孔 劍， 向曉星

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 蘇北人民醫(yī)院， 江蘇 揚州 225001)

血清膽堿酯酶在肝病診療及轉(zhuǎn)歸中的應(yīng)用價值

孔 劍， 向曉星

(揚州大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院， 蘇北人民醫(yī)院， 江蘇 揚州 225001)

血清膽堿酯酶(ChE)由肝實質(zhì)細胞合成，合成后立即釋放入血，故測定血清ChE可作為肝功能的一項客觀敏感指標(biāo)。血清ChE作為肝功能狀態(tài)評價的獨立因素應(yīng)用于臨床的時間較長，其不僅能夠敏感地反映肝臟的合成功能，而且有助于判斷肝病的嚴(yán)重程度。血清ChE與血清前白蛋白、總膽固醇、總膽汁酸、凝血酶原時間等聯(lián)合檢測對于肝病診療具有重要價值。同時，血清ChE聯(lián)合CTP分級或終末期肝病模型評分可更準(zhǔn)確地評估肝臟的儲備功能，有助于肝病患者的預(yù)后判斷。

膽堿酯酶類； 肝疾??； 診斷； 治療； 綜述

臨床上，肝功能儲備評價對于指導(dǎo)肝病的診療甚為關(guān)鍵，目前應(yīng)用較多的臨床指標(biāo)包括血清膽堿酯酶(ChE)、Alb、血清前白蛋白(PA)、總膽汁酸(TBA)、肝功能評分(CTP)及終末期肝病模型(MELD)評分等，血清ChE受肝臟合成和分解代謝的影響，受飲食、治療影響小，ChE活性檢測不僅反映肝臟的合成功能，且反映肝組織損傷的程度。雖然血清ChE作為肝臟功能狀態(tài)的獨立因素應(yīng)用臨床時間較長，但血清ChE的變化未引起大部分臨床醫(yī)生在肝病診治過程中的足夠重視，缺乏對ChE的整體、關(guān)聯(lián)、前瞻性分析，作者結(jié)合近年來血清ChE對肝病的診斷、病情發(fā)展及預(yù)后評估相關(guān)研究作一綜述。

1 ChE的生物特性

人體內(nèi)的ChE分為兩種：一種為乙酰ChE，又稱真性ChE，主要分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的灰質(zhì)、紅細胞內(nèi)，僅水解膽堿脂類，支配肌細胞的交感神經(jīng)節(jié)的運動神經(jīng)終板；本文所提到的ChE是指丁酰，又稱假性ChE，是含數(shù)分子唾液酸的糖蛋白，由4個亞基組成的四聚體，主要分布于肝，胰，心，腸和血漿，主要水解膽堿脂類、苯甲酰膽堿、丁酰膽堿和烷基脂類等，可以和有機磷結(jié)合，并且參與某些藥物在體內(nèi)的代謝過程，還有促進細胞生長的作用[1]。乙酰ChE和乙酰受性別、年齡、體質(zhì)量等影響，變異系數(shù)可達10%～40%，而同一個體內(nèi)兩種ChE較為穩(wěn)定，變異系數(shù)約為10%～15%[2]。單克隆及多克隆免疫實驗證實，血清中主要以假性ChE為主，乙酰ChE含量極低，故臨床上測定前者更有意義。

2 血清ChE與肝臟合成功能關(guān)系

肝臟功能復(fù)雜多樣，且有強大的儲備和代償功能，是體內(nèi)主要的消化器官、解毒器官、免疫器官，維持著體內(nèi)碳水化合物、蛋白質(zhì)、脂質(zhì)、維生素的合成代謝。例如肝臟是參與糖代謝的重要器官，在調(diào)節(jié)血糖濃度、維持其穩(wěn)態(tài)中起重要作用，當(dāng)發(fā)生酒精中毒時，乙醇迅速進入肝臟并抑制肝糖原轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生低血糖昏迷；肝臟是合成Alb和某些凝血因子的唯一場所，肝功能下降時，Alb及與肝臟合成相關(guān)的凝血因子減少，臨床可出現(xiàn)出血性表現(xiàn)以及低蛋白血癥；肝細胞受損時，肝臟對膽紅素的攝取、結(jié)合和排泄功能發(fā)生障礙，以致非結(jié)合膽紅素潴留于血液中，同時因結(jié)合膽紅素?zé)o法正常排入細小膽管，反流入肝淋巴液及血液中，導(dǎo)致黃疸的發(fā)生。應(yīng)用敏感的血清學(xué)指標(biāo)來反映肝臟的合成功能，對臨床診斷、治療和判斷預(yù)后具有指導(dǎo)意義。

