陳偉 左小淑 侯果

·臨床研究·

慢性心力衰竭患者血清熱休克蛋白 27和可溶性糖蛋白130水平與近期預(yù)后的相關(guān)性

陳偉 左小淑 侯果

目的探討血清熱休克蛋白27(HSP27)和可溶性糖蛋白130(Sgp130)在評(píng)估慢性心力衰竭(CHF)患者近期預(yù)后方面的臨床價(jià)值。方法收集2014年1月至2016年1月武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科就診的116例CHF患者的病歷資料，隨訪6個(gè)月，根據(jù)是否發(fā)生主要不良心血管事件(MACE)分為2組，即非MACE組(n=83)和MACE組(n=33)，采用Logistic回歸分析MACE發(fā)生的相關(guān)危險(xiǎn)因素。結(jié)果與非MACE組比較，MACE組在糖尿病、擴(kuò)張型心肌病、紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)和舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣?舒張晚期最大血流速度(E/A)、HSP27和Sgp130等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，CHF患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素包括NYHA分級(jí)(OR：5.283，95%CI：2.861～9.460，P=0.00)、LVEF(OR：1.647，95%CI：1.242～1.845，P=0.04)、LVEDD(OR：5.281，95%CI：2.782～10.018，P=0.02)、LVESD(OR：4.735，95%CI：2.240～8.062，P=0.02)、E/A(OR：3.546，95%CI：1.844～4.307，P=0.03)、HSP27(OR：1.844，95%CI：1.153～3.638，P=0.02)和Sgp130(OR：3.064，95%CI：1.519～4.233，P=0.01)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清HSP27和Sgp130水平與LVEF和E/A呈顯著負(fù)相關(guān)(均為P<0.01)，而與LVEDD、LVESD和NYHA分級(jí)呈明顯正相關(guān)(均為P<0.01)。結(jié)論血清Sgp130和HSP27水平的動(dòng)態(tài)變化對(duì)CHF患者心功能狀態(tài)和預(yù)后評(píng)估具有較好的應(yīng)用價(jià)值。

心力衰竭； 心功能； HSP27熱休克蛋白； 可溶性糖蛋白130； 預(yù)后

【Keywords】 Heart failure； Cardiac function； HSP27 heat-shock proteins； Soluble glycoprotein 130； Prognosis

隨著人口老齡化不斷加劇，慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)的發(fā)病率和死亡率居高不下，其是以心功能不全、血流動(dòng)力學(xué)負(fù)荷過重和神經(jīng)內(nèi)分泌激活為特征的慢性進(jìn)展性的綜合征[1-2]。由于CHF無特異性臨床表現(xiàn)，給臨床診療及預(yù)后評(píng)價(jià)帶來一定困難。心肌炎癥反應(yīng)標(biāo)志物評(píng)價(jià)CHF患者的心功能及預(yù)后是近年來研究的熱點(diǎn)[3]。熱休克蛋白27(heat shock protein 27，HSP27)被稱之為分子伴侶，在多種腫瘤組織和心臟組織中均有表達(dá)，其重要生物學(xué)功能是保護(hù)細(xì)胞抵抗各種應(yīng)激因素的打擊，參與抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等，與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)[4-5]?？扇苄蕴堑鞍?30(soluble glycoprotein 130，Sgp130)既以膜型形式廣泛地表達(dá)在心臟組織上，同時(shí)又以可溶性形式存在于體液中，是反映機(jī)體的炎癥狀態(tài)和程度的重要指標(biāo)，與CHF患者心功能密切相關(guān)[6-7]。本研究通過檢測(cè)不同心功能分級(jí)CHF患者血清HSP27和Sgp130水平，旨在探討二者在評(píng)估CHF患者近期預(yù)后方面的臨床價(jià)值。

