董敏 李青 李英

甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中使用亞甲藍(lán)的安全性評估

董敏 李青 李英

目的 系統(tǒng)探討甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中使用亞甲藍(lán)的安全性及其術(shù)中、術(shù)后相關(guān)護(hù)理。方法 檢索中英文數(shù)據(jù)庫，收集相關(guān)的研究，根據(jù)Coehrane reviewers手冊5.0篩選文獻(xiàn)、提取資料、評價(jià)文獻(xiàn)質(zhì)量，使用stata11.0軟件進(jìn)行Meta分析。結(jié)果 納入7篇非隨機(jī)對照研究，總樣本量984例，合并結(jié)果顯示甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)術(shù)中使用亞甲藍(lán)示蹤定位可減少手術(shù)時(shí)間，及降低術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率。而合并后亞甲藍(lán)組神經(jīng)損傷、甲狀旁腺功能下降及皮膚黏膜過敏反應(yīng)三個(gè)指標(biāo)未明顯增高（P均＞0.05）。結(jié)論 甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中應(yīng)用亞甲藍(lán)可以起到明顯的示蹤定位功能，降低術(shù)中探查難度，減少創(chuàng)傷，且術(shù)后可以通過嚴(yán)密觀察與精心護(hù)理，進(jìn)一步提高患者的舒適度。

甲狀腺 甲狀旁腺 亞甲藍(lán) 安全性 護(hù)理

近年來，甲狀腺腫瘤患者的發(fā)病率以5.3%的速度在持續(xù)快速增長［1］，但其惡性程度相對較低，預(yù)后較好［2］。甲狀旁腺疾病在我國一直被認(rèn)為是少見疾病，隨著國內(nèi)經(jīng)濟(jì)水平及診斷水平的不斷提高，越來越多的患者得以確診，且因其并發(fā)癥較多，近年得到廣泛的關(guān)注［3］。但不論是甲狀腺腫瘤或甲狀旁腺腫瘤切除術(shù)，臨床上對與甲狀旁腺的保護(hù)或甲狀旁腺的定位均存在難度［3］。臨床上亞甲藍(lán)1971年即被作為示蹤劑運(yùn)用于頸部手術(shù)中，并得到廣泛應(yīng)用［4］。但近幾年，其安全性受到臨床醫(yī)師的質(zhì)疑，并有多項(xiàng)研究報(bào)道了其神經(jīng)毒性等相關(guān)并發(fā)癥［5-7］。鑒于此，本文納入了多項(xiàng)研究行Meta分析，進(jìn)一步探討甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中使用亞甲藍(lán)的安全性，并且通過總結(jié)本團(tuán)隊(duì)在臨床護(hù)理中的一些實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，進(jìn)一步闡述術(shù)中﹑術(shù)后護(hù)理中的一些重要操作。

1 臨床資料

1.1 檢索方法 檢索截止至2016年2月發(fā)表的所有分析亞甲藍(lán)在甲狀腺或甲狀旁腺手術(shù)中使用情況的相關(guān)文獻(xiàn)。數(shù)據(jù)庫Embase﹑Pubmed﹑Cohorane library﹑medline﹑萬方均被檢索，另外，查閱相關(guān)的專題論文集﹑綜述﹑檢出論文的參考文獻(xiàn)﹑專著﹑近期出版的英文期刊資料等作為補(bǔ)充。根據(jù)不同的數(shù)據(jù)庫使用不同的檢索詞，檢索詞有methylene blue﹑parathyroid﹑thyroidectomy﹑parathyroidectomy﹑亞甲藍(lán)﹑甲狀旁腺﹑甲狀腺。

1.2 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：分析亞甲藍(lán)在甲狀腺或甲狀旁腺手術(shù)中使用情況的已發(fā)表的全文。排除標(biāo)準(zhǔn)：文獻(xiàn)無法從原文或作者中提取可用數(shù)據(jù)或者無全文。由兩個(gè)獨(dú)立評價(jià)員獨(dú)立篩選檢索到的文獻(xiàn)，決定是否納入。如意見不統(tǒng)一，由雙方討論決定。