肝臟是合成血清ChE的唯一場所，其合成后立即釋放入血，因此血清CHE的濃度通常能夠反映肝臟的合成功能。血清ChE的半衰期為8～12 d，Alb的半衰期為15～19 d，故在評價肝細胞蛋白質(zhì)合成功能方面，血清ChE更為靈敏。研究[3]發(fā)現(xiàn)，血清ChE合成速度與血漿Alb濃度存在一定相關(guān)性。在慢性肝病患者中，血清CHE活性與Alb水平同時降低；而在對腎病綜合征患者的研究[4]中，血清Alb降低，ChE活性反而升高，提示二者的生物合成受同樣的調(diào)節(jié)途徑控制，但這種調(diào)節(jié)機制仍有待基礎(chǔ)研究的突破。

3 血清ChE與肝功能評價相關(guān)指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用

3.1 血清ChE與血清Alb比較 血清Alb是臨床觀察患者肝損傷及營養(yǎng)狀態(tài)最常用的指標(biāo)之一，由肝實質(zhì)細胞合成，是血漿中含量最多的蛋白質(zhì)。研究[5]表明IL-6通過調(diào)控肝細胞從而改變血清Alb濃度，進而發(fā)現(xiàn)肝病患者血清Alb下降與宿主免疫功能紊亂有關(guān)，伴隨血清Alb下降，細胞免疫功能紊亂也逐漸加重。從肝實質(zhì)細胞合成ChE和Alb分析，血清ChE半衰期明顯短于Alb，在血漿中的反應(yīng)比Alb的變化更為敏感。當(dāng)肝細胞輕度損傷時，血清Alb不出現(xiàn)臨床意義的改變，故在肝損傷中晚期或者程度較重時，血清Alb水平才可下降。從檢測影響因素來看，Alb測定更易受到黃疸、脂血、溶血的影響，也易受到治療因素影響，輸注外源性Alb可在短期內(nèi)提高血清Alb水平，從而掩蓋肝損傷的真實情況。血清ChE很少受到上述因素影響，因此血清ChE檢測更能早期、靈敏、準(zhǔn)確地反映肝臟受損程度，較血清Alb測定更有優(yōu)勢[6]。在肝病臨床研究[7]中，肝炎患者肝細胞發(fā)生變性、壞死，炎癥程度分級越高，肝細胞合成ChE越少。有研究[8]對肝硬化患者進行相關(guān)檢測發(fā)現(xiàn)，ChE活性測定在反映肝細胞的合成能力與病情嚴(yán)重程度方面明顯優(yōu)于血清Alb。臨床檢測血清ChE能夠靈敏、準(zhǔn)確、穩(wěn)定地反映肝損傷程度，特別是臨床輸血和血漿Alb治療后，血漿Alb增加或處于正常，而ChE變化則不明顯。中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)會已將血清ChE納入肝炎后肝損傷嚴(yán)重程度評分中。研究[9]發(fā)現(xiàn)伴隨慢性肝炎分級程度的增加，血清ChE逐漸下降，并與病理學(xué)改變呈負相關(guān)，提示慢性肝病患者血清ChE改變能準(zhǔn)確地反映其肝臟的病理損傷程度。在一項比較急性肝炎組、慢性肝炎組、肝硬化組的研究[10]中發(fā)現(xiàn)，血清ChE在肝硬化組全部降低，進一步分析ChE<1800 U/L時，病死率明顯增高，在治療過程中血清ChE逐漸升高的患者病情好轉(zhuǎn)，而持續(xù)降低者病情往往加重，因此臨床工作應(yīng)提高血清ChE水平的重視程度，肝硬化和重癥肝炎患者ChE<1800 U/L可作為一個危險的信號，提示預(yù)后不良[10]。

