吳建龍，陳 斌，佘定平，黃曉晗（深圳市第二人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，廣東深圳 518035）

·藥事管理·

影響我院藥物臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)分析與干預(yù)Δ

吳建龍＊，陳 斌，佘定平，黃曉晗（深圳市第二人民醫(yī)院藥物臨床試驗機構(gòu)辦公室，廣東深圳 518035）

目的：發(fā)現(xiàn)影響我院藥物臨床試驗質(zhì)量關(guān)鍵環(huán)節(jié)，探討提升藥物臨床試驗質(zhì)量的對策。方法：調(diào)取2014年我院藥物臨床試驗機構(gòu)10個專業(yè)14次藥物臨床試驗研究質(zhì)量檢查結(jié)果，參照歐洲藥品管理署檢查發(fā)現(xiàn)問題的分級分類方法，對發(fā)生問題的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行分析，并評價對關(guān)鍵環(huán)節(jié)采取干預(yù)措施的效果。結(jié)果：2014年發(fā)現(xiàn)重要和一般問題總數(shù)共125例次，其中病例報告表填寫、受試者知情同意、受試者入選和篩查、研究藥物管理等4個環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)占全部問題數(shù)的79.20%，這些環(huán)節(jié)是影響藥物臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過采取加強研究者相關(guān)知識培訓(xùn)、完善制度和標準操作規(guī)程管理、加強環(huán)節(jié)質(zhì)量控制、引入項目臨床研究協(xié)調(diào)員、實行中心化藥物管理等干預(yù)措施，2015年和2016年發(fā)現(xiàn)重要和一般問題總數(shù)分別為68、59例次，與2014年比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；2015年和2016年發(fā)現(xiàn)重要問題數(shù)分別為7、4例次，與2014年發(fā)現(xiàn)4例次重要問題數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；2014－2016年均無嚴重問題發(fā)生。對于藥物臨床試驗項目復(fù)雜程度較低的專業(yè)，通過采取干預(yù)措施后，2016年發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)明顯下降，與2014年比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）；對于藥物臨床試驗項目復(fù)雜程度較高的專業(yè)，2016年發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)沒有明顯下降，與2014年比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。結(jié)論：通過管控藥物臨床試驗過程中關(guān)鍵環(huán)節(jié)，可明顯減少藥物臨床試驗中一般問題的發(fā)生，但對重要問題的發(fā)生影響不大。不同專業(yè)承擔(dān)藥物臨床試驗項目復(fù)雜程度有區(qū)別，發(fā)生問題的環(huán)節(jié)和程度也有所不同，應(yīng)在質(zhì)量控制檢查中加以區(qū)分。

藥物臨床試驗；質(zhì)量控制；干預(yù)

提升藥物臨床試驗質(zhì)量一直是各醫(yī)院臨床試驗機構(gòu)的中心工作，但由于種種原因，試驗質(zhì)量整體水平仍然處于較低水平，且各機構(gòu)間水平參差不齊也是困擾各臨床試驗機構(gòu)的主要問題。除了相關(guān)研究人員對臨床試驗法規(guī)認識不夠且遵循行為欠佳外，執(zhí)行制度和標準操作規(guī)程（SOP）不嚴格也是相當(dāng)重要的原因，臨床試驗用藥品管理不規(guī)范甚至造成臨床數(shù)據(jù)造假現(xiàn)象[1-3]。2015年7月22日，國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布了《國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》，用4個最嚴要求來確保臨床試驗數(shù)據(jù)真實、可靠，從源頭上保障藥品安全、有效。而藥物臨床試驗全過程質(zhì)量控制是數(shù)據(jù)真實、可靠的堅實基礎(chǔ)，因此做好質(zhì)量控制管理是藥物臨床試驗機構(gòu)重要工作。不少機構(gòu)開展了多種形式的研究來改進藥物臨床試驗管理方法[4-7]。筆者基于對影響我院藥物臨床試驗質(zhì)量關(guān)鍵環(huán)節(jié)的分析，探討提升藥物臨床試驗質(zhì)量的對策。

