張起+張蕾穎

摘 要：自2011年上市以來，?？颂婺嵋云淞己玫寞熜Ш椭袊兴幍谋尘笆艿饺找嬖黾拥年P(guān)注，文章從申請人、技術(shù)構(gòu)成以及主要申請人申請具體內(nèi)容方面分析了國內(nèi)外?？颂婺釋＠麪顩r，探討了其專利布局進(jìn)一步深化的方向，建議在化合物、晶型和制備方法方面進(jìn)行深入的研究和專利布局。

關(guān)鍵詞：?？颂婺?；專利；化合物

中圖分類號：G306 文獻(xiàn)標(biāo)志碼：A 文章編號：2095-2945（2017）28-0014-02

1 背景

鹽酸?？颂婺幔╥cotinib hydrochloride）是一種高效特異性的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EpidermalGrowthFactorRe-ceptor，EGFR-TKI），分子式C22H21N3O4·HCl，CAS登錄號為：610798-31-7（Icotinib）、1204313-51-8（Icotinib HCl），目前主要用于晚期非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）的治療，是中國第一個(gè)具有自主知識產(chǎn)權(quán)的小分子靶向抗癌新藥，由中國貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司研制并生產(chǎn)。?？颂婺峥蓮?qiáng)有力地選擇性抑制EGFR及其突變體，對于晚期非小細(xì)胞肺癌、頭頸癌、乳腺癌、腎癌等疾病具有良好的療效及安全性。

對于這樣一種療效好，市場潛力巨大的國產(chǎn)靶向抗腫瘤藥物。按時(shí)進(jìn)行專利檢索、分析，全面掌握其專利申請和授權(quán)情況，對于把握技術(shù)發(fā)展趨勢，獲取最大化的商業(yè)利益均有重要意義。

2 ?？颂婺釋＠艣r

利用STN系統(tǒng)檢索全球?qū)＠麛?shù)據(jù)（包括中國專利數(shù)據(jù)），截止2017年1月，涉及?？颂婺岬娜?qū)＠暾埞灿?jì)95項(xiàng)，其中國專利申請共計(jì)67件，美國申請31件。

3 重點(diǎn)專利研究

3.1 ?？颂婺嵩兴帍S貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司

3.1.1 CN1305860C

申請日為2003年3月28日。授權(quán)的權(quán)利要求l-8請求保護(hù)通式化合物，權(quán)利要求9請求保護(hù)具體化合物，其中最后一個(gè)為埃克替尼。授權(quán)的權(quán)利要求10請求保護(hù)權(quán)利要求1的通式化合物藥學(xué)上可接受的鹽的種類，權(quán)利要求11-12請求保護(hù)相關(guān)藥物組合物，權(quán)利要求13-14請求保護(hù)制藥用途。

3.1.2 CN101878218B

申請日為2009年7月7日。授權(quán)的權(quán)利要求1-2請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I，權(quán)利要求3-4請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I的制備方法，權(quán)利要求5-15請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I藥物組合物，權(quán)利要求16-22請求保護(hù)埃克替尼鹽酸鹽晶型I的制藥用途。

3.1.3 CN103254204B

申請日為2009年7月7日。授權(quán)的權(quán)利要求1-3請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽的制備方法，權(quán)利要求4請求保護(hù)中間體。

3.1.4 CN102911179B

申請日為2009年7月7日。授權(quán)的權(quán)利要求1-2請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型II，權(quán)利要求3請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型II的制備方法，權(quán)利要求4-10請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I藥物組合物，權(quán)利要求11-21請求保護(hù)?？颂婺猁}酸鹽晶型I的制藥用途。

兩項(xiàng)在審專利分析：

（1）WO2014028914A1，權(quán)利要求1-13請求保護(hù)?？颂婺岬碾?，權(quán)利要求14請求保護(hù)?？颂婺犭锏乃幬锝M合物，權(quán)利要求13-21請求保護(hù)疾病的治療方法，權(quán)利要求21-23請求保護(hù)?？颂婺岬碾锘蛩幬锝M合物的制藥用途。該申請?zhí)幱赑CT國際申請階段，尚未進(jìn)入國家階段。

（2）WO2015051763A1，在多國均申請了同族，均處于在審狀態(tài)，并未在中國申請同族，權(quán)利要求2涉及一種皮外藥用組合物，其中該組合物包括將?？颂婺猁}酸鹽等活性成分與外用制劑的輔料聯(lián)合使用，該專利申請中還描述了藥物劑型的相關(guān)內(nèi)容，例如實(shí)施例A將其制成?？颂婺猁}酸鹽乳膏制劑，規(guī)格1g/100ml。