3.2 血清ChE與血清PA、CHO、TBA、PT對肝功能的聯(lián)合評價 血清PA是一種急性時相應(yīng)答蛋白，主要存在于血液中的運輸?shù)鞍?，血清PA在肝實質(zhì)細胞合成，半衰期短，多數(shù)報道為1.9 d。如果肝臟受損、肝臟合成減少，則可以在外周血中快速檢測到PA濃度的變化，因此血清PA可以作為肝臟合成功能早期變化的敏感指標(biāo)[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn)，肝硬化失代償期血清PA為代償期患者的一半，失代償期肝硬化患者血清PA<100 mg/L者占90%，而處于代償期內(nèi)的患者血清PA<100 mg/L者僅占15%，表明血清PA在肝硬化失代償期患者中下降更明顯，提示血清PA能很好的反映肝損傷的嚴(yán)重程度，在鑒別肝硬化代償期和失代償期中有較大的臨床意義。但多變量分析研究[13]表明，血清PA對肝損傷程度的判定欠佳。在臨床應(yīng)用中，一些常見情況可改變血清PA，如外源性糖皮質(zhì)激素或非甾體類抗炎藥物可引起PA升高，血管通透性增加、胸腹水等可導(dǎo)致血清PA下降。

血清CHO在肝細胞微粒體內(nèi)合成，血漿CHO 60%～80%來自肝臟，肝外組織CHO合成較少，因此血CHO水平可反映肝臟合成能力，肝細胞受到損傷時，CHO合成下降；嚴(yán)重肝臟疾病時，CHO降至正常范圍的30%～40%，常提示預(yù)后不佳。血清CHO是肝硬化患者的一個重要的獨立死亡預(yù)測因子[14]。

血清TBA是CHO的分解產(chǎn)物，由肝臟合成和分解，通過腸肝循環(huán)維持人體TBA相對穩(wěn)定，是唯一可同時反映肝臟細胞的分泌功能、合成功能、肝細胞損傷等方面的血清總指標(biāo)。肝損傷時，肝細胞對膽汁酸的攝取減少而發(fā)生代謝障礙，使血清TBA水平顯著升高。血清TBA在肝纖維化的研究中有重要意義[15]，且與肝細胞受損呈正相關(guān)，尤其是肝硬化失代償期，患者其他功能指標(biāo)恢復(fù)正常時，血清TBA仍處在較高水平。雖然血清TBA檢測在肝硬化預(yù)后的判定中也有重要價值，但膽道系統(tǒng)、腸道系統(tǒng)疾病對TBA吸收的影響較大，臨床診斷時應(yīng)加以注意。

PT是反映外源性凝血途徑的功能指標(biāo)，參與該途徑的凝血因子FⅡ、FⅦ、FⅨ、FⅩ均在肝臟合成，而且都依賴維生素K，肝硬化尤其是失代償期患者由于肝功能減退，加之膽汁排泄障礙影響維生素K的吸收，使上述凝血因子合成減少，導(dǎo)致PT延長。Wlodzimirow等[16]發(fā)現(xiàn)PT對肝衰竭患者的預(yù)后評估有重要價值，全國病毒性肝炎防治方案將PT列為反映肝損傷程度以及肝衰竭的主要參考指標(biāo)。

上述是目前常用的肝損傷評估的重要指標(biāo)，但對肝儲備功能的早期、準(zhǔn)確、全面評估還有待提高。肝硬化診斷的金標(biāo)準(zhǔn)為肝活組織檢查，但其具有創(chuàng)傷性，且有發(fā)生出血和膽漏的風(fēng)險，聯(lián)合檢測ChE有利于肝硬化的早期診斷，但能否替代有創(chuàng)肝活組織檢查需進一步研究證實。有研究[17]發(fā)現(xiàn)肝硬化患者ChE、PA、CHO比健康組顯著下降，而PT較健康組明顯延長，且與肝硬化程度呈顯著相關(guān)性，可見聯(lián)合檢測能夠可靠地反映肝硬化患者肝細胞損傷的嚴(yán)重程度，對評估肝臟儲備功能、手術(shù)時機選擇及預(yù)后是重要的參考指標(biāo)。

