姚甜甜，霍 娜，曹 敏，李 俊，藺小紅，趙 鴻

肝硬化門(mén)靜脈血栓藥物性再通1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

姚甜甜，霍 娜，曹 敏，李 俊，藺小紅，趙 鴻

本文報(bào)道了1例經(jīng)過(guò)抗凝治療后門(mén)靜脈血栓再通的乙型肝炎肝硬化病例?；仡櫧旮斡不喜㈤T(mén)靜脈血栓的文獻(xiàn)，總結(jié)抗凝治療的重要性。

門(mén)靜脈血栓；肝硬化；抗凝治療

1 病例報(bào)告

患者，男，44歲，因“發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性8年，上腹痛4個(gè)月”就診于北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科。2007年因骨折術(shù)前篩查發(fā)現(xiàn)HBsAg陽(yáng)性，間斷復(fù)查提示ALT升高，未治療。2014年6月因乏力開(kāi)始于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行干擾素治療，2015年1月復(fù)查HBeAg轉(zhuǎn)陰，停用干擾素治療，改為口服恩替卡韋0.5 mg/d，聯(lián)合清熱解毒顆粒、安絡(luò)化纖丸等治療。2015年2月復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶正常、HBV DNA陰性，但覺(jué)上腹部疼痛，輕揉及熱敷可緩解，伴乏力，不伴發(fā)熱、腹瀉、惡心、嘔吐、納差等。 2015年5月8日于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行腹部超聲后提示肝硬化、門(mén)靜脈血栓（portal vein thrombosis, PVT）。既往于2007年因骨折行手術(shù)治療。母親及兩個(gè)哥哥患有乙型肝炎（乙肝）。查體：生命體征平穩(wěn)，面色晦暗，皮膚鞏膜無(wú)明顯黃染，未見(jiàn)肝掌及蜘蛛痣，心肺查體無(wú)異常。肝區(qū)叩痛陽(yáng)性，移動(dòng)性濁音陰性，雙下肢無(wú)水腫。初步診斷：乙肝肝硬化，代償期；PVT。

2015年6月1日就診于我院。查血常規(guī)：WBC 5.9×109/L，HGB 162 g/L，PLT 139×109/L，中性粒細(xì)胞百分比 72.9%；肝功能：ALT 44 IU/L，AST 35 IU/L，ALB 43.4 g/L，ALP 94 IU/L，GGT 79 IU/L，TBIL 11.7 μmol/L，DBIL 1.3 μmol/L，IBIL 10.4 μmol/L；腫瘤標(biāo)志物：AFP 3.18 ng/ml，CEA 2.79 ng/ml，CA199 28.55 U/ml；異常凝血酶原（protein induced by vitamin K absence, PIVKA）為18 mAU/ml；HBsAg、HBeAg、抗-HBe均陽(yáng)性，抗-HBc陰性；HBV DNA＜100 IU/ml。凝血功能未檢測(cè)。腹部增強(qiáng)CT：門(mén)靜脈主干及左支內(nèi)徑1.6 cm，門(mén)靜脈、腸系膜上靜脈、門(mén)靜脈主干及左右分支內(nèi)見(jiàn)條帶狀低密度充盈缺損，血栓可能性大（圖1、圖2）。治療：華法林（批號(hào)H20110108，規(guī)格3.00 mg/片）0.75 mg/d，口服治療，3 d后復(fù)查國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（international normalized ratio,INR）為1.50 (正常范圍0.89～1.13)，華法林加至1.50 mg/d，監(jiān)測(cè)INR波動(dòng)在2.00左右，每晚繼續(xù)恩替卡韋0.50 mg，口服抗病毒治療，并停用所有中成藥制劑。

2015年8月5日復(fù)查腹部增強(qiáng)MRI顯示：原腸系膜上靜脈、門(mén)靜脈的血栓消失，門(mén)靜脈及分支未見(jiàn)異常信號(hào)，腔內(nèi)未見(jiàn)明顯充盈缺損。繼續(xù)服用華法林治療至2015年9月停藥，2015年10月15日（圖3、圖4）及2016年1月22日（圖5、圖6）分別復(fù)查腹部增強(qiáng)CT均提示門(mén)靜脈及腸系膜上靜脈未見(jiàn)血栓形成。隨訪(fǎng)期間持續(xù)口服恩替卡韋抗HBV治療，監(jiān)測(cè)血常規(guī)、生化正常，HBV DNA＜100 IU/ml、PIVKA波動(dòng)于6773 mAU/ml～9075 mAU/ml，停用華法林后復(fù)查PIVKA 13 mAU/ml。

