文/曉宇

快速抗抑郁治療的新機制

文/曉宇

如果吃一顆小藥丸就能讓心情馬上好起來，這無疑是抑郁癥患者的福音。近日，北京大學第六醫(yī)院院長陸林教授介紹了課題組發(fā)表在英國《分子精神病學》雜志的最新研究成果，論文題目是“死亡相關蛋白激酶1與谷氨酸受體2B亞基的解偶聯(lián)能產(chǎn)生快速抗抑郁樣效應”。該研究創(chuàng)新性地提出了基于谷氨酸受體的快速抗抑郁作用新理論，為研發(fā)新一代無毒副作用的快速抗抑郁藥物提供了理論依據(jù)和候選靶標。

抑郁癥是一種高復發(fā)、高致殘性的精神疾病，其主要表現(xiàn)是心情郁悶、喪失興趣或享受感，且精力不足、乏力少動，并可出現(xiàn)焦慮癥狀、睡眠和食欲紊亂等。據(jù)世界衛(wèi)生組織調(diào)查顯示，全球抑郁癥患者高達3.5億以上，中國抑郁癥患者已達9000萬，是導致人們喪失工作和生活能力的第一疾病，也是全球每年80萬人自殺的主要原因。因此快速抗抑郁作用神經(jīng)機理的研究和快速起效抗抑郁藥物的研發(fā)，是目前抑郁癥治療領域亟待解決的關鍵問題。

谷氨酸是大腦內(nèi)的一種重要的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)，正常生理條件下，它與突觸后膜上的谷氨酸受體結(jié)合發(fā)揮興奮性作用，維持我們?nèi)梭w的各種生理功能，如學習記憶功能等。在病理（如長期的慢性應激、腦損傷、腦中風等）情況下，細胞外谷氨酸就會大量蓄積，使突觸外的谷氨酸受體過度激活，導致細胞的興奮性毒性和細胞死亡等，引起各種疾病的發(fā)生。以往研究表明，拮抗大腦中的谷氨酸受體具有快速抗抑郁的效果，尤其是氯氨酮（俗稱“K”粉）對于難治性或自殺傾向的抑郁癥或雙相情感障礙患者有良好效果，但是介導其快速抗抑郁作用的機制目前尚不清楚。

陸林教授課題組的研究發(fā)現(xiàn)，慢性應激（如日常生活中的挫折或不順心事件等）導致大腦皮層中負責清除細胞外谷氨酸的星形膠質(zhì)細胞功能失調(diào)，引起神經(jīng)細胞釋放的谷氨酸蓄積并溢出到突觸外，激活突觸外含2B亞基的谷氨酸受體。谷氨酸受體2B亞基的選擇性拮抗劑艾芬地爾也能產(chǎn)生快速抗抑郁作用，且沒有成癮性。由此，陸林教授課題組提出了突觸外DAPK1與谷氨酸受體2B亞基相互作用介導快速抗抑郁作用的新假說，這對于快速抗抑郁新藥的研發(fā)具有重要的指導意義。