陳 莉，侯成賢，楊燕飛

（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563003）

天然乳化劑阿拉伯膠對綠原酸自微乳體內(nèi)外性能的影響

陳 莉＊，侯成賢，楊燕飛

（遵義醫(yī)學(xué)院藥學(xué)院，貴州遵義 563003）

目的：研究天然乳化劑阿拉伯膠對綠原酸自微乳體內(nèi)外性能的影響。方法：以阿拉伯膠逐步取代含非離子型乳化劑的綠原酸自微乳（簡稱“傳統(tǒng)綠原酸自微乳”）中的聚山梨酯80制成含阿拉伯膠的綠原酸自微乳（簡稱“新型綠原酸自微乳”），評價(jià)兩種自微乳的外觀、乳滴形態(tài)、粒徑、電導(dǎo)率、pH值、穩(wěn)定性、體外釋放度和腸吸收動力學(xué)指標(biāo)。結(jié)果：新型綠原酸自微乳采用阿拉伯膠取代了聚山梨酯80處方量的50%。傳統(tǒng)和新型綠原酸自微乳的微乳液外觀澄明，乳滴為近似球形，粒徑分別為（24.53±3.03）、（35.51±5.91）nm，電導(dǎo)率分別為（195.6±0.3）、（189.5±0.4）μs/cm，pH分別為3.87±0.02、4.08±0.03（n＝3）。與傳統(tǒng)綠原酸自微乳比較，新型綠原酸自微乳在十二指腸、空腸、回腸中的吸收速率常數(shù)、有效滲透系數(shù)和吸收量均略有增加（P＞0.05），在結(jié)腸中的上述指標(biāo)均明顯降低（P＜0.05）。結(jié)論：新型綠原酸自微乳可保持傳統(tǒng)綠原酸自微乳的性能，并能增加綠原酸在小腸的吸收。

阿拉伯膠；綠原酸；自微乳；粒徑；體外釋放度

ABSTRACTOBJECTIVE：To study the effect of natural emulsifier acacia senegal on in vivo and in vitro performance of chlorogenic acid self-microemulsion.METHODS：Chlorogenic acid self-microemulsion containing acacia senegal（“new chlorogenic acid self-microemulsion”）was prepared by using acacia senegal to gradually replace polysorbate 80 in chlorogenic acid self-microemulsion containing nonionic emulsifier（“traditional chlorogenic acid self-microemulsion”）.The appearance，morphology，particle size，conductivity，pH value，stability，in vitro release and intestinal absorption kinetics of the 2 kinds self-microemulsions were evaluated.RESULTS：50%of polysorbate 80 was replaced by acacia senegal in new chlorogenic acid self-microemulsion.The traditional and new chlorogenic acid self-microemulsions had clear appearance，and approximately spherical drops.Particle sizes were（24.53±3.03），（35.51±5.91）nm；dectrical conductivities were（195.6±0.3），（189.5±0.4）μs/cm；and pH were 3.87±0.02，4.08±0.03（n＝3），respectively.Compared with traditional chlorogenic acid self-microemulsion，the absorption rate constant，effective permeability coefficient and absorption amount of the new one in duodenum，jejunum，ileum were increased a little（P＞0.05）；the above indexes in colon were obviously decreased（P＜0.05）.CONCLUSIONS：The new chlorogenic acid self-microemulsion can maintain the performance of traditional one，and increase absorption of chlorogenic acid in small intestine.

