何文鳳，陳玲，楊穎，蒲麗君，杜倩，張敏，李衛(wèi)東，朱莉，陳蕓，呂湛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充637000)

·基礎(chǔ)研究·

柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠血脂及主動(dòng)脈粥樣斑塊MMP水平的影響

何文鳳，陳玲，楊穎，蒲麗君，杜倩，張敏，李衛(wèi)東，朱莉，陳蕓，呂湛

(川北醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院，四川南充637000)

目的探討柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠血脂及主動(dòng)脈粥樣斑塊基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)水平的影響。方法將45只ApoE-/-雄性小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、柚皮素組、阿托伐他汀組各15只。三組均給予高脂飼料喂養(yǎng)，同時(shí)柚皮素組加柚皮素100 mg/kg灌胃，阿托伐他汀組加阿托伐他汀10 mg/kg灌胃。喂養(yǎng)12周，測(cè)量其體質(zhì)量；收集頸動(dòng)脈血液，檢測(cè)血脂；取部分心臟及主動(dòng)脈制作石蠟切片，HE染色觀察并測(cè)量主動(dòng)脈斑塊面積；Masson染色檢測(cè)主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊膠原含量；免疫組化法檢測(cè)主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-2、MMP-3、MMP-9及基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)表達(dá)。結(jié)果ApoE-/-小鼠飼養(yǎng)12周，三組體質(zhì)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。阿托伐他汀組甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)較其他兩組降低(P均<0.05)，高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)較柚皮素組、對(duì)照組升高(P均<0.05)；柚皮素組、對(duì)照組TG、TC、LDL-C、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。對(duì)照組ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈形成粥樣斑塊，內(nèi)膜增厚；柚皮素組與阿托伐他汀組主動(dòng)脈粥樣斑塊面積明顯減少。與對(duì)照組比較，柚皮素組與阿托伐他汀組膠原占比升高(P<0.05)。柚皮素組與阿托伐他汀組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與對(duì)照組比較，柚皮素組與阿托伐他汀組主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9陽(yáng)性細(xì)胞百分比降低(P均<0.05)，TIMP-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比升高(P均<0.05)；柚皮素組與阿托伐他汀組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。結(jié)論柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠血脂無(wú)影響，但可降低主動(dòng)脈粥樣斑塊MMP表達(dá)。

主動(dòng)脈粥樣斑塊；柚皮素；血脂；基質(zhì)金屬蛋白酶；小鼠

脂質(zhì)代謝異常是動(dòng)脈粥樣硬化最重要的危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化常見(jiàn)于高膽固醇血癥[1]。研究顯示，在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊周圍基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-2、MMP-3、MMP-9表達(dá)異常；MMP-2、MMP-9可促進(jìn)平滑肌細(xì)胞遷移、增殖，從而促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成、破裂；而基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制因子1(TIMP-1)可調(diào)節(jié)MMP的活性，TIMP-1高表達(dá)可以減少動(dòng)脈內(nèi)膜增厚，從而延緩動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[2～4]。柚皮素是柚皮甙的甙元，屬于二氫黃酮類化合物，具有抗炎、抗癌、解痙和利膽作用，臨床應(yīng)用于治療細(xì)菌感染，鎮(zhèn)靜、抗癌；其具有抗氧化、抗腫瘤形成與生長(zhǎng)等活性。但其在天然植物中的含量并不高，需要復(fù)雜的提取、分離工藝[5]。研究認(rèn)為，柚皮素可影響高脂飲食喂養(yǎng)的載脂蛋白E(ApoE)基因缺陷(ApoE-/-)小鼠Hcy代謝的關(guān)鍵酶對(duì)甘氨酸N-甲基轉(zhuǎn)移酶(GNMT)的磷酸化[6]。我們前期研究也發(fā)現(xiàn)，大劑量(100 mg/kg)柚皮素可抑制ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成[7]。而關(guān)于柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠基質(zhì)金屬蛋白酶的影響鮮有報(bào)道。2015年5月～2016年，本研究對(duì)此進(jìn)行探討，為柚皮素的臨床應(yīng)用提供參考。

