張繼芬 張焦 王帆 王帥 王玫 易濤

[摘要]研制葛根素納米晶自穩(wěn)定Pickering乳液（puerarin nanocrystalline selfstabilized Pickering emulsion，PuNSSPE），采用BoxBehnken設計效應面法優(yōu)化處方以提高其穩(wěn)定性，研究藥物濃度、水相pH和水油體積比對乳液的分層指數(shù)、乳液層的藥物含量和乳滴粒徑變化的影響。結果顯示，當葛根素濃度為05%，水相pH為9，水油體積比為9時，能得到最穩(wěn)定的PuNSSPE，乳滴粒徑為（1270±117） μm，乳液層的藥物濃度為（449±021） g·L-1，室溫放置6個月后均無明顯變化，穩(wěn)定性好。采用掃描電鏡、激光共聚焦顯微鏡和熒光倒置顯微鏡對乳滴結構進行表征，結果顯示葛根素納米晶能吸附于油滴界面形成穩(wěn)定的球狀核殼結構，這可能是PuNSSPE能夠長期穩(wěn)定的微觀結構原因。

[關鍵詞]葛根素； 納米晶； Pickering乳液； 穩(wěn)定性； BoxBehnken； 效應面法

Stability optimization of puerarin nanocrystalline selfstabilizied

Pickering emulsion by response surface methodology

ZHANG Jifen1， ZHANG Jiao1， WANG Fan1， WANG Shuai1， WANG Mei1， YI Tao2*

1 College of Pharmaceutical Sciences， Southwest University， Chongqing 400716， China；

2 School of Health Sciences， Macau Polytechnic Institute， Macau 999078）

[Abstract]A new Pickering emulsion， puerarin nanocrystalline selfstabilized Pickering emulsion （PuNSSPE） was developed BoxBehnken design was used for optimizing the preparation formulation of PuNSSPE to improve its stability， and the effects of concentration of puerarin， volume ratio of water to oil， and pH value of water phase on the stratification index of emulsion， droplet size and drug concentration in emulsion were investigated Results showed that the optimized PuNSSPE could be prepared with the concentration of puerarin of 05%， the volume ratio of water to oil of 9∶1 and the pH of water of 9 The size of emulsion droplet of optimized PuNSSPE was （