KEYWORDSAcacia senegal；Chlorogenic acid；Self-microemulsion；Particle size；in vitro release

綠原酸（Chlorogenic acid）又名咖啡鞣酸，具有抗菌、抗病毒、增加白血球、抗腫瘤、降血壓、降血脂、清除自由基和興奮中樞神經(jīng)系統(tǒng)等作用[1]。然而綠原酸存在結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定、外排轉(zhuǎn)運(yùn)較強(qiáng)、動物體內(nèi)代謝消除快（半衰期為0.2 h）等缺陷，導(dǎo)致其口服吸收差[2-3]，限制了其臨床應(yīng)用。為了提高綠原酸口服生物利用度，筆者前期研究中以非離子型表面活性劑（Non-ionic surfactant，NS）聚山梨酯80為乳化劑成功制備了自微乳給藥系統(tǒng)（Selfmicroemulsifying drug delivery system，SMEDDS），所得含非離子型乳化劑的綠原酸自微乳（簡稱“傳統(tǒng)綠原酸自微乳”）具有良好的自微乳特性，可促進(jìn)綠原酸在小鼠體內(nèi)的吸收并改變其在組織中的分布[2]。

在此基礎(chǔ)上，筆者希望通過減少聚山梨酯80的用量來降低其可能引起的胃腸道毒性，故采用天然乳化劑（Natural emulsifying agent）阿拉伯膠替代聚山梨酯80制備了含阿拉伯膠的綠原酸自微乳（簡稱“新型綠原酸自微乳”）。本文主要考察阿拉伯膠對新型綠原酸自微乳體內(nèi)外性能的影響，以期制備出高效、低毒的SMEDDS制劑。

1 材料

1.1 儀器

Agilent 1260高效液相色譜儀（美國Agilent公司）；T9CS雙光束紫外-可見分光光度計(jì)（北京普析通用儀器有限責(zé)任公司）；ZRS-8LD智能溶出度測試儀（天津市天大天發(fā)科技有限公司）；H-7650透射電鏡（日本日立公司）；90Plus激光粒度儀（美國布魯克海文儀器公司）；Spectra Max Plus384全波長酶標(biāo)儀（哈爾濱德遠(yuǎn)科技開發(fā)有限公司）。

1.2 藥品與試劑

綠原酸對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110753-200413，純度：98%）；綠原酸原料藥（南京澤朗醫(yī)藥科技有限公司，批號：ZL131106582，純度：96%）；油酸乙酯（上海阿拉丁試劑公司，批號：B1626080，純度：75%）；聚山梨酯80（重慶川江化學(xué)試劑廠，批號：20160513，分析純）；丙三醇（成都市科龍化工試劑廠，批號：2014071601，分析純）；阿拉伯膠（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，批號：20130110，分析純）；Kcrebs-Ringer液（蒸餾水配制，1 L含NaCl 7.8 g、KCl 0.35 g、CaCl20.37 g、NaHCO30.22 g、MgCl20.22 g、葡萄糖3.00 g，pH 7.4。其中CaCl2單獨(dú)溶解后逐滴加入，葡萄糖臨用前加入）；甲醇、乙腈為色譜純，其他試劑均為分析純。

1.3 動物

健康SD大鼠，SPF級，♂，體質(zhì)量（250±20）g，購自重慶第三軍醫(yī)大學(xué)醫(yī)學(xué)實(shí)驗(yàn)中心，許可證號為SCXK（渝）2012-0005。大鼠實(shí)驗(yàn)前先適應(yīng)性飼養(yǎng)1周。本實(shí)驗(yàn)已通過遵義醫(yī)學(xué)院實(shí)驗(yàn)動物倫理委員會倫理審批。

2 方法與結(jié)果

2.1 綠原酸自微乳的制備

2.1.1 傳統(tǒng)綠原酸自微乳的制備 參照文獻(xiàn)[2]中的處方比例[油酸乙酯-聚山梨酯80-甘油（1∶3∶6，m/m/m）]稱取油酸乙酯、聚山梨酯80和甘油適量，置于37℃水浴中混勻，于基質(zhì)中加入適量綠原酸原料藥（基質(zhì)-綠原酸之比為1 g∶60 mg）攪拌溶解即得傳統(tǒng)綠原酸自微乳的預(yù)微乳。取預(yù)微乳1.0 g滴入100 mL 37℃純水中，于50 r/min下溫和攪拌得傳統(tǒng)綠原酸自微乳液。