1.3 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評估 兩名評價(jià)員根據(jù)Cochrane評價(jià)員手冊對納入文獻(xiàn)采用Newcastle-Ottawa量表進(jìn)行質(zhì)量評價(jià)，在此量表中除了“可比性”最高可獲得兩顆星外，符合其他7項(xiàng)指標(biāo)均可獲得一顆星，評價(jià)結(jié)果中所得到星越多表示文獻(xiàn)質(zhì)量越高。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用Stata 11.0統(tǒng)計(jì)軟件。二分類變量采用相對危險(xiǎn)度（OR）。連續(xù)變量中，若度量單位相同則采用加權(quán)均數(shù)差（WMD），不同則采用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差（SMD），均計(jì)算95%CI。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性采用I-square及Q檢驗(yàn)評估，若P＜0.05，則表明異質(zhì)性較大，采用隨機(jī)模型分析，否則使用固定模型。發(fā)表偏倚由漏斗圖及Egger's檢驗(yàn)評估。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn) 共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)35篇。閱讀題目和摘要，初篩出107篇有關(guān)亞甲藍(lán)在甲狀腺或甲狀旁腺手術(shù)中使用情況的文獻(xiàn)，逐步排除101篇文獻(xiàn)，最終7篇非隨機(jī)對照文獻(xiàn)［8-14］進(jìn)入Meta分析，研究對象共984人。檢索流程圖見圖1。研究［9］分為術(shù)中快速甲狀旁腺素測定及微創(chuàng)放射導(dǎo)向兩組，且均對亞甲藍(lán)使用后術(shù)中及術(shù)后情況進(jìn)行了分析。另只有2項(xiàng)研究［13-14］對患者進(jìn)行了術(shù)后隨訪（時(shí)間＞6個(gè)月），其余均無隨訪資料。納入文獻(xiàn)質(zhì)量評價(jià)及一般資料見表1。

表1 納入文獻(xiàn)一般資料

2.2 Meta分析結(jié)果 （1）亞甲藍(lán)的使用與手術(shù)時(shí)間的關(guān)系：3項(xiàng)研究［8-9，13］對手術(shù)操作時(shí)間進(jìn)行統(tǒng)計(jì)并分析，3項(xiàng)研究均報(bào)道使用亞甲藍(lán)后術(shù)中探查難度減低，手術(shù)時(shí)間減少，因各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大（I2=98.1%，P＜0.05），遂使用隨機(jī)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果顯示亞甲藍(lán)可明顯減低手術(shù)時(shí)間［WMD（95% CI），P= -12.24（-19.87，-4.61），P＜0.05］，Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（bias P= 0.65）。（2）亞甲藍(lán)的使用與神經(jīng)損傷的關(guān)系：3項(xiàng)研究［8-9，13］分析了神經(jīng)損傷，且均未發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用亞甲藍(lán)能降低神經(jīng)損傷的發(fā)生，因各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性較大（I2=77.1%，P＜0.05），遂使用隨機(jī)模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果同3項(xiàng)結(jié)果一致，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（bias P= 0.55）。（3）亞甲藍(lán)的使用與低鈣血癥的關(guān)系：5項(xiàng)研究［8-11，14］分析了低鈣血癥，均未發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用亞甲藍(lán)能降低神經(jīng)損傷的發(fā)生，各項(xiàng)研究未見明顯異質(zhì)性（I2=46.7%，P=0.095），遂使用固定模型進(jìn)行合并分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用亞甲藍(lán)可以降低低鈣血癥的發(fā)生，且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［OR（95% CI），P=-0.44（0.29，0.65），P＜0.05］。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（bias P=0.89）。（4）亞甲藍(lán)的使用與甲狀旁腺功能低下的關(guān)系：4項(xiàng)研究［9，11，13-14］分析了甲狀腺功能低下，其中研究［14］發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用亞甲藍(lán)定位后，術(shù)后出現(xiàn)甲狀旁腺功能低下發(fā)生率明顯下降（P＜0.05），其余3項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)組甲狀旁腺功能低下發(fā)生率下降。各項(xiàng)研究未見明顯異質(zhì)性（I2=0%，P=0.845），使用固定模型合并后未發(fā)現(xiàn)，亞甲藍(lán)組甲狀旁腺功能低下發(fā)生率明顯下降（P＞0.05）。Egger's檢驗(yàn)未發(fā)現(xiàn)明顯發(fā)表偏倚（bias P=0.36）。（5）亞甲藍(lán)的使用與皮膚黏膜過敏反應(yīng)的關(guān)系［12，14］：兩項(xiàng)研究中均報(bào)道了有2例出現(xiàn)皮膚黏膜過敏反應(yīng)，合并后分析差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.23）。

