換、多來源藥品（仿制藥）等效性評價的參比制劑選擇指南》中規(guī)定：原研藥通常是最合理的參比制劑，因為其質(zhì)量、安全性和有效性在上市前和上市后研究中已經(jīng)進(jìn)行了良好評價[16]。而且，原研藥安全及有效性的數(shù)據(jù)能夠鏈接到一種明確規(guī)格的產(chǎn)品。WHO的橙皮書中也規(guī)定了例外情形：“對一些不能確定原研藥，或者市場上不能獲得原研藥、參比制劑在國際上沒有達(dá)成一致，或者某些藥品為某國所特有的品種，亦可以選擇與原研藥具有等同療效并在臨床上使用時間較長的仿制藥作為參比制劑”[17]。

5 結(jié)語

隨著藥品管理法律法規(guī)修訂及改革的推進(jìn)，提高仿制藥注冊標(biāo)準(zhǔn)，嚴(yán)格仿制藥注冊審批，與國際藥品注冊接軌等問題將會長期存在。我國仿制藥企業(yè)應(yīng)積極應(yīng)對，認(rèn)真做好處方工藝、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)、晶型、粒度和雜質(zhì)等研究，必要時可以爭取國家發(fā)展和改革委員會、工業(yè)信息化部、省級政府等各級部門的資金支持以及各級技術(shù)機(jī)構(gòu)幫助。

藥品的技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)以及檢驗是藥品科學(xué)監(jiān)管的重要手段，相關(guān)部門在監(jiān)管中應(yīng)充分考慮到技術(shù)監(jiān)管與制度監(jiān)管的平衡。影響仿制藥品質(zhì)量因素主要是原料、輔料、生產(chǎn)設(shè)備、生產(chǎn)工藝、包裝材料、管理制度等。仿制藥與原研藥質(zhì)量差距不僅體現(xiàn)在藥品研發(fā)及注冊環(huán)節(jié)，也牽涉到上游原料、輔料、包裝材料、設(shè)備、專利、制劑技術(shù)以及管理制度等差異。仿制藥管理制度是一項系統(tǒng)工程，任何一個環(huán)節(jié)都應(yīng)該重視，制定科學(xué)的監(jiān)管政策亦至關(guān)重要。

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（編輯：劉明偉）

Comparative Study on the Policies of Generic Drug Consistency Evaluation in China，America and Japan

WANG Qingyu1，2，YANG Yue1
（1.School of Business Administration，Shenyang Pharmaceutical University，Shenyang 110016，China；2.School of Pharmacy，Zhengzhou University，Zhengzhou 450001，China）

R951

A

1001-0408（2017）25-3457-04

2016-10-20

2017-07-07）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.01

＊講師，博士研究生。研究方向：藥物政策、循證藥學(xué)。電話：0371-67781908。E-mail：wqy3s@zzu.edu.cn

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：藥事法規(guī)與藥品政策。電話：024-23986372。E-mail：yyue315@126.com