吳小雅，宋少華，呂建會(huì)，邵靜丹，曲喜勝，張茜茼，汪靈靈，徐 昕

(1.浙江紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000;2.紹興國正安全技術(shù)檢測有限公司，浙江 紹興 312000)

緩控制劑中納米材料的應(yīng)用

吳小雅1，宋少華2，呂建會(huì)2，邵靜丹2，曲喜勝1，張茜茼1，汪靈靈1，徐 昕1

(1.浙江紹興文理學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，浙江 紹興 312000;2.紹興國正安全技術(shù)檢測有限公司，浙江 紹興 312000)

隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的迅猛發(fā)展，藥劑學(xué)已發(fā)展到第四階段"靶向給藥(TDS系統(tǒng))"階段，其目的為使藥物定時(shí)、定速、定量、定向集中于靶部位。納米技術(shù)的發(fā)展為這一階段提供了有力的技術(shù)支持。本文綜述緩控制劑中納米材料的應(yīng)用。

緩釋制劑；控釋制劑；納米材料

隨著人類回歸自然風(fēng)潮的興起，人們?cè)絹碓街匾暽锊牧系膽?yīng)用。綠色食品、綠色藥品已越來越受到人們的青睞。幾乎包括所有的生化制品、植物、動(dòng)物、如抗癌藥、抗心血管病藥、抗艾滋病藥和糖尿病藥，特別是改變遺傳基因藥物的研究都越來越重視超微技術(shù)的應(yīng)用。

以前一般認(rèn)為藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)是決定藥物療效的唯一條件，因此，醫(yī)藥家把主要精力放在尋找有治療疾病作用的新型化合物上。但是，通過實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，生物機(jī)體對(duì)藥物的吸收、代謝、排泄是一個(gè)極為復(fù)雜的過程。藥物產(chǎn)生的生物效應(yīng)不能簡單地認(rèn)為是該藥物特有藥理活性的函數(shù)。任何一個(gè)藥物，只有當(dāng)該藥物到達(dá)生物機(jī)體中的生物效應(yīng)部位，才能發(fā)揮其固有的藥理作用。絕大部分藥物的起效時(shí)間、作用強(qiáng)度、持續(xù)時(shí)間，無不與藥物存在的狀態(tài)有關(guān)。納米技術(shù)與制藥工程的結(jié)合，是現(xiàn)代粉體技術(shù)與醫(yī)藥科學(xué)迅速發(fā)展的必然結(jié)果。

1 納米囊的臨床應(yīng)用

1.1 PLA/PEG/PLA三嵌段共聚物載藥納米膠囊[1]

用于藥物控釋體系的膠囊束為實(shí)心微球結(jié)構(gòu)，藥物分子主要吸附于微球表面，極易脫落，在釋藥初期有明顯的突釋效應(yīng)；而微膠囊的藥物主要集中于囊心部分，藥物通過擴(kuò)散作用以及高分子膜的降解而逐漸釋放到環(huán)境中，因而更有利于藥物分子平穩(wěn)、緩慢地釋放，對(duì)自然界中能夠自發(fā)形成微膠囊的小分子材料，其分子中玩玩具有一個(gè)較小的親水部分和一個(gè)相對(duì)較大的憎水部分，有利于形成由雙層分子整齊排列構(gòu)成的膜結(jié)構(gòu)，進(jìn)而形成微膠囊。

圖1 納米微膠囊的形態(tài)特征

1.2 阿霉素納米囊[2]

阿霉素是一種廣譜抗腫瘤抗生素?？鼓[瘤譜廣。但阿霉素存在心臟毒性，骨髓抑制等不良反應(yīng)，而且其分子結(jié)構(gòu)不穩(wěn)定，易受水、光、熱等的影響而發(fā)生水解、光解等變化，降低療效，限制了阿霉素的臨床療效。納米囊(NC)是由天然或合成的高分子薄層聚合物膜包裹的，油性或水性核心所組成的一類亞顯微微裝藥物載體系統(tǒng)，具有一定的生物組織靶向性。采用生物降解性和生物相容性良好的聚氰基丙烯酸正丁酯作為囊材，采用乳化聚合法制備ADM-NC。納米囊的制備方法有膠團(tuán)聚合法、乳化聚合法、界面聚合法。

1.3 布洛芬脂質(zhì)納米囊載體[3]

脂質(zhì)納米囊(LNC)粒徑極小，采用新的制備方法粒徑范圍在50nm的具有生物兼容性的IBU-LNC。大鼠甩尾實(shí)驗(yàn)中，與單獨(dú)使用IBU溶液劑相比，靜脈注射IBU-LNC的AUC和半衰期分別高16%和19%，但平均滯留時(shí)間沒有變化；口服IBU-LNC的AUC比IBU溶液劑高18%，平均滯留時(shí)間長27%。口服IBU-LNC，IBU溶液和靜脈注射IBU-LNC在給藥30min后的鎮(zhèn)痛作用相同，但口服IBU-LNC鎮(zhèn)痛作用能延長至4h,注射IBU-LNC疼痛減輕可延遲至少2h.即LNC具有延緩藥物釋放的特性，既可以靜脈注射也可以口服給藥，靜脈注射可避免血管阻塞，口服有利于提高藥物的生物利用度。