1 對(duì)象和方法

1.1 一般資料

收集2014年1月至2016年1月在武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科就診的116例CHF患者的病歷資料，其中男性60例，女性56例；年齡60～73歲，平均(66.6±9.2)歲；心功能分級(jí)按紐約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)分為：Ⅱ級(jí)32例，Ⅲ級(jí)49例，Ⅳ級(jí)35例；基礎(chǔ)病因包括高血壓性心臟病、風(fēng)濕性心臟病、冠心病和擴(kuò)張型心肌病。所有患者經(jīng)體格檢查和實(shí)驗(yàn)室檢查、影像學(xué)檢查進(jìn)行確診，診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2007版《中國(guó)慢性心力衰竭診治指南》中的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡60～75歲；(2)病程超過1年；(3)臨床資料完整，患者基本資料匹配。排除伴有風(fēng)濕活躍期風(fēng)濕性心臟病、中重度腎功能不全、血液系統(tǒng)疾病、嚴(yán)重的瓣膜病、心原性休克、急性冠狀動(dòng)脈綜合征、感染性疾病、惡性腫瘤等疾病患者。

根據(jù)隨訪6個(gè)月內(nèi)是否發(fā)生主要不良心血管事件(major adverse cardiac events，MACE)分為2組，即非MACE組(n=83)和MACE組(n=33)。同期納入在我院行體格檢測(cè)且健康者100名作為對(duì)照組，對(duì)照組與CHF組年齡、性別等資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P>0.05)，具有可比性。本研究已通過武漢大學(xué)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)審核，所有入選患者均簽署知情同意書。

1.2 研究方法

觀察CHF組患者的臨床基線資料，具體主要包括年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(BMI)、心功能分級(jí)、吸煙、飲酒、疾病史(高血壓、高脂血癥、糖尿病、既往心肌梗死病史等)、心力衰竭病程等。

采用美國(guó) GEL 7彩色多普勒超聲儀測(cè)定左室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、左室收縮末期內(nèi)徑(left ventricular end-systolic diameter，LVESD)、左室射血分?jǐn)?shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)和舒張?jiān)缙谧畲笱魉俣?舒張晚期最大血流速度(E/A)比值。

應(yīng)用酶聯(lián)免疫吸附法(Elisa)檢測(cè)患者晨起空腹外周靜脈血血清中HSP27和Sgp130水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)R&D公司。

采用門診、電話詢問和查閱住院資料等方式隨訪6個(gè)月，記錄MACE(如心功能惡化、復(fù)發(fā)急性心肌梗死、惡性心律失常、心原性休克和猝死等)發(fā)生情況。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 CHF患者與健康人群血清HSP27和Sgp130水平比較

CHF患者的血清HSP27和Sgp130水平均明顯高于對(duì)照組(均為P<0.01)，見表1。

表1 CHF患者與健康人群血清HSP27和Sgp130水平比較

2.2 CHF患者預(yù)后相關(guān)因素的單因素分析

本研究納入的116例CHF患者在隨訪6個(gè)月期間有33例發(fā)生MACE，發(fā)生率為28.5%。與非MACE組比較，MACE組在糖尿病、擴(kuò)張型心肌病、NYHA分級(jí)、LVEF、LVEDD、LVESD、E/A、HSP27和Sgp130等方面差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均為P<0.05)，見表2。

2.3 MACE相關(guān)因素的多因素分析

采用多因素Logistic回歸分析，排除混雜，以是否發(fā)生MACE為因變量，以單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素為自變量，結(jié)果顯示CHF患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素包括NYHA分級(jí)(OR：5.283，95%CI：2.861～9.460，P=0.00)、LVEF(OR：1.647，95%CI：1.242～1.845，P=0.04)、LVEDD(OR：5.281，95%CI：2.782～10.018，P=0.02)、LVESD(OR：4.735，95%CI：2.240～8.062，P=0.02)、E/A(OR：3.546，95%CI：1.844～4.307，P=0.03)、HSP27(OR：1.844，95%CI：1.153～3.638，P=0.02)和Sgp130(OR：3.064，95%CI：1.519～4.233，P=0.01)，見表3。

表2 CHF患者非MACE組和MACE組臨床資料比較

表3 MACE相關(guān)因素的多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.4 指標(biāo)間的相關(guān)性分析

2.4.1 HSP27和Sgp130水平與超聲心動(dòng)指標(biāo)的關(guān)系Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，血清HSP27和Sgp130水平與LVEF和E/A呈顯著負(fù)相關(guān)(均為P<0.01)，而與LVEDD和LVESD呈明顯正相關(guān)(均為P<0.01)，見表4。

表4 HSP27和Sgp130水平與超聲心動(dòng)指標(biāo)的相關(guān)性(116例)