圖1 抗凝治療前的腹部增強(qiáng)CT（箭頭所示門(mén)靜脈血栓）Figure 1 Abdominal enhanced CT before anticoagulation therapy(Arrow refers to the thrombus in the portal vein)

圖2 抗凝治療前的腹部增強(qiáng)CT（箭頭所示腸系膜上靜脈血栓）Figure 2 Abdominal enhanced CT before anticoagulation therapy(Arrow refers to the thrombus in the superior mesenteric vein)

圖3 抗凝治療后的腹部增強(qiáng)CT（箭頭所示通暢的門(mén)靜脈）Figure 3 Abdominal enhanced CT after anticoagulation(Arrow refers to the unobstructed portal vein)

圖4 抗凝治療后的腹部增強(qiáng)CT（箭頭所示通暢的腸系膜上靜脈）Figure 4 Abdominal enhanced CT after anticoagulation(Arrow refers to the unobstructed superior mesenteric vein)

圖5 停止抗凝治療后的腹部增強(qiáng)CT（箭頭所示通暢的門(mén)靜脈）Figure 5 Abdominal enhanced CT after the end of anticoagulation(Arrow refers to the unobstructed portal vein)

圖6 停止抗凝治療后的腹部增強(qiáng)CT（箭頭所示通暢的腸系膜上靜脈）Figure 6 Abdominal enhanced CT after the end of anticoagulation(Arrow refers to the unobstructed superior mesenteric vein)

2 討 論

PVT是發(fā)生于肝硬化患者中的一種嚴(yán)重的并發(fā)癥。1970—1982年在瑞典馬爾默市進(jìn)行的一項(xiàng)對(duì)23 796例住院死亡患者尸檢的研究發(fā)現(xiàn)有1.1%患有PVT，在這些PVT的患者中肝硬化比例高達(dá)28%[1]。我國(guó)單中心回顧分析發(fā)現(xiàn)肝硬化合并PVT患者的比例為4%[2]。Stine等[3]曾在納入2436例患者的回顧性meta分析中表明，合并PVT患者病死率明顯增加（OR = 1.62，95%CI: 1.11～2.36， P=0.01）。

臨床診治過(guò)程中，PVT的表現(xiàn)并不特異，主要表現(xiàn)為腹部癥狀（63%）、脾大（63%）、發(fā)熱（37%）、腹水（38%）、出血（19%）及體質(zhì)量下降（33%）[4-5]，較慢性PVT患者（＞60 d），急性PVT患者（＜60 d）更容易表現(xiàn)為腹痛、發(fā)熱[5-6]。PVT可通過(guò)超聲、增強(qiáng)CT、MRI及血管造影明確診斷[5-7]。

肝硬化患者PVT形成機(jī)制尚不清楚?；仡櫸墨I(xiàn)，在肝硬化患者中，門(mén)靜脈流速降低導(dǎo)致門(mén)靜脈血流瘀滯，促凝因子增加、抗凝因子減少，基因突變及抗心磷脂抗體形成影響出凝血平衡狀態(tài)，細(xì)菌感染分泌內(nèi)毒素跨過(guò)腸黏膜屏障損傷門(mén)靜脈內(nèi)皮激活血液凝結(jié)瀑布[6-8]。肝硬化患者靜脈血流淤滯，血液高凝狀態(tài)，血管內(nèi)皮損傷是PVT形成最重要的3大因素[7]。因此對(duì)于合并炎癥、有促凝藥物服用史的肝硬化患者應(yīng)警惕血栓形成。