1.4 丹參酮ⅡA納米囊[4]

它是丹參的主要脂溶性有效成分，常用于心血管疾病的治療。丹參酮ⅡA水溶性差，普通口服制劑存在吸收差穩(wěn)定性差，生物利用低等缺點(diǎn)。納米囊是粒徑在1-100nm的新型藥物載體，將藥物納米囊化不僅可以增加藥物在水中的溶解度，降低藥物的毒副作用，還可以根據(jù)其粒徑大小在體內(nèi)分布不同而實(shí)現(xiàn)靶向給藥，丹參酮ⅡA制成納米囊可以改善其體內(nèi)吸收，提高生物生物利用度。

納米囊和納米球主要是由聚乳酸(PLA)、聚丙酸交酯-乙交酯、殼聚糖、明膠等高分子材料制備而成，可用于包裹親水性或疏水性藥物，可以根據(jù)需要選擇合適的材料，制成供肌肉或皮下注射的聚合物膠體緩控釋注射劑[5]。研究表明，納米粒表面疏水性越大，結(jié)合調(diào)理蛋白的能力越強(qiáng)，越容易被體內(nèi)單核吞噬細(xì)胞系統(tǒng)(MPS)吞噬而從血中快速消除[6]。兩親性共聚物PEG-PDLLA由于鍵接了親水性的PEG鏈段，大大改善了載體的親水性。處于囊泡表面的PEG鏈能在水中搖擺，一方面使囊泡間產(chǎn)生足夠大的斥力，使囊泡具有很好的穩(wěn)定性而不聚集；另一方面，能夠阻止調(diào)理蛋白的吸附進(jìn)而躲避MPS的捕捉，延長囊泡在血中的循環(huán)，增加對(duì)病變部位的暴露時(shí)間。

2 .納米粒

2.1 磁性納米粒[7]

將藥物和磁性納米粒同時(shí)包載入高分子載體中，如Li等采用W/O/W型乳化法將DOX和氧化鐵納米粒同時(shí)包載入聚乳酸-羥基乙酸共聚物納米粒，該P(yáng)LGA-MNPs系統(tǒng)可以借助外加磁場力有效輸送藥物至病灶，且MNPs的存在不影響DOX活性。該納米粒系統(tǒng)在37℃緩沖液中呈現(xiàn)藥物緩釋效果。

3 乳劑型緩控釋注射劑[8]

在乳劑中普通乳粒徑較大，屬于熱力學(xué)和動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定系統(tǒng)，在緩控釋制劑的應(yīng)用中受到限制。亞微乳常用作胃腸道給藥的載體，具有緩釋、控釋或靶向性。復(fù)乳可口服也可注射，通常外水相的W/O/W型復(fù)乳可做肌內(nèi)注射或靜脈注射，外油相的O/W/O型復(fù)乳酯可用作肌內(nèi)、皮下或腹腔注射。如將氯喹磷酸鹽制成W/O/W型復(fù)乳注射液后，內(nèi)、外水相藥物，外水相藥物起快速消滅虐原蟲的作用，內(nèi)水相藥物作為維持劑量起持久治療的作用。

4 納米乳

納米乳作為藥物載體的應(yīng)用。

4.1 口服給藥系統(tǒng)

納米乳可提高口服難溶性藥物的溶解度?？诜螅糠挚颇拷?jīng)淋巴管吸收，避免肝臟的首過效應(yīng)，并能增強(qiáng)多肽、蛋白質(zhì)等生物大分子藥物通過胃腸道上皮細(xì)胞膜，促進(jìn)藥物吸收，提高藥物的生物利用度。

4.2 注射給藥系統(tǒng)

納米乳粒徑小，不易堵塞靜脈血管且穩(wěn)定性好，既可以熱壓滅菌，也可以微膜過濾滅菌，而且粘度小，注射時(shí)不引起疼痛。Wang等用PEG修飾的磷脂和膽固醇、油酸、長春堿和維生素E制備長春新堿納米乳，長春新堿AUC明顯提高，且在肝、脾和心中的分布顯著降低，在腫瘤組織的分布升高，具有明顯的抗腫瘤效果。

4.3 眼用制劑

Elbaz等研究了內(nèi)相粒徑大小為103nm,Zeta電位是+8.6mv的帶正電荷的納米乳，由于與負(fù)電荷的角膜的結(jié)合，增加納米乳在角膜上的停留時(shí)間，從而增加了眼部的吸收。

4.4 自乳化系統(tǒng)

自乳化系統(tǒng)是在沒有水存在的情況下，由藥物、油相、表面活性劑和助表面活性劑形成的口服固體或液體制劑。

5 骨架片[9]