2.4.2 HSP27和Sgp130水平與NYHA分級(jí)的關(guān)系與心功能Ⅱ級(jí)患者相比，心功能Ⅲ、Ⅳ級(jí)患者的血清HSP27和Sgp130水平均顯著增高(均為P<0.01)，并且心功能Ⅳ級(jí)患者的HSP27和Sgp130水平顯著高于心功能Ⅲ級(jí)患者(均為P<0.01)。Spearman相關(guān)分析結(jié)果顯示，CHF患者血清HSP27和Sgp130水平均與NYHA分級(jí)呈明顯正相關(guān)(均為P<0.01)，見表5。

3 討論

CHF是由于各種原因引起的初始心肌損傷導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)和交感神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增高，進(jìn)而又加重心肌損傷和心功能惡化，形成惡性循環(huán)，嚴(yán)重危害患者的生存質(zhì)量[8-9]。近年來，臨床治療CHF以藥物干預(yù)措施為主，雖取得較大進(jìn)展，然而患者的病死率仍較高，因此探尋能正確評(píng)價(jià)心功能狀態(tài)的相關(guān)敏感標(biāo)記物對(duì)于CHF的診斷和預(yù)后有著非常重要的意義。目前，可以評(píng)價(jià)心功能并且被臨床上認(rèn)可的血清學(xué)指標(biāo)只有BNP，對(duì)于準(zhǔn)確反映CHF患者的心功能遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠[10]。

HSP27是組織結(jié)構(gòu)高度保守的蛋白質(zhì)，其磷酸化與F-actin的調(diào)節(jié)、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)、抗凋亡息息相關(guān)，參與抗氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)等。Seibert等[11]研究發(fā)現(xiàn)，人冠狀動(dòng)脈中HSP27的表達(dá)隨著動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展而增加，血清高HSP27水平與冠狀動(dòng)脈疾病的存在和未來不利臨床事件的預(yù)后相關(guān)，因此血清HSP27水平可以代表動(dòng)脈粥樣硬化的潛在治療靶標(biāo)。Cheng等[12]將768例接受冠狀動(dòng)脈造影術(shù)治療急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定性心絞痛的患者納入前瞻性生物標(biāo)志物研究，結(jié)果顯示血清HSP27是可預(yù)測(cè)MACE的生物標(biāo)志物。本研究結(jié)果同樣證實(shí)血清HSP27水平升高是CHF患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，并且與超聲心動(dòng)指標(biāo)和NYHA分級(jí)具有密切的相關(guān)性，隨心功能分級(jí)加重而增高，可較好反映心功能變化情況。

Sgp130是IL-6家族受體常見的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受體亞單位，是能反映機(jī)體炎癥狀態(tài)和程度的指標(biāo)，在炎癥反應(yīng)中起著重要作用[13]。文獻(xiàn)報(bào)道，Sgp130是炎癥因子IL-6發(fā)揮生物學(xué)作用的重要信號(hào)分子，能競(jìng)爭(zhēng)性地與IL-6和IL-6R復(fù)合物結(jié)合，進(jìn)而延緩不穩(wěn)定斑塊的脫落，與心血管疾病的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。最近的研究發(fā)現(xiàn)，Sgp130與缺血引起的收縮性心力衰竭終點(diǎn)事件有關(guān)，持續(xù)激活Sgp130/信號(hào)傳導(dǎo)器和轉(zhuǎn)錄因子3可能在心力衰竭的發(fā)生發(fā)展中起到作用，Sgp130可能作為心力衰竭治療的靶目標(biāo)[14]。Askevold等[15]同樣證實(shí)，炎癥介質(zhì)Sgp130的循環(huán)水平與心臟功能密切相關(guān)，并能對(duì)患者的預(yù)后進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。研究結(jié)果顯示，CHF組患者的血清Sgp130水平高是CHF患者發(fā)生MACE的危險(xiǎn)因素，且血清Sgp130水平隨著心功能分級(jí)增高而上升，證實(shí)了CHF患者血清Sgp130水平與心臟功能密切相關(guān)。指標(biāo)間的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，CHF患者血清Sgp130水平與LVEF和E/A呈顯著負(fù)相關(guān)，而與LVEDD和LVESD呈顯著正相關(guān)，提示血清Sgp130水平變化可較好反映心功能變化情況。