1 資料與方法

調(diào)取2014年我院藥物臨床試驗機構(gòu)10個專業(yè)14次藥物臨床試驗研究質(zhì)量檢查結(jié)果，對受試者知情同意、受試者入選和篩查、病例報告表（CRF）填寫、遵從試驗方案、受試者補貼管理、相關(guān)試驗檢查管理、研究藥物管理、不良事件報告及處理和監(jiān)察計劃管理等14個環(huán)節(jié)存在的問題進行匯總分析。參照歐洲藥品管理署（EMEA）檢查發(fā)現(xiàn)問題的分級分類方法[8]，即嚴重問題、重要問題和一般問題，對發(fā)生問題的關(guān)鍵環(huán)節(jié)進行分析，并評價對關(guān)鍵環(huán)節(jié)采取干預(yù)措施的效果。

組間發(fā)生質(zhì)量問題次數(shù)數(shù)據(jù)結(jié)果差異性采用t檢驗，組間問題頻次數(shù)據(jù)采用卡方檢驗進行統(tǒng)計學(xué)分析。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 影響藥物臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

按照藥物臨床試驗項目檢查中發(fā)現(xiàn)問題的頻次進行排序。2014年藥物臨床試驗各環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題分布情況見圖1。

圖1 2014年藥物臨床試驗各環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題分布情況Fig 1 Distribution of the problems occurring in each link of the drug clinical trials in 2014

如圖1所示，CRF填寫、受試者知情同意、受試者入選和篩查、研究藥物管理等4個環(huán)節(jié)發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)占全部問題數(shù)的79.20%，表明這些環(huán)節(jié)是影響藥物臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。

3 干預(yù)措施

3.1 加強研究者相關(guān)知識培訓(xùn)

黃傲等[9]研究表明，研究者對《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（Good clinical practice，GCP）和相關(guān)法規(guī)要求知識掌握不充分，對研究方案及相關(guān)SOP依從性不高是影響臨床試驗研究質(zhì)量的重要因素。經(jīng)常加強對研究者相關(guān)知識的培訓(xùn)至關(guān)重要。我院通過多種方式來開展相關(guān)培訓(xùn)，對重要骨干組織外出培訓(xùn)，在每次啟動會組織相關(guān)知識培訓(xùn)，并定期檢查各專業(yè)研究者參加培訓(xùn)和考核情況。

3.2 完善制度和SOP管理

臨床試驗管理制度建設(shè)和SOP推行是保證臨床質(zhì)量的重要內(nèi)容。我院機構(gòu)和各專業(yè)分別依照相關(guān)法規(guī)新要求及時修訂和更新管理制度和SOP內(nèi)容，并組織研究者學(xué)習(xí)；在質(zhì)控檢查時針對新要求進行檢查，發(fā)現(xiàn)研究者對制度和SOP依從性不高時及時整改。2014年后將相關(guān)管理制度和SOP等主要內(nèi)容更新為新版本。

3.3 加強環(huán)節(jié)質(zhì)量控制

臨床試驗的質(zhì)量好壞取決于申辦方或合同研究組織（CRO）和研究者對法規(guī)要求的遵循和對研究方案的依從，但由于目前申辦方或CRO存在監(jiān)查計劃不詳、力量薄弱、培訓(xùn)不足等諸多問題，導(dǎo)致申辦方或CRO監(jiān)督力量減弱，影響了試驗質(zhì)量[2，10]。另一方面，機構(gòu)面臨內(nèi)部環(huán)節(jié)質(zhì)量數(shù)量多、檢查人員水平有待提高等問題。因此，加強對內(nèi)部研究人員的臨床試驗各環(huán)節(jié)檢查有助于提升試驗質(zhì)量。我院修訂了臨床試驗質(zhì)量控制的SOP，規(guī)定對每個試驗項目進行3次環(huán)節(jié)質(zhì)量檢查，對CRF抽查數(shù)不少于5例，同時借鑒EMEA檢查發(fā)現(xiàn)問題的分級分類方法對環(huán)節(jié)質(zhì)控檢查表問題性質(zhì)和程度進行修訂，著重從知情同意、臨床試驗實施、臨床試驗記錄、監(jiān)查情況和試驗藥物管理等環(huán)節(jié)重點檢查。