骨架片是以親水性高分子材料，如羥丙甲纖維素(HPMC)，乙基纖維素等，作為骨架材料將主藥包裹其中制成的一類緩釋制劑。親水性高分子材料遇水會(huì)發(fā)生水化，在主藥周圍形成凝膠層，凝膠層對(duì)藥物能夠起到阻滯作用，藥物通過擴(kuò)散或凝膠骨架溶蝕的方式釋藥，達(dá)到緩慢釋放的目的。王勝利等用正交試驗(yàn)法優(yōu)選鹽酸二甲雙胍骨架片工藝，最終確定以藥物與20%HPMC及乳糖適量混合，用10%聚維酮乙醇溶液為粘合劑，濕法制粒壓片為最佳工藝。藥物的體外釋放接近Higuchi模型，T50=2.87h,Td=4.65h,能維持藥物12h內(nèi)緩慢釋放。

6 微囊泡[10]

微囊泡被認(rèn)為是藥物的良好載體，如阿霉素脂質(zhì)體被FDA批準(zhǔn)上市，紫杉醇脂質(zhì)體已被應(yīng)用于臨床治療卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌和乳腺癌，聚合物微囊泡往往由雙親性高分子通過自組裝過程形成，這種自組裝過程包括去溶劑法[11]，層-層靜電自組裝法[12]。

7 薄膜包衣緩/控釋制劑[13]

包衣技術(shù)也是制備口服緩釋制劑最常用的和最有效的方法之一，片劑、膠囊、顆粒、小丸等均可用包衣方法。此類制劑在釋藥機(jī)理上屬于擴(kuò)散控制系統(tǒng)常用膜包衣材料有醋酸纖維素、EC、聚丙烯酸酯、PVA等。Vasilevska[14]等僅用水溶性Eudragit L 和S包衣制備的鹽酸地爾硫卓控制藥物釋放24h以上。

8 藥物載體[15]

碳納米管獨(dú)特的中空結(jié)構(gòu)和納米管徑，為容納藥物或生物特異性分子提供了有利的空間，但它不溶于任何溶劑的特性限制了它在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用。據(jù)報(bào)道，通過對(duì)單壁碳納米管進(jìn)行修飾，在其表面連接葉酸就可以靶向葉酸受體陽性的腫瘤細(xì)胞，在紅外線的照射下特異地殺傷腫瘤細(xì)胞，但對(duì)正常細(xì)胞不會(huì)造成不良影響。Liu等合成了可以作為抗癌藥物紫杉醇載體的聚乙二醇修飾的碳納米管，結(jié)果表明，與紫杉醇相比碳納米管載藥提高了藥物的穿透性及血液循環(huán)中的停留時(shí)間，對(duì)腫瘤的生長起到了很好的抑制作用，但對(duì)正常細(xì)胞不產(chǎn)生毒副作用。

9 疫苗類納米材料[16]

幽門螺桿菌(Hp)是慢性胃炎、消化性潰瘍、胃癌等重要病因。緩釋微球包裹抗原在口服后可以保護(hù)Hp抗原免受胃酸和腸液的變性作用，保持抗原性，持續(xù)釋放的抗原被小腸淋巴樣組織PP結(jié)的M細(xì)胞吸收，提呈并活化免疫細(xì)胞，經(jīng)淋巴管道轉(zhuǎn)移至血液循環(huán)，分布全身主要的免疫器官和粘膜免疫相關(guān)組織，不產(chǎn)生免疫耐受現(xiàn)象。Kim[17]等利用緩釋微球包裹Hp全菌裂解物制備成Hp疫苗小鼠多次口服免疫，較對(duì)照組免疫小鼠小腸粘膜中特異性IgA和血清中特異性IgA明顯升高，小腸粘膜PP拮抗抗原特異性抗體形成細(xì)胞(ASC)數(shù)量明顯增多。

10 結(jié)論

本文綜述了緩控制劑中納米材料的應(yīng)用。納米材料可以延緩藥物的釋放，使藥物釋放時(shí)間延長，維持藥物濃度，促進(jìn)藥物吸收，提高藥物的生物利用度?，F(xiàn)今納米技術(shù)已經(jīng)成為藥劑學(xué)科重要載體，藥物的療效與其存在形式有很大的關(guān)系，納米技術(shù)可以很好的改變其存在形式，改善藥物的作用。

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(本文文獻(xiàn)格式：吳小雅，宋少華，呂建會(huì)，等.緩控制劑中納米材料的應(yīng)用[J].山東化工，2017，46(12)：124-126.)

Application of Nanomaterials in Slow Controll Preparations

WuXiaoya1，SongShaohua2,LyuJianhui2,ShaoJiangdan2,QuXisheng1,ZhangXitong1,WangLinglin1,XuXin1

(1.College of Chemeal Engineering，Shaoxing College of Arts and Sciences，Shaoxing 312000，China;2.Shaoxing Guozheng Safe Technology Testing limited Company，Shaoxing 312000,China))

With the rapid development of modern biological technology, pharmacy has developed to the fourth stage" targeted drug delivery(TDS system)"phase. The purpose is to make drugs regularly constant speed, quantitative, directional focused on the target area. The development of nanotechnology provides a powerful technical support for this stage. Application of nanomaterials in slow controll preparations was reviewed.

controlled-released formulation; slow-released formulation; nanomaterials

2017-03-07

吳小雅(1996—)，女，學(xué)士，紹興文理學(xué)院，本科生。

R944

A

1008-021X(2017)12-0124-03