3.3 血清ChE檢測對CTP分級、MELD評分的補充價值 CTP分級是國際上應(yīng)用最廣泛的評估肝硬化、肝衰竭患者的肝病嚴(yán)重程度方法，并一直用作手術(shù)方法的選擇和預(yù)后評估的依據(jù)。其優(yōu)點在于評價較為客觀，相關(guān)指標(biāo)為常規(guī)檢查，數(shù)據(jù)易取得，計算方便，且考慮了門靜脈高壓等并發(fā)癥對病情的影響。有研究[18]通過CTP與多種肝病評分系統(tǒng)的對比發(fā)現(xiàn)，CTP評分能更好地預(yù)測肝硬化食管靜脈曲張破裂出血短期內(nèi)的結(jié)局。但傳統(tǒng)的CTP分級存在局限性，如腹水、肝性腦病存在主觀因素，精確性不強，同一分級內(nèi)的患者病情可能差別很大，不能區(qū)分病情輕重，生化指標(biāo)中如Alb易受人為因素影響，且PT在不同實驗室差別很大。MELD評分是建立在大量統(tǒng)計學(xué)數(shù)據(jù)基礎(chǔ)之上，且納入血清肌酐指標(biāo)兼顧晚期肝硬化中并發(fā)肝腎綜合征，與CTP分級相比，MELD對病情的嚴(yán)重程度判定更加精確、客觀。有研究[19]表明，MELD分值<9分終末期肝病患者3個月病死率為1.9%，而MELD分值>40分者為71.3%，據(jù)此MELD評分在預(yù)測終末期肝病患者的短期死亡風(fēng)險方面優(yōu)于CTP分級。也有學(xué)者[20]報道，在評價酒精性肝病的肝臟儲備功能方面，MELD評分比CTP分級更有價值。但MELD評分仍存在缺陷，評分中使用的血清肌酐、PT、膽紅素易受患者自身其他因素如膽道疾病、腎臟疾病、低鈉血癥、血脂等多因素影響，且MELD分級中未考慮門靜脈高壓對患者病情的影響。

血清ChE是一個評估肝臟儲備功能極為敏感、穩(wěn)定的指標(biāo)，不易受抗凝劑、黃疸、輸注Alb以及臨床輸血等因素的影響。有學(xué)者研究[21]認(rèn)為血清ChE可替代Alb作為CTP分級指標(biāo)，原因是血清ChE較Alb能更準(zhǔn)確反映肝硬化患者的肝臟合成功能，對及時準(zhǔn)確地評估肝硬化患者的CTP分級情況以及肝臟的儲備功能方面較Alb有更重要的指導(dǎo)意義。ChE聯(lián)合CTP分級有助于提高臨床對肝硬化病情的判斷，有必要將血清ChE納入評分系統(tǒng)。Ranmachandran等[22]研究發(fā)現(xiàn)，血清ChE預(yù)測肝硬化的敏感度為98.7%，特異度為80.3%，并與MELD評分有良好的相關(guān)性，在肝硬化早期可作為一個有價值的預(yù)后指標(biāo)，但長期隨訪研究是必要的，以確定其對臨床實踐的確切指導(dǎo)作用。血清ChE與MELD評分聯(lián)合應(yīng)用，可減少肝外因素造成的MELD評分誤差，提高其對肝臟儲備功能評價的精準(zhǔn)度，對肝病患者的預(yù)后判斷具有重要價值。Temel等[23]研究認(rèn)為，ChE可以通過確定數(shù)值區(qū)間聯(lián)合MELD鑒別慢性肝炎與肝硬化，能更準(zhǔn)確地確定肝移植的優(yōu)先級。Donadon等[24]通過回顧10年來行肝切除術(shù)的279例肝癌患者的病例資料，調(diào)查術(shù)前ChE在預(yù)測術(shù)后并發(fā)癥和預(yù)后的價值，并進行臨床相關(guān)變量的單變量和多變量分析，其中包括MELD評分，結(jié)果認(rèn)為ChE臨界值為2500 UI/L，預(yù)測肝病相關(guān)的術(shù)后并發(fā)癥中具有的靈敏度為73%、特異度為67%。因此，ChE應(yīng)列入術(shù)前MELD評分系統(tǒng)中。