3.4 引入項目臨床研究協(xié)調(diào)員（CRC）

臨床試驗研究過程復(fù)雜、工作量大，需要機構(gòu)和臨床專業(yè)投入足夠的人力資源，也需要研究者投入足夠的精力和時間，但現(xiàn)實情況中多數(shù)臨床專業(yè)難以實現(xiàn)。為解決這些問題，國外臨床試驗配備CRC已有30多年的歷史并取得較好效果。因此，配備經(jīng)過培訓(xùn)和有經(jīng)驗的專業(yè)化CRC將有助于提高試驗質(zhì)量[5]。我院2015年起與一些站點管理組織（Site management organization，SMO）公司引入項目CRC，協(xié)助研究者完成臨床試驗。

3.5 實行中心化藥物管理

試驗用藥品的管理是藥物臨床試驗質(zhì)量管理中非常重要的一環(huán)，管理好壞直接影響到藥物臨床試驗的質(zhì)量和最終結(jié)果。我院先是實行藥庫和專業(yè)衛(wèi)星藥房模式來管理試驗用藥品，但由于專業(yè)藥物管理人員由研究醫(yī)師或護士擔(dān)任，研究質(zhì)量存在不少問題。2016年起我院建立符合要求的藥物臨床試驗機構(gòu)中心藥房，實行中心化藥物管理，配備2名藥物管理員進行管理。

4 干預(yù)成效

4.1 干預(yù)前后藥物臨床試驗發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)比較

實行干預(yù)措施后，2015年和2016年發(fā)現(xiàn)重要和一般問題總數(shù)分別為68、59例次，與實行干預(yù)措施前的2014年發(fā)現(xiàn)重要和一般問題總數(shù)125例次比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P分別為0.045 09和0.004 46，均小于0.05）。實行干預(yù)措施后，2015年和2016年發(fā)現(xiàn)重要問題數(shù)分別為7、4例次，與實行干預(yù)措施前的2014年發(fā)現(xiàn)4例次重要問題數(shù)比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P分別為0.089 37和0.563 70，均大于0.05）。2014－2016年均無嚴重問題發(fā)生。

4.2 干預(yù)前后不同專業(yè)藥物臨床試驗發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)比較

跟蹤呼吸、中西醫(yī)結(jié)合、內(nèi)分泌和重癥醫(yī)學(xué)等不同專業(yè)每年藥物臨床試驗發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)，其分布情況見圖2。

圖2 2014－2016年4個不同專業(yè)藥物臨床試驗發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)分布情況Fig 2 Distribution of the problems occurring in drug clinical trials in 4 different majors during 2014-2016

如圖2所示，呼吸和中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)承擔(dān)藥物臨床試驗項目復(fù)雜程度相對較低，2014－2015年發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題較多；采取干預(yù)措施后，2016年發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)明顯下降，與2014年比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。而內(nèi)分泌和重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)承擔(dān)藥物臨床試驗項目復(fù)雜程度相對較高，研究藥物與合并藥物較多，2016年發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)沒有明顯下降，與2014年比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。這表明不同專業(yè)藥物臨床試驗發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題數(shù)有明顯區(qū)別，干預(yù)效果也有所差異，主要與藥物臨床試驗復(fù)雜性和研究藥物類型及品種數(shù)多少有較大關(guān)系。