3.2 廣東東陽光藥業(yè)有限公司

（1）CN104755085A，權(quán)利要求1-8請求保護(hù)芳雜環(huán)類衍生物，權(quán)利要求9-11請求保護(hù)芳雜環(huán)類衍生物與?？颂婺岬鹊乃幬锫?lián)用。該申請目前處于實(shí)質(zhì)審查狀態(tài)中。

（2）WO2014035846A2，在多國均申請了同族，目前在美國已獲得授權(quán)，其他國家在審，并未在中國申請同族，權(quán)利要求16涉及一種治療癌癥的藥物組合物，將埃克替尼作為附加劑用于藥物組合物中。

3.3 其他國外申請人

（1）WO2013180949A1，申請人為（XINN-I）XI N，其為美國申請人，目前尚處于國際申請階段，未進(jìn)入任何國家，本申請涉及到一種喹啉衍生物及由其構(gòu)成的藥物組合物，其藥物組合物中還可以包含化學(xué)治療劑，例如?？颂婺帷?/p>

（2）WO2011063309A1，申請人為INFINITY PHARM INC，其為美國申請人，在多國均申請了同族，目前均未獲得授權(quán)，并未在中國及美國申請同族，權(quán)利要求22涉及治療hedgehog相關(guān)的頭頸鱗狀上皮細(xì)胞癌的方法，包括將hedgehog抑制劑與?？颂婺崧?lián)用。

（3）WO2016112302A1，申請人為METASTAT INC，其為美國申請人，權(quán)利要求6涉及包括將?？颂婺崤cFGFR抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的方法。該申請?zhí)幱趪H申請階段，尚未進(jìn)入國家階段。

（4）WO2016029175A1，申請人為PHARMACYCLICS LLC，

其為美國申請人，權(quán)利要求31涉及將?？颂婺崤cBTK抑制劑聯(lián)合使用以治療癌癥的方法。該申請?zhí)幱趪H申請階段，尚未進(jìn)入國家階段。

4 結(jié)束語

作為?？颂婺岬脑衅髽I(yè)，貝達(dá)藥業(yè)股份有限公司在?？颂婺岬谝患衔飳＠暾埳暾?3年，藥品上市5年后，僅在埃克替尼方面布局了11項(xiàng)涉及化合物、晶體、制備方法、中間體的專利申請，其余80多項(xiàng)藥物聯(lián)用、劑型、制備方法等方面的專利申請均由其它申請人提出。相比同時(shí)間段羅氏和OSI公司對替尼類藥物厄洛替尼做出的23件涉及化合物及其改造、聯(lián)合用藥、用途、制備等方面申請的專利布局情況，埃克替尼的專利布局無論在申請數(shù)量還是在申請技術(shù)構(gòu)成上均有明顯不足。

同為中國新興藥企的廣東東陽光藥業(yè)有限公司與美國加拓科學(xué)公司聯(lián)合在?？颂婺崧?lián)合用藥方面的專利申請也是對埃克替尼與其他抗腫瘤藥物聯(lián)用增效潛力的肯定，有意愿進(jìn)一步開發(fā)?？颂婺岬钠渌麌鴥?nèi)藥企可以結(jié)合自身現(xiàn)有藥品和實(shí)驗(yàn)條件在埃克替尼聯(lián)合用藥的種類組合和劑量、給藥方式組合方面深入研究。

進(jìn)一步比較?？颂婺崤c厄洛替尼的專利申請技術(shù)構(gòu)成可見：埃克替尼申請中聯(lián)合用藥申請超過一半，晶體，制備方法和化合物占比均未超過10%；而厄洛替尼申請中聯(lián)合用藥申請僅占11%，晶體、制備方法分別占30%和23%，新化合物的比例也達(dá)到了13%。因此，?？颂婺嵩诨衔?、晶體、制備方法方面還有較大的開發(fā)空間，繞過這些方面數(shù)量尚不多的現(xiàn)有外圍專利，各藥企可以在效果更佳的化合物、晶體和劑型、更高效經(jīng)濟(jì)的制備方法上尋求的新增長點(diǎn)，這些方面的研發(fā)對有意愿仿制?？颂婺岬乃幤蟊M早規(guī)避現(xiàn)有專利權(quán)或提高在該藥物領(lǐng)域的話語權(quán)都有著重要意義。

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