2.1.2 新型綠原酸自微乳的制備 在傳統(tǒng)綠原酸自微乳的處方基礎(chǔ)上，固定乳化劑總量不變，用阿拉伯膠逐漸取代聚山梨酯80的量（聚山梨酯80-阿拉伯膠之比為0.30∶0、0.25∶0.05、0.20∶0.10、0.15∶0.15、0.10∶0.20、0.05∶0.25、0∶0.30），按“2.1.1”項(xiàng)下方法制得新型綠原酸自微乳液。以700 nm波長處測定的透光率、體系中是否有油滴和10 000 r/min（離心半徑6 cm）離心10 min后是否有沉淀為指標(biāo)考察阿拉伯膠用量對新型綠原酸自微乳乳化性能的影響，從而確定阿拉伯膠的用量。阿拉伯膠用量對新型綠原酸自微乳乳化性能的影響結(jié)果見表1。

表1 阿拉伯膠用量對新型綠原酸自微乳乳化性能的影響Tab 1 Effect of acacia senegal amount on emulsifying property of chlorogenic acid self-microemulsion

由表1顯示，隨著阿拉伯膠用量的增加，新型綠原酸自微乳的透光率降低、穩(wěn)定性也變差。為了盡可能減少聚山梨酯80的用量同時(shí)又能保證乳化劑的乳化能力，最終確定阿拉伯膠取代聚山梨酯80處方量的50%，即新型綠原酸自微乳處方比例為油酸乙酯-聚山梨酯80-阿拉伯膠-甘油（1∶1.5∶1.5∶6，m/m/m/m）。

2.2 體外評價(jià)

2.2.1 形態(tài)、粒徑、電導(dǎo)率及pH值 取“2.1.1”“2.1.2”項(xiàng)下傳統(tǒng)綠原酸自微乳液和新型綠原酸自微乳液適量，采用透射電鏡[4]、激光粒度儀、電導(dǎo)儀及pH計(jì)檢測兩種微乳液的外觀、乳滴形態(tài)、粒徑大小、電導(dǎo)率和pH值。結(jié)果顯示，兩種綠原酸自微乳液外觀澄明，乳滴為近似球形；粒徑均呈正態(tài)分布，其中傳統(tǒng)綠原酸自微乳的粒徑為（24.53±3.03）nm、電導(dǎo)率為（195.6±0.3）μs/cm、pH為3.87±0.02，而新型綠原酸自微乳的粒徑為（35.51±5.91）nm、電導(dǎo)率為（189.5±0.4）μs/cm、pH為4.08±0.03（n＝3）。與傳統(tǒng)綠原酸自微乳比較，新型綠原酸自微乳的淡藍(lán)色乳光更加明顯，粒徑明顯增大（經(jīng)配對t檢驗(yàn)，P＜0.05），但電導(dǎo)率及pH無明顯變化。兩種綠原酸自微乳的外觀和透射電鏡圖見圖1。