5 討論

我院經(jīng)過對2014年藥物臨床試驗質(zhì)量管理發(fā)現(xiàn)的問題進行分析，結(jié)果顯示CRF填寫、受試者知情同意、受試者入選和篩查、研究藥物管理等環(huán)節(jié)是影響藥物臨床試驗質(zhì)量的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。通過采取加強研究者相關(guān)知識培訓(xùn)、完善制度和SOP管理、加強環(huán)節(jié)質(zhì)量控制、引入項目CRC、實行中心化藥物管理等干預(yù)措施，2015年和2016年藥物臨床試驗過程發(fā)生質(zhì)量問題數(shù)有明顯下降。通過比較干預(yù)前后不同專業(yè)開展藥物臨床試驗發(fā)生質(zhì)量問題類型和發(fā)生頻次，發(fā)現(xiàn)采取的干預(yù)措施可明顯減少藥物臨床試驗中一般問題的發(fā)生，但對重要問題的發(fā)生影響不大。不同專業(yè)承接藥物臨床試驗項目難易程度有區(qū)別，發(fā)生問題的環(huán)節(jié)和程度也有所不同，應(yīng)在質(zhì)量控制檢查中加以區(qū)分。

藥物臨床試驗數(shù)據(jù)質(zhì)量直接影響到結(jié)論的真實可靠，獲取完整有效的高質(zhì)量試驗數(shù)據(jù)受很多因素影響。本研究發(fā)現(xiàn)，CRF填寫是影響藥物臨床試驗質(zhì)量的重要因素，這一發(fā)現(xiàn)與國內(nèi)其他研究有相似之處。其中一項研究[9]從10項多中心、隨機、雙盲臨床試驗的疑問表調(diào)查發(fā)現(xiàn)，臨床數(shù)據(jù)質(zhì)量常見問題涉及很多環(huán)節(jié)，這些問題產(chǎn)生原因也很復(fù)雜，包括CRF設(shè)計不合理，研究者對試驗方案及SOP依從性不高、GCP知識掌握不充分，研究者、CRC及監(jiān)查員未盡責(zé)，以及申辦方及合同研究組織向數(shù)據(jù)管理人員提供信息不充分。本研究還發(fā)現(xiàn)，研究藥物管理也是容易發(fā)生質(zhì)量問題的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。黃一玲等[11]利用風(fēng)險管理理念發(fā)現(xiàn)可預(yù)防的潛在風(fēng)險中試驗用藥管理項目最多，有5項，需要加強相關(guān)培訓(xùn)和督查，嚴格執(zhí)行SOP。本研究還發(fā)現(xiàn)一些其他環(huán)節(jié)，如受試者知情同意、受試者入選和篩查、試驗藥物管理等發(fā)生問題雖然不算突出，但仍可能導(dǎo)致嚴重或重要的臨床試驗質(zhì)量問題出現(xiàn)，影響試驗的科學(xué)性和倫理性，值得研究者和管理者高度重視。另一個值得關(guān)注的問題是，臨床不同專業(yè)由于承擔(dān)藥物臨床試驗項目不同，試驗方案復(fù)雜程度和項目質(zhì)量控制要求有所區(qū)別，造成發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題的性質(zhì)和程度也有所不同，如內(nèi)分泌專業(yè)和重癥醫(yī)學(xué)專業(yè)研究對象分別為慢性疾病和重癥患者，觀察指標多，合并用藥也多，試驗方案和過程較為復(fù)雜；呼吸專業(yè)主要研究某抗菌藥的抗感染治療，中西醫(yī)結(jié)合專業(yè)主要承擔(dān)中成藥療效觀察研究，這兩個專業(yè)試驗方案復(fù)雜程度較低，觀察指標和合并用藥相對較少，通過干預(yù)后成效比較明顯。彭朋等[1]研究雖調(diào)查了157項Ⅱ～Ⅳ期藥物臨床試驗項目中存在的質(zhì)量問題，但未對不同專業(yè)進行分類分析。