本研究初步結(jié)果顯示，檢測(cè)血清中HSP27和Sgp130水平對(duì)于臨床評(píng)估CHF患者的心功能狀態(tài)和預(yù)后評(píng)估具有較好的應(yīng)用價(jià)值，同時(shí)二者對(duì)于不同NYHA心功能分級(jí)具有很好的診斷效能。然而，本研究也存在一定局限性，如樣本量小，觀察時(shí)間相對(duì)較短，并且屬于非隨機(jī)研究，因此更準(zhǔn)確的研究結(jié)論尚需大規(guī)模隨機(jī)臨床試驗(yàn)來證實(shí)。

表5 CHF患者HSP27和Sgp130水平與心功能NYHA分級(jí)的關(guān)系

注：與NYHAⅡ級(jí)比較，aP<0.01；與NYHAⅢ級(jí)比較，bP<0.01

利益沖突：無

[1] McMurray JJ，Adamopoulos S，Anker SD，et al.ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology.Developed in collaboration with the Heart Failure Association(HFA)of the ESC [J].Eur J Heart Fail，2012，14(8)：803-869.DOI：10.1093/eurjhf/hfs105.

[2] Gandhi PU，Szymonifka J，Motiwala SR，et al.Characterization and prediction of adverse events from intensive chronic heart failure management and effect on quality of life：results from the pro-B-type natriuretic peptide outpatient-tailored chronic heart failure therapy(PROTECT)study[J].J Card Fail，2015，20(1)：51-52.DOI：10.1016/j.cardfail.2014.10.008.

[3] 向仕釗，卞洲艷，周恒，等.比索洛爾聯(lián)合還原型谷胱甘肽改善應(yīng)激性心肌病心肌重構(gòu)[J].中國(guó)心血管雜志，2015，20(5)：358-365.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.05.011.

Xiang SZ，Bian ZY，Zhou H，et al.Combined utilization of bisoprolol and glutathione attenuates ventricular remodeling of takotsubo cardiomyopathy in mice [J].Chin J Cardiovasc Med，2015，20(5)：358-365.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2015.05.011.

[4] Lamoureux F，Thomas C，Yin MJ，et al.Suppression of heat shock protein 27 using OGX-427 induces endoplasmic reticulum stress and potentiates heat shock protein 90 inhibitors to delay castrate-resistant prostate cancer [J].Eur Urol，2014，66(1)：145-155.DOI：10.1016/j.eururo.2013.12.019.

[5] Musiani D，Konda JD，Pavan S，et al.Heat-shock protein 27(HSP27，HSPB1)is up-regulated by MET kinase inhibitors and confers resistance to MET-targeted therapy [J].Faseb J，2014，28(9)：4055-4067.DOI：10.1096/fj.13-247924.

[6] Liu S，Iskandar R，Chen W，et al.Soluble Glycoprotein 130 and Heat Shock Protein 27 as Novel Candidate Biomarkers of Chronic Heart Failure with Preserved Ejection Fraction [J].Heart Lung Circ，2016，25(10)：1000-1006.DOI：10.1016/j.hlc.2016.02.011.

[7] Christoph G，Wolfgang T，Jones GW，et al.Inhibition of classic signaling is a novel function of soluble glycoprotein 130(sgp130)，which is controlled by the ratio of interleukin 6 and soluble interleukin 6 receptor [J].J Biol Chem，2011，286(50)：42959-42970.DOI：10.1074/jbc.M111.295758.

[8] Sakata Y，Shiba N，Takahashi J，et al.Clinical impacts of additive use of olmesartan in hypertensive patients with chronic heart failure：the supplemental benefit of an angiotensin receptor blocker in hypertensive patients with stable heart failure using olmesartan(SUPPORT)trial[J].Eur Heart J，2015，36(15)：915-923.DOI：10.1093/eurheartj/ehu504.

[9] Dejongh B，Birkeland K，Brenner M.Managing comorbidities in patients with chronic heart failure：first，do no harm [J].Am J Cardiovasc Drugs，2015，15(3)：171-184.DOI：10.1007/s40256-015-0115-6.