2.2.2 穩(wěn)定性 取“2.1.1”“2.1.2”項(xiàng)下傳統(tǒng)綠原酸自微乳和新型綠原酸自微乳的預(yù)微乳，密封儲存于4、25、37 ℃下，分別于0、10、20、30 d各取1.0 g，按“2.1.1”項(xiàng)下方法制成自微乳液。觀察自微乳液是否澄明，有無沉淀、分層，含量是否有變化，以判斷綠原酸預(yù)微乳的穩(wěn)定性。結(jié)果顯示，密封儲存于不同溫度、不同時(shí)間的兩種預(yù)微乳制備成微乳液后，均未見沉淀、分層現(xiàn)象發(fā)生，藥液澄明均一、顯淡藍(lán)色乳光，綠原酸含量未出現(xiàn)明顯下降（RSD＜3.42%，n＝4），表明兩種綠原酸預(yù)微乳于30 d內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.2.3 體外釋放度 將內(nèi)含5 mL釋放介質(zhì)（純水、pH 1.2鹽酸溶液、pH 6.8磷酸鹽緩沖液）的透析袋（截留分子量：8 000～14 000）完全浸入釋放介質(zhì)中，平衡12 h。取傳統(tǒng)綠原酸自微乳和新型綠原酸自微乳的預(yù)微乳各1.0 g加至透析袋中，置于37℃1 000 mL釋放介質(zhì)中，設(shè)轉(zhuǎn)速為 100 r/min。分別于 10、20、30、60、120、240、480、600 min，取透析袋外釋放介質(zhì)5.0 mL（每次取樣后補(bǔ)充相應(yīng)體積的新鮮釋放介質(zhì)），經(jīng)0.22 μm濾膜過濾后，以紫外分光光度法于327 nm波長處測定綠原酸的吸光度，計(jì)算綠原酸含量，繪制釋放曲線[5]。結(jié)果顯示，在不同介質(zhì)中，兩種綠原酸自微乳的釋放均不受釋放介質(zhì)pH的影響；而在相同介質(zhì)中，傳統(tǒng)綠原酸自微乳的釋放整體快于新型綠原酸自微乳，表明阿拉伯膠取代50%的聚山梨酯80后能夠延緩綠原酸的釋放，延長藥物的作用時(shí)間。兩種綠原酸自微乳的體外釋放曲線見圖2。

圖2 兩種綠原酸自微乳的體外釋放曲線Fig 2 in vitro release curves of 2 kinds of chlorogenic acid self-microemulsions

2.3 在體腸吸收評價(jià)

2.3.1 色譜條件 DIKMA Plastisill C18（250 mm×4.6 mm，5 μm）；流動相：乙腈-0.4%磷酸（15∶85，V/V）；流速：1.0 mL/min；檢測波長：327 nm；柱溫：25 ℃；進(jìn)樣量：20 μL。

2.3.2 方法學(xué)考察 以空白Kcrebs-Ringer液進(jìn)行腸灌流得空白腸液，分別取空白腸液、綠原酸對照品溶液及大鼠腸灌流樣品經(jīng)0.22 μm濾膜過濾后取續(xù)濾液20 μL進(jìn)樣分析。結(jié)果顯示，綠原酸的保留時(shí)間為8.5 min，空白腸液及腸道分泌物對綠原酸的測定無干擾；以綠原酸的質(zhì)量濃度（x）對其峰面積（y）進(jìn)行回歸分析，回歸方程為y＝56.301x－5.186（R2＝0.999 1），綠原酸檢測質(zhì)量濃度的線性范圍為5.60～16.80 μg/mL；平均回收率為94.64%（RSD＝4.83%，n＝3）；日內(nèi)RSD為5.09%（n＝5），日間RSD為5.89%（n＝3），穩(wěn)定性試驗(yàn) RSD為4.64%（n＝5）。

2.3.3 供試液的制備 取傳統(tǒng)綠原酸自微乳和新型綠原酸自微乳的預(yù)微乳適量，在37℃攪拌條件下分別緩慢滴入Kcrebs-Ringer液中使乳化完全，即得相應(yīng)自微乳的灌流液（綠原酸質(zhì)量濃度為56.60 μg/mL）。

2.3.4 大鼠在體單向腸灌流模型制備 大鼠禁食過夜，自由飲水，按1.4 g/kg ip 1%戊巴比妥鈉溶液（40 mg/kg）麻醉，于胸骨下1.5 cm左右沿腹中線打開腹腔約5 cm，找出十二指腸、空腸、回腸和結(jié)腸段，各腸段約取10 cm，均兩端作切口，先近胃端插管結(jié)扎，用適量37℃的生理鹽水將腸內(nèi)容物沖洗干凈后，再于遠(yuǎn)胃端插管，結(jié)扎。將腸管擺成“U”型，盡可能避免卷曲和扭結(jié)，用生理鹽水潤濕過的紗布覆蓋腸管以保濕，于紅外燈下保溫。