我院采取的干預(yù)措施主要針對發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題的關(guān)鍵環(huán)節(jié)入手，干預(yù)措施實施后取得了一定成效，而其他研究[9，12]僅對措施進行描述，對干預(yù)成效未進行更深入的探討。本研究由于調(diào)取的數(shù)據(jù)僅限于一個機構(gòu)，研究范圍局限于不同時期、不同專業(yè)的藥物臨床試驗，因此難免存在缺陷和偏頗，有待后續(xù)更系統(tǒng)和包括更大區(qū)域的大數(shù)據(jù)分析來證實。

綜上所述，藥物臨床試驗質(zhì)量管理要重視發(fā)現(xiàn)質(zhì)量問題的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，并采取針對性干預(yù)措施，可獲得較好的改進效果。各研究機構(gòu)應(yīng)持續(xù)改進藥物臨床試驗質(zhì)量方可確保臨床研究的科學(xué)性和倫理權(quán)益保護。今后我院還可從加強信息管理系統(tǒng)的應(yīng)用、強化試驗研究者系統(tǒng)培訓(xùn)和引入第三方檢查等方面來提升藥物臨床試驗質(zhì)量管理水平。

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Analysis and Intervention on the Key Links of the Quality of Drug Clinical Trials in Our Hospital

WU Jianlong，CHEN Bin，SHE Dingping，HUANG Xiaohan（Office of Clinical Trials Institute，Shenzhen Second People’s Hospital，Guangdong Shenzhen 518035，China）

OBJECTIVE：To discuss the countermeasure on the quality improvement of the drug clinical trials in our hospital based on the discovery of key links of the quality of clinical trials.METHODS：Quality results of 14 drug clinical trials in 10 majors from the drug clinical trial institute in our hospital in 2014 were investigated.Referring to the grading and classifying methods of the inspection problems in European Medicines Agency，the key links of occurring problems were analyzed，and the effects of interventions for key links were evaluated.RESULTS：In 2014，totally 125 important and general problems were found，in which，the numbers of problems occurred in case report form filling，informed consent of subjects，enrolling and screening of subjects，investigational products management accounted for 79.20%.The above 4 links were the key links affecting quality of drug clinical trials.According to strengthening the training about relevant knowledge of the researchers，improving system and standard operation procedures management，enhancing link quality control，introducing project clinical research coordinator，developing centralized drug management and other interventions，the total numbers of found important and general problems in 2015 and 2016 were 68 and 59，respectively.Compared with 2014，the differences were statistically significant（P＜0.05）.The numbers of found important problems in 2015 and 2016 were 7 and 4，respectively.Compared with 2014（4 important problems），the differences were not statistically significant（P＞0.05）.There were no severe problems during 2014-2016.After interventions，numbers of occurring problems in majors with less complex drug clinical trial had obviously declined in 2016.Compared with 2014，the differences were statistically significant（P＜0.05）.While the major with relatively high complexity of drug clinical trial had no obvious decline in 2016.Compared with 2014，the differences were not statistically significant（P＞0.05）.CONCLUSIONS：Controlling the key links in drug clinical trial process can obviously reduce the occurrence of general problems while has little effect on the occurrence of important problems.It is different for different majors in undertaking drug clinical trial projects，so as the links and degree of occurring problems.It should be distinguished in quality control checking.

Drug clinical trial；Quality control；Intervention

R969.4

A

1001-0408（2017）22-3033-04

2017-02-15

2017-05-09）（編輯：余慶華）

深圳市戰(zhàn)略性新興產(chǎn)業(yè)發(fā)展專項資金2013年第五批扶持計劃（No.生物產(chǎn)業(yè)類第17號）

＊主任藥師，博士。研究方向：臨床藥理、醫(yī)院藥學(xué)。電話：0755-83366388

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2017.22.03