3 討論

在甲狀腺及甲狀旁腺圍手術(shù)期使用亞甲藍(lán)示蹤定位已有幾十年歷史。但近幾年，其安全性受到臨床醫(yī)師的質(zhì)疑，并有多項(xiàng)研究報(bào)道了其神經(jīng)毒性等相關(guān)并發(fā)癥［5-7］。本Meta分析中納入的7篇研究中均未發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)組出現(xiàn)神經(jīng)中毒癥狀。各項(xiàng)觀察指標(biāo)合并分析后發(fā)現(xiàn)，使用亞甲藍(lán)后可明顯降低術(shù)后探查難度及術(shù)中創(chuàng)傷，減少手術(shù)時(shí)間，這一結(jié)果分別與3項(xiàng)研究［8-9，13］的結(jié)論一致。除了1項(xiàng)研究［9］報(bào)道了亞甲藍(lán)組有神經(jīng)損傷外，其他的研究均未發(fā)現(xiàn)有神經(jīng)損傷癥狀，合并分析后未發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用亞甲藍(lán)可以降低神經(jīng)損傷，但總體有一定保護(hù)作用（OR=045）。5項(xiàng)研究［8-11，14］中報(bào)道有患者術(shù)后不同程度的低鈣血癥并伴有相應(yīng)的癥狀，予以對癥處理后2～3d復(fù)查電解質(zhì)血鈣恢復(fù)正常。合并分析后，發(fā)現(xiàn)術(shù)中使用亞甲藍(lán)可降低術(shù)后低鈣血癥的發(fā)生率，這可能與術(shù)中使用亞甲藍(lán)后手術(shù)時(shí)間及手術(shù)范圍減少，術(shù)中﹑術(shù)后補(bǔ)液量減少，血鈣被稀釋的幾率降低有關(guān)［15］，此外本文對甲狀旁腺功能進(jìn)行合并分析后雖未發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)組明顯降低甲狀旁腺低下的發(fā)生率，但總體上對甲狀旁腺具有一定保護(hù)作用（OR=0.94），這些均可以降低低鈣血癥的發(fā)生率。2項(xiàng)研究［12，14］均報(bào)道了皮膚黏膜反應(yīng)，其中研究［12］中有1例出現(xiàn)了嚴(yán)重的皮膚黏膜刺痛，降低亞甲藍(lán)輸液速度后，癥狀緩解。合并分析后未發(fā)現(xiàn)亞甲藍(lán)明顯增加皮膚黏膜反應(yīng)。

此外，亞甲藍(lán)的使用劑量上一直未有定論。英國國家毒物信息服務(wù)則推薦應(yīng)用劑量為＜4 mg/kg［16］。本文中納入的7項(xiàng)文獻(xiàn)中最大劑量為7.5mg/kg，最小劑量為3～4 mg/ kg，均未報(bào)道嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。亞甲藍(lán)具體的使用劑量仍需要大量多中心實(shí)驗(yàn)去進(jìn)一步探討。