2.3.5 大鼠在體單向腸灌流實(shí)驗(yàn) 利用“2.3.4”項(xiàng)下制備的大鼠在體單向腸灌流模型，采用改良重量法[6]檢測大鼠腸吸收動力學(xué)指標(biāo)。灌流液置于37℃恒溫水浴，先以1.0 mL/min灌流10 min，再調(diào)整流速至0.2 mL/min平衡30 min，然后進(jìn)口處換成裝有灌流液的已知質(zhì)量的瓶子進(jìn)行灌流。出口處用已知質(zhì)量的空瓶收集樣品，每隔20 min同時(shí)迅速更換下一對小瓶，共收集120 min。稱取進(jìn)口瓶和出口瓶的最終質(zhì)量，計(jì)算灌入和收集的藥液質(zhì)量，再從上述兩種藥液中各吸取0.5 mL，稱質(zhì)量，計(jì)算藥液密度。取樣結(jié)束后剪開腸管測量其長度和寬度。所收集樣品經(jīng)10 000 r/min（離心半徑為6 cm）離心10 min，測定上清液中綠原酸的質(zhì)量濃度。

2.3.6 數(shù)據(jù)分析 采用SPSS 18.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，多組間比較采用單因素方差分析，組間比較采用LSD檢驗(yàn)，P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。按公式計(jì)算綠原酸的吸收速率常數(shù)（Ka）、有效滲透系數(shù)（Peff）和吸收量（Ma），Cout（corrected）＝CoutVout/Vin，Ka＝Q（1－Cout（corrected）/Cin）/πr2，Peff＝Qln[（Cin/Cout（corrected））/2πrl]，Ma＝20Q（Cin－Cout）/2πrl，式中：Vin、Vout分別為腸道進(jìn)出口灌流液的體積（mL）；Min、Mout分別為腸道進(jìn)出口灌流液的質(zhì)量（g）；ρin、ρout分別為腸道進(jìn)出口灌流液的密度（g/mL）；Cout（corrected）和 Cout分別為出口處綠原酸經(jīng)校正后的質(zhì)量濃度和實(shí)測質(zhì)量濃度（μg/mL）；Cin為灌流液中綠原酸的質(zhì)量濃度（μg/mL）；Q為腸灌流速度0.2 mL/min；l和r分別為被灌流腸段的長度和內(nèi)徑（cm）。兩種綠原酸自微乳在不同腸段的吸收參數(shù)結(jié)果見2。

表2 兩種綠原酸自微乳在不同腸段的吸收參數(shù)結(jié)果（x±s，n＝6）Tab 2 Absorption parameters of 2 kinds of chlorogenic acid self-microemulsions in different intestinal segments（x±s，n＝6）

由表2可知，兩種綠原酸自微乳在各個(gè)腸段均有吸收，其中傳統(tǒng)綠原酸自微乳的吸收結(jié)果排序?yàn)榻Y(jié)腸＞回腸＞十二指腸＞空腸，而新型綠原酸自微乳的吸收結(jié)果排序?yàn)榛啬c＞十二指腸＞空腸＞結(jié)腸。結(jié)果表明，新型綠原酸自微乳能夠提高藥物在小腸的吸收，但其在結(jié)腸的Ka、Peff、Ma則明顯低于傳統(tǒng)綠原酸自微乳（P＜0.05）。