[10] Pelle AJ，van den Broek KC，Szabó B，et al.The relationship between type D personality and chronic heart failure is not confounded by disease severity as assessed by BNP [J].Int J Cardiol，2010，145(1)：82-83.DOI：10.1016/j.ijcard.2009.05.018.

[11] Seibert TA，Hibbert B，Chen YX，et al.Serum heat shock protein 27 levels represent a potential therapeutic target for atherosclerosis：observations from a human cohort and treatment of female mice [J].J Am Coll Cardiol，2013，62(16)：1446-1454.DOI：10.1016/j.jacc.2013.05.041.

[12] Cheng JM，Akkerhuis KM，Meilhac O，et al.Circulating osteogly-cin and NGAL/MMP9 complex concentrations predict 1-year major adverse cardiovascular events after coronary angiography [J].Arterioscler Thromb Vasc Biol，2014，34(5)：1078-1084.DOI：10.1161/ATVBAHA.114.303486.

[13] 孫希鵬，華琦.冠狀動(dòng)脈內(nèi)血栓抽吸物炎癥機(jī)制的研究進(jìn)展[J].中國(guó)心血管雜志，2016，21(4)：324-326.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.04.016.

Sun XP，Hua Q.Research progress about inflammatory mechanism of aspirated thrombus from coronary artery[J].Chin J Cardiovasc Med，2016，21(4)：324-326.DOI：10.3969/j.issn.1007-5410.2016.04.016.

[14] Askevold ET，Nymo S，Ueland T，et al.Soluble glycoprotein 130 predicts fatal outcomes in chronic heart failure：analysis from the controlled rosuvastatin multinational trial in heart failure(CORONA)[J].Circ Heart Fail，2013，6(1)：91-98.DOI：10.1161/CIRCHEARTFAILURE.112.972653.

[15] Askevold ET，Gullestad L，Dahl CP，et al.Interleukin-6 signaling，soluble glycoprotein 130，and inflammation in heart failure[J].Curr Heart Fail Rep，2014，11(2)：146-155.DOI：10.1007/s11897-014-0185-9.

(本文編輯：譚瀟)

Correlationbetweenserumheatshockprotein27andsolubleglycoprotein130levelsinpatientswithchronicheartfailureandshort-termprognosis

ChenWei，ZuoXiaoshu，HouGuo

DepartmentofCriticalMedicine，RenminHospitalofWuhanUniversity，Wuhan430060，China

Correspondenceauthor：ChenWei，Email：fn0365@163.com

ObjectiveTo explore clinical short-term prognostic value of heat shock protein 27(HSP27)and soluble glycoprotein 130(Sgp130)on chronic heart failure(CHF).MethodsFrom January 2014 to January 2016，116 patients with CHF in Renmin Hospital of Wuhan University were enrolled in this study.They were followed up for 6 months.According to major adverse cardiac events(MACE)outcome，the patients were divided into non-MACE group(83 cases)and MACE group(33 cases).Logisticregression analysis was used to analyze the risk factors of MACE.ResultsCompared with non-MACE group，diabetes，dilated cardiomyopathy，NYHA classification，LVEF，LVEDD，LVESD，E/A，HSP27 and Sgp130 showed significant difference(allP<0.05).Logisticregression analysis showed that risk factors of MACE included NYHA classification(OR：5.283，95%CI：2.861-9.460，P=0.003)，LVEF(OR：1.647，95%CI：1.242-1.845，P=0.036)，LVEDD(OR：5.281，95%CI：2.782-10.018，P=0.018)，LVESD(OR：4.735，95%CI：2.240-8.062，P=0.020)，E/A(OR：3.546，95%CI：1.844-4.307，P=0.027)，HSP27(OR：1.844，95%CI：1.153-3.638，P=0.015)and Sgp130(OR：3.064，95%CI：1.519-4.233，P=0.008).Spearmancorrelation analysis showed that HSP27 and Sgp130 had a negative correlation with LVEF as well as E/A(allP<0.01)and positive correlation with LVEDD，LVESD，NYHA(allP<0.01).ConclusionsThe dynamic changes of HSP27 and Sgp130 concentration may have a prognostic value for cardiac function on CHF patients.

陳偉，電子信箱：fn0365@163.com

10.3969/j.issn.1007-5410.2017.04.004

2016-12- 05)

430060 武漢大學(xué)人民醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科