1 材料與方法

1.1 材料 SPF級(jí)ApoE-/-雄性小鼠45只(購(gòu)于北京大學(xué)動(dòng)物中心)，6周齡，體質(zhì)量18～20 g，采用標(biāo)準(zhǔn)的晝夜采光、合適溫度、濕度進(jìn)行飼養(yǎng)，自由飲食。柚皮素，購(gòu)于陜西慧科植物開(kāi)發(fā)有限公司，含量≥98%。膽固醇購(gòu)自成都科龍化工試劑廠、豬油購(gòu)自鄭州陽(yáng)光食品配料有限公司；甘油三酯(TG)、總膽固醇(TC)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白(HDL-C)檢測(cè)試劑盒購(gòu)自浙江東甌生物工程有限公司；戊巴比妥鈉購(gòu)自北京普博斯生物，阿托伐他汀購(gòu)自輝瑞制藥有限公司；兔抗鼠MMP-2、MMP-3、MMP-9及TIMP-1抗體購(gòu)自博士德生物工程有限公司，蘇木素染液、伊紅染液購(gòu)自北京中杉生物技術(shù)公司；兔抗鼠MMP-2、MMP-3、MMP-9及TIMP-1多克隆抗體購(gòu)自英國(guó)Abcam；辣根過(guò)氧化物酶標(biāo)記羊抗兔IgG購(gòu)自北京中科晨宇科技有限公司；全蛋白提取試劑盒、BCA蛋白含量檢測(cè)試劑盒購(gòu)自南京凱基生物科技發(fā)展有限公司；PBS緩沖液購(gòu)自博士德生物工程有限公司。離心機(jī)購(gòu)自美國(guó)Thermo Scientific，顯微鏡購(gòu)自上海安信光學(xué)儀器制造有限公司，化學(xué)發(fā)光成像系統(tǒng)購(gòu)自美國(guó)UVP。

1.2 動(dòng)物分組及模型構(gòu)建 將ApoE-/-小鼠隨機(jī)分為對(duì)照組、柚皮素組、阿托伐他汀組，每組15只。小鼠均適應(yīng)性飼養(yǎng)1周后進(jìn)行實(shí)驗(yàn)。對(duì)照組給予高脂飼料(普通小鼠飼料+1.25%膽固醇+15%豬油)；柚皮素組給予高脂飼料的同時(shí)加柚皮素100 mg/kg灌胃；阿托伐他汀組給予高脂飲食的同時(shí)加阿托伐他汀10 mg/kg灌胃。以上均1次/d，三組小鼠均自由飲食，喂養(yǎng)12周。

1.3 血脂檢測(cè) 最后1次喂養(yǎng)后禁飲食12 h，用0.3%戊巴比妥鈉腹腔注射，麻醉成功后將小鼠仰臥固定于手術(shù)臺(tái)上，消毒，于頸中線偏右側(cè)行縱形切口，分層剪開(kāi)組織，暴露手術(shù)視野，分離右側(cè)頸動(dòng)脈，用血管夾夾住其近心端，在遠(yuǎn)心端處剪破部分右側(cè)頸動(dòng)脈，將裝有1%肝素生理鹽水的動(dòng)脈導(dǎo)管經(jīng)破口處插入，松開(kāi)血管夾。用多通道生理信號(hào)采集系統(tǒng)監(jiān)測(cè)血壓。拔出動(dòng)脈導(dǎo)管，剪開(kāi)右頸動(dòng)脈，收集頸動(dòng)脈血液，靜置30 min，以3 000 r/min離心15 min，取血清，于-80 ℃保存。取三組血清樣本，檢測(cè)TG、TC、LDL-C、HDL-C。

1.4 主動(dòng)脈斑塊觀察及面積測(cè)量 收集頸動(dòng)脈血液后用眼科剪逐層分開(kāi)胸腹腔，分離心臟、主動(dòng)脈，剪斷腹主動(dòng)脈，用注射器吸取加入肝素的PBS溶液，從左心室靠心尖處刺入反復(fù)沖洗心臟及主動(dòng)脈，取下心臟及全段主動(dòng)脈，分離周圍脂肪及組織，取部分心臟及主動(dòng)脈經(jīng)甲醛固定、脫水、石蠟包埋，于-80 ℃保存。切片、脫蠟至水后HE染色，蘇木素染色20 min,自來(lái)水沖洗1 min,1%鹽酸乙醇分化1～3 s,自來(lái)水沖洗10 s,碳酸鋰水溶液復(fù)藍(lán)15 s，自來(lái)水沖洗1 min，1%伊紅染色30 s，自來(lái)水沖洗1 min,于80%乙醇2～3 s,95%乙醇2～3 s/次,入無(wú)水乙醇2次，2～3 s/次;入二甲苯2次，5 min/次，晾干封片。用顯微鏡觀察采集圖像，用Image pro-Plus6.0分析動(dòng)脈粥樣硬化的面積。