3 討論

SMEDDS中高濃度乳化劑（30%～60%）引起的毒性是限制其應(yīng)用的主要因素之一。為了解決這一關(guān)鍵問題，有學(xué)者提出采用安全無毒的天然乳化劑來全部或者部分替代合成乳化劑的思路[5，7]，研究表明，該思路具有一定的可行性。阿拉伯膠是常用的天然乳化劑之一，能吸附在油/水界膜上形成一層強(qiáng)親水性多分子乳化膜，不僅能阻止乳滴的合并，而且能增加分散介質(zhì)的黏度，使乳劑更穩(wěn)定[8]。因此筆者采用阿拉伯膠逐步取代傳統(tǒng)綠原酸自微乳中的聚山梨酯80。結(jié)果表明，阿拉伯膠的乳化能力較弱，混合乳化劑的乳化能力會隨著阿拉伯膠用量的增加而下降，同時(shí)亦會導(dǎo)致新型綠原酸自微乳的粒徑增大、比表面積減小，使得藥物釋放速度降低[5]。為了保證混合乳化劑的乳化性能，最終采用阿拉伯膠取代50%聚山梨酯80的用量。

本實(shí)驗(yàn)采用的大鼠在體單向腸灌流模型是美國FDA認(rèn)可的研究藥物吸收代謝的兩大模型之一[9]。相關(guān)文獻(xiàn)提出，大鼠對藥物吸收的Peff＜1.8×10－4cm/min時(shí)表示藥物難以被吸收，Peff＞1.2×10－3cm/min時(shí)表示藥物易于吸收[9-10]。本研究所得4個(gè)腸段的Peff均大于1.2×10－3cm/min，因此可認(rèn)為傳統(tǒng)綠原酸自微乳和新型綠原酸自微乳中的綠原酸在4個(gè)腸段均易于吸收。與傳統(tǒng)綠原酸自微乳比較，新型綠原酸自微乳在小腸的吸收有所提高，這與體外釋放結(jié)果不一致，其原因可能如下：（1）阿拉伯膠可使乳滴更易被吸附于腸黏膜，使藥物較快通過腸黏膜水化層，進(jìn)而與腸黏膜接觸并促使其吸收[5]，有效克服了綠原酸因難以快速分布到小腸刷狀緣膜上[11]而影響其吸收；（2）新型綠原酸自微乳乳滴粒徑增大，可促使其向淋巴系統(tǒng)轉(zhuǎn)運(yùn)；（3）聚山梨酯80乳化能力強(qiáng)，能夠通過調(diào)節(jié)混合乳化劑的水油度（HLB值）、抑制P糖蛋白外排、改變細(xì)胞膜的微黏度和破壞膜蛋白的二、三級結(jié)構(gòu)[12]等方式，促進(jìn)藥物的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)，與阿拉伯膠發(fā)揮協(xié)同促滲透作用；（4）腸道內(nèi)環(huán)境較體外釋放介質(zhì)更為復(fù)雜，如腸道pH、菌群和酶等都可能會影響藥物的釋放與吸收，從而造成體內(nèi)外結(jié)果不一致。具體的促吸收機(jī)制仍有待進(jìn)一步考察。

綜上所述，本試驗(yàn)成功制備了新型綠原酸自微乳，該處方中阿拉伯膠與聚山梨酯80復(fù)配既能增強(qiáng)阿拉伯膠的乳化性能，降低聚山梨酯80的細(xì)胞毒性，亦能促進(jìn)綠原酸的吸收，為突破SMEDDS的難題并促進(jìn)其開發(fā)應(yīng)用提供了有利依據(jù)。乳化劑的復(fù)配，為提高藥品質(zhì)量、滿足市場需求，也為乳化劑在制藥工業(yè)中的廣泛應(yīng)用提供了新思路

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Effect of Natural Emulsifier Acacia Senegal on in vivo and in vitro Performance of Chlorogenic Acid Self-microemulsion

CHEN Li，HOU Chengxian，YANG Yanfei
（School of Pharmacy，Zunyi Medical University，Guizhou Zunyi 563003，China）

R945

A

1001-0408（2017）25-3502-04

2017-03-12

2017-05-16）

（編輯：鄒麗娟）

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.25.13

貴州省科學(xué)技術(shù)基金項(xiàng)目（No.黔科合J字LKZ〔2013〕26號）

＊講師，碩士。研究方向：藥物新劑型與新制劑。電話：0851-28642515。E-mail：zmccl@126.com