最后，術(shù)后護(hù)理也是至關(guān)重要的一個(gè)環(huán)節(jié)，亞甲藍(lán)主要是通過腎臟代謝，用藥后尿液呈藍(lán)色，有部分患者可能會(huì)出現(xiàn)尿道口刺痛。亞甲藍(lán)一般于6d內(nèi)由尿液排出，少量亞甲藍(lán)通過膽汁，由糞便排出。術(shù)后應(yīng)耐心與患者及家屬交待術(shù)中使用亞甲藍(lán)的作用，術(shù)后尿液藍(lán)染及可能有輕度的皮膚藍(lán)染，護(hù)理人員應(yīng)加強(qiáng)觀察患者皮膚的顏色，藍(lán)染是否擴(kuò)大，溫度﹑濕度是否與對側(cè)一致，并囑患者多飲水，促進(jìn)亞甲藍(lán)代謝。研究［14］中對術(shù)后患者行心理焦慮狀態(tài)評估，發(fā)現(xiàn)大部分患者對術(shù)中使用亞甲藍(lán)效果期待值較高及對術(shù)后尿液藍(lán)染有心理壓力，故術(shù)后應(yīng)多用通俗的語言向患者解釋﹑交流，并鼓勵(lì)患者，減輕其緊張感及焦慮感。若患者出現(xiàn)了神經(jīng)損傷，可出現(xiàn)聲嘶，失音或呼吸困難，可應(yīng)用促神經(jīng)恢復(fù)藥物﹑針灸﹑理療等，一般6個(gè)月可好轉(zhuǎn)，喉上神經(jīng)損傷內(nèi)支損傷可出現(xiàn)飲水嗆咳。應(yīng)協(xié)助患者坐位時(shí)進(jìn)食，或進(jìn)半固體飲食。一般理療后可恢復(fù)。甲狀旁腺功能降低時(shí)，輕者可出現(xiàn)手足麻木，重者可手足搐搦，嚴(yán)重者表現(xiàn)氣管痙攣甚至引起窒息死亡，護(hù)理人員應(yīng)多查看術(shù)后患者，如發(fā)現(xiàn)搐搦，應(yīng)靜脈推注10%的葡萄糖酸鈣，癥狀會(huì)緩解，緩解后應(yīng)繼續(xù)給予口服鈣劑。

亞甲藍(lán)作為示蹤劑應(yīng)用臨床已數(shù)十年，具有理想的示蹤定位效果。本文通過納入7篇文獻(xiàn)薈萃分析后進(jìn)一步證實(shí)了亞甲藍(lán)在甲狀腺及甲狀旁腺手術(shù)中的使用是有效及安全的，且護(hù)理上可以通過觀察患者的尿液﹑皮膚及精神癥狀，及時(shí)幫助患者解決疑問，從而提高患者的顧慮和舒適度。

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Objective To investigate the safety of methylene blue in thyroidectomy and parathyroid gland surgery and nursing care during and after surgery. Methods Chinese and English databases were retrieved，relevant research were collected according to Coehrane reviewers 5.0，reviewers screened the literature，extracted data，evaluate the quality of the literature and stata11.0 was used to analysis the data. Results This study including 7 non-randomized study，with a total sample size of 984 cases.The pooled result indicated that used methylene blue tracer could reduce the operation time，WMD（95% CI），P=-12.24（-19.87，-4.61），P＜0.05，and reduce the incidence of postoperative hypocalcemia，OR（95% CI），P=0.44（0.29，0.65），P＜0.05. There were no significant increases neurological damage，parathyroid gland function and skin mucous membrane hypersensitivity in the combined methylene blue group，all P＞0.05. Conclusion Methylene blue is effi cacious in locating diseased parathyroid glands，and reduce the diffi culty of intraoperative exploration and trauma. Subtle nursing can improve the degree of comfort of patient.

Thyroid Parathyroid Methylene blue Safety Nursing care

311400 杭州市富陽區(qū)婦幼保健院外科綜合病房（董敏 李英）

311404 杭州市富陽區(qū)第二人民醫(yī)院外科（李青）