1.5 主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊膠原含量檢測(cè) 取石蠟切片，脫蠟至水后Masson染色。用R1核染液染色2次，60 s棄染液，用沖洗液沖洗30 s；用R2漿染液染色，30～60 s棄染液,用沖洗液沖洗30 s；R3黃色分色液分色，6～8 min至膠原纖維部分呈粉紅色，棄分色液；R4藍(lán)色復(fù)染液染色，5 min后棄復(fù)染液，以無(wú)水乙醇反復(fù)沖洗、吹干、封片。用顯微鏡觀察采集圖像，藍(lán)色為陽(yáng)性染色。用Image pro-Plus6.0軟件計(jì)算粥樣硬化斑塊內(nèi)的膠原含量，膠原含量=陽(yáng)性染色面積/斑塊總面積×100%。

1.6 主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-2、MMP-3、MMP-9及TIMP-1表達(dá)檢測(cè) 采用免疫組化法。取石蠟切片，脫蠟至水后用免疫組化法檢測(cè)。PBS沖洗，3% H2O2室溫下孵育，蒸餾水沖洗，抗原修復(fù)，5%羊血清封閉，室溫孵育20 min去血清，滴加兔抗小鼠一抗，于4 ℃冰箱過(guò)夜，PBS洗滌3次，5 min/次，滴加山羊抗兔二抗，于37 ℃孵育20 min；PBS洗滌3次，5 min/次；滴加DAB顯色，光鏡下觀察，適時(shí)終止反應(yīng)；自來(lái)水清洗，滴加蘇木素復(fù)染，自來(lái)水清洗終止反應(yīng)。切片脫水、透明、晾干、封片。采集圖像，用Image pro-Plus6.0對(duì)主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊內(nèi)MMP-2、MMP-3、MMP-9及TIMP-1陽(yáng)性表達(dá)進(jìn)行定量分析，計(jì)算陽(yáng)性細(xì)胞百分比。

2 結(jié)果

2.1 柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠血脂及體質(zhì)量的影響 ApoE-/-小鼠飼養(yǎng)12周，三組體質(zhì)量比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。阿托伐他汀組TG、TC、LDL-C較柚皮素組、對(duì)照組降低(P均<0.05)，HDL-C較柚皮素組、對(duì)照組升高(P均<0.05)；柚皮素組、對(duì)照組TG、TC、LDL-C、HDL-C比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 三組ApoE-/-小鼠血脂及體質(zhì)量比較

2.2 柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈斑塊形成的影響 對(duì)照組ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈形成粥樣斑塊，內(nèi)膜增厚；柚皮素組與阿托伐他汀組主動(dòng)脈粥樣斑塊面積明顯減少。

2.3 柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊膠原含量的影響 經(jīng)Masson染色顯示，對(duì)照組藍(lán)色減少，可見(jiàn)其膠原含量減少。柚皮素組與阿托伐他汀組藍(lán)色增多，其膠原含量增多。經(jīng)定量分析，對(duì)照組膠原占比為23.74%±6.93%，柚皮素組膠原占比為33.06%±7.14%，阿托伐他汀組膠原占比為34.17%±7.14%。與對(duì)照組比較柚皮素組與阿托伐他汀組膠原占比升高(P均<0.05)，柚皮素組與阿托伐他汀組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.4 柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9及TIMP-1表達(dá)的影響 免疫組化法檢測(cè)結(jié)果：與對(duì)照組比較，柚皮素組與阿托伐他汀組主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9陽(yáng)性細(xì)胞百分比降低(P均<0.05)，TIMP-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比升高(P均<0.05)。柚皮素組與阿托伐他汀組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 三組主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9及TIMP-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比比較(%)

3 討論

動(dòng)脈粥樣硬化是動(dòng)脈硬化血管病中最常見(jiàn)、最重要的一種[8]。高脂飲食是其危險(xiǎn)因素之一[9]。在動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程中可在多個(gè)環(huán)節(jié)進(jìn)行干預(yù)，其重要的分子靶標(biāo)之一是ApoE。ApoE是一種富含精氨酸的堿性蛋白，也是一種多態(tài)性蛋白，參與脂蛋白的轉(zhuǎn)化與代謝過(guò)程，其基因可以調(diào)節(jié)許多生物學(xué)功能。ApoE是LDL受體的配體，也是肝細(xì)胞CM殘粒受體的配體，它與脂蛋白代謝有密切相關(guān)性；ApoE具有多態(tài)性，多態(tài)性是決定個(gè)體血脂水平與動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。ApoE可調(diào)節(jié)TC水平，通過(guò)低密度脂蛋白受體及非低密度脂蛋白受體清除血脂，調(diào)控TG[10]。ApoE-/-小鼠，導(dǎo)致其血漿內(nèi)含TC豐富的殘粒清除受阻，是動(dòng)脈粥樣硬化動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中常用的模型。ApoE-/-小鼠在非高脂喂養(yǎng)20周其主動(dòng)脈即存在嚴(yán)重動(dòng)脈粥樣硬化，而高脂喂養(yǎng)條件下，形成動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的時(shí)間明顯縮短[11]。本研究造模12周即在其主動(dòng)脈根部明顯形成粥樣硬化斑塊。我們前期研究發(fā)現(xiàn)，100 mg/kg柚皮素可抑制ApoE-/-小鼠主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，因此本研究繼續(xù)使用該劑量的柚皮素，并將使用阿托伐他汀干預(yù)的小鼠作為對(duì)照。飼養(yǎng)12周，三組體質(zhì)量比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，說(shuō)明柚皮素、阿托伐他汀均對(duì)小鼠的體質(zhì)量無(wú)不良影響。