PVT治療方式多樣，抗凝治療最方便易行[7]，其中包括華法林、低分子肝素及新型Xa因子拮抗劑3大類(lèi)藥物。在一項(xiàng)納入65例乙肝肝硬化并發(fā)急性PVT患者的研究中，依諾肝素治療的再通率為78.5%，再通者的Child-Pugh評(píng)分較前下降（P＜0.01）[5]。對(duì)于明確診斷PVT的患者，抗凝治療并不會(huì)增加靜脈曲張破裂出血風(fēng)險(xiǎn)[9]。Intagliata 等[10]報(bào)道了5例口服Xa因子抑制劑進(jìn)行抗凝治療的肝硬化患者（其中4例合并PVT，1例V因子缺乏），所有患者在6個(gè)月后均獲得再通，且無(wú)出血事件。3種抗凝藥物各有利弊，目前尚無(wú)3者對(duì)照研究。但目前關(guān)于是否須要預(yù)防抗凝，抗凝劑的劑量、療程、監(jiān)測(cè)方面尚缺乏統(tǒng)一意見(jiàn)。預(yù)防抗凝方面，Villa等[11]將70例尚未發(fā)生PVT的肝硬化患者（Child-Pugh評(píng)分B7～C10）分為抗凝治療組（依諾肝素4000 IU/d×48周）及非治療組，2組48周、96周及5年的PVT發(fā)生率分別為0 vs. 16.6%（P=0.025），0 vs. 27.7%（P=0.001）和8.8% vs. 27.7%（P=0.048），2組的出血風(fēng)險(xiǎn)相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，同時(shí)治療組失代償發(fā)生率較非治療組低，存活率高?？鼓龝r(shí)機(jī)方面，Delgado等[12]發(fā)現(xiàn)早期（＜14 d）抗凝再通率提高，因此可以提高對(duì)預(yù)防及早期抗凝的認(rèn)識(shí)，減緩肝臟失代償?shù)陌l(fā)生。抗凝劑量方面，Cui等[9]曾納入65例乙肝肝硬化合并PVT患者，將其分為依諾肝素1.5 mg/kg（ 2次/d）及1.0 mg/kg （ 1次/d）2組，發(fā)現(xiàn)前者非靜脈出血（注射部位出血、鼻出血及血尿）風(fēng)險(xiǎn)較后者明顯增加（23.5% vs. 6.4%，P=0.048）。有研究表明抗凝療程平均為6個(gè)月至302 d[7]。因此，還需要進(jìn)一步的抗凝藥物的前瞻、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)。經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門(mén)體靜脈分流術(shù)（transjugular intrahepatic portosystemic shunt, TIPS）作為另外一種PVT治療方法，適用于合并嚴(yán)重門(mén)靜脈高壓失代償或者存在抗凝禁忌的肝硬化患者[7]，TIPS治療安全有效，TIPS治療成功的患者肝臟分流障礙、出血、生存率均較非治療組明顯改善[7,13]。

本例患者基礎(chǔ)病為乙肝肝硬化，此次因上腹痛行超聲及CT檢查發(fā)現(xiàn)PVT，經(jīng)華法林口服治療2個(gè)月，血栓完全消失，繼續(xù)鞏固治療1個(gè)月后停藥，提示在肝硬化患者中因其血流、血管壁及凝血功能異常，須警惕PVT，經(jīng)超聲、CT或MRI明確診斷后，早期加用抗凝治療，預(yù)后良好。

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（2017-04-20 收稿 2017-05-18 修回）

（本文編輯 胡 玫）

Portal vein thrombosis recanalization in a cirrhosis patient and literature review

YAO Tian-tian, HUO Na, CAO Min, LI Jun, LIN Xiao-hong, ZHAO Hong*
Department of Infectious Diseases, Peking University First Hospital, 100034, China

This paper reports a patient with hepatitis B cirrhosis after anticoagulation therapy and portal vein thrombosis recanalization. We review recent literature on cirrhosis and portal vein thrombosis, and conclude the significance of anticoagulation therapy.

portal vein thrombosis; cirrhosis; anticoagulation

R657.3

A

1007-8134(2017)04-0240-03

10.3969/j.issn.1007-8134.2017.04.015

國(guó)家科技重大專(zhuān)項(xiàng)“重大新藥創(chuàng)制”“抗乙肝病毒一類(lèi)新藥甲磺酸莫非賽定的臨床研究”（2016ZX09101065）

100034，北京大學(xué)第一醫(yī)院感染疾病科（姚甜甜、霍娜、李俊、藺小紅、趙鴻），影像科（曹敏）

趙鴻，E-mail： zhaohong_pufh@bjmu.edu.cn

*Corresponding author, E-mail： zhaohong_pufh@bjmu.edu.cn