4 ChE測定的影響因素

血清ChE測定的影響因素小，但臨床診療過程中仍需考慮。血清ChE男性比女性高10%～15%，其受婦女月經(jīng)期影響波動較大，妊娠期婦女可出現(xiàn)ChE活性輕度下降，絕經(jīng)后婦女則比相同年齡的絕經(jīng)前婦女高15%，新生兒ChE活性約為健康成人的50%，之后隨年齡逐漸升高，個體間差異還可能與體質(zhì)量、身高有關(guān)。還有少數(shù)幾個家族中發(fā)現(xiàn)的基因型和變異體以高ChE活性為特點，例如攜帶被命名為Cynthiana變異體家族人員的血清ChE活性是正常人數(shù)倍。某些抑制劑對ChE有抑制作用，例如生物堿(嗎啡和毒扁豆堿)、枸櫞酸鹽、氟化物等。影響血清ChE的疾病除肝病外，還有有機磷農(nóng)藥中毒、老年癡呆癥。近年來研究[25-27]發(fā)現(xiàn)，腦卒中、慢性心力衰竭、全身炎癥反應(yīng)綜合癥等也與ChE關(guān)系密切；機體處于負氮平衡時，合成原料減少也會導(dǎo)致ChE下降；臨床大量補液治療，如抗休克治療時，血液稀釋可導(dǎo)致血清ChE下降。

5 總結(jié)及展望

血清ChE能夠早期反應(yīng)肝功能儲備情況，與肝病嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性，是判斷慢性肝病轉(zhuǎn)歸的良好指標(biāo)。血清ChE在肝硬化患者中下降明顯，可作為早期肝硬化診斷的血清學(xué)指標(biāo)。原發(fā)性肝癌患者ChE顯著下降[28]，研究肝癌介入術(shù)前術(shù)后患者ChE的變化，通過受試者工作特征曲線分析發(fā)現(xiàn)ChE作為預(yù)后判斷的敏感度和特異度較高[29]，是否可納入腫瘤標(biāo)志物以提高肝癌早期診斷率及術(shù)后評估值得進一步研究。

近年來，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)水平的發(fā)展，ChE的研究和臨床應(yīng)用得到廣泛關(guān)注，由于其本身受其他因素影響小，穩(wěn)定性好，未來可作為預(yù)測臨床相關(guān)疾病病情發(fā)展和預(yù)后的重要指標(biāo)之一。

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引證本文：KONG J, XIANG XX. Value of serum cholinesterase in diagnosis/treatment and prognostic evaluation of liver diseases[J]. J Clin Hepatol, 2017, 33(9): 1806-1809. (in Chinese) 孔劍， 向曉星. 血清膽堿酯酶在肝病診療及轉(zhuǎn)歸中的應(yīng)用價值[J]. 臨床肝膽病雜志, 2017, 33(9): 1806-1809.

(本文編輯：王 瑩)

Valueofserumcholinesteraseindiagnosis/treatmentandprognosticevaluationofliverdiseases

KONGJian,XIANGXiaoxing.

(ClinicalMedicalCollegeofYangzhouUniversity,NorthernJiangsuPeople′sHospital,Yangzhou,Jiangsu225001,China)

Serum cholinesterase (ChE) is synthesized by hepatic parenchymal cells and is released into blood immediately after synthesis, and therefore, serum ChE can be used as an objective and sensitive indicator of liver function. Serum ChE has been used as an independent factor for the evaluation of liver function for a long time and can reflect the synthetic function of the liver and help to determine the severity of liver diseases. Combined measurement of serum ChE and serum prealbumin, total cholesterol, total bile acid, and prothrombin time has an important value in the diagnosis and treatment of liver diseases. At the same time, serum ChE combined with Child-Turcotte-Pugh score or MELD score can accurately evaluate liver reserve function, which may help with the prognostic evaluation of patients with liver diseases.Keywords：cholinesterases; liver disease; diagnosis; therapy; review

10.3969/j.issn.1001-5256.2017.09.040

2017-03-13；

：2017-04-17。

孔劍(1988-)，男，主要從事肝病研究。

向曉星，電子信箱：1650509971@qq.com。

R575

：A

：1001-5256(2017)09-1806-04