血脂升高在動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病的形成過(guò)程中起重要作用。但我們前期研究認(rèn)為柚皮素可以降低ApoE-/-小鼠血漿Hcy 濃度，但對(duì)血脂水平無(wú)影響[7]。本研究也再次證明了柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠血脂水平無(wú)影響。對(duì)照組ApoE-/-小鼠經(jīng)高脂飼料喂養(yǎng)12周其主動(dòng)脈形成粥樣斑塊，內(nèi)膜增厚；而柚皮素組與阿托伐他汀組主動(dòng)脈粥樣斑塊面積明顯減少。研究認(rèn)為柚皮素較柚皮苷具有更強(qiáng)的松弛血管和抗氧化作用。分析原因可能為柚皮素為柚皮苷7 位羥基被一分子新橙皮糖取代所生成的黃酮苷，當(dāng)黃酮上的羥基被大面積的二糖取代后會(huì)減弱黃酮與生物大分子之間的結(jié)合能力[12～14]。阿托伐他汀可通過(guò)降低LDL-C、改善內(nèi)皮功能、抗氧化、穩(wěn)定易損斑塊等機(jī)制有效降低冠心病發(fā)病率和病死率，是目前公認(rèn)的一線降脂藥。本研究結(jié)果證明柚皮素與阿托伐他汀均可有效減少主動(dòng)脈粥樣斑塊形成，但卻沒(méi)有阿托伐他汀的降脂作用。與有關(guān)研究結(jié)果不一致，可能與柚皮素的濃度、給藥時(shí)間有關(guān)。

膠原在動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演重要角色。在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊尤其是不穩(wěn)定斑塊中，膠原含量少，且膠原越少的部位斑塊越容易發(fā)生破裂。本研究經(jīng)Masson染色顯示，與對(duì)照組比較柚皮素組與阿托伐他汀組膠原占比升高，柚皮素組與阿托伐他汀組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。可見(jiàn)柚皮素可有效預(yù)防膠原減少。MMP及TIMP-1是影響動(dòng)脈粥樣斑塊中膠原含量的主要酶系。MMP及TIMP-1主要來(lái)源于平滑肌細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞及成纖維細(xì)胞，其主要功能是降解細(xì)胞外基質(zhì)成分。MMP-2、MMP-9均能降解細(xì)胞外基質(zhì)，MMP-2、MMP-3、MMP-9在動(dòng)脈粥樣斑塊中的表達(dá)升高，促使易損斑塊形成。而TIMP-1是MMP的抑制劑，二者形成共價(jià)性MMP- TIMP-1復(fù)合體，從而抑制MMP活化，阻止其對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)的降解。本研究中免疫組化法檢測(cè)結(jié)果，與對(duì)照組比較，柚皮素組與阿托伐他汀組主動(dòng)脈根部粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9陽(yáng)性細(xì)胞百分比降低，TIMP-1陽(yáng)性細(xì)胞百分比高，柚皮素組與阿托伐他汀組比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。因此可以認(rèn)為，柚皮素通過(guò)抑制主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9表達(dá)，促進(jìn)TIMP-1表達(dá)來(lái)抑制動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。

綜上所述，柚皮素對(duì)ApoE-/-小鼠血脂無(wú)影響，但可抑制主動(dòng)脈粥樣斑塊MMP表達(dá)。柚皮素可以抑制ApoE-/-小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成，但該作用不是通過(guò)調(diào)節(jié)血脂水平實(shí)現(xiàn)的，可能通過(guò)抑制主動(dòng)脈粥樣硬化斑塊MMP-2、MMP-3、MMP-9表達(dá)，促進(jìn)TIMP-1表達(dá)實(shí)現(xiàn)的。

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呂湛(E-mail: 2567045248@qq.com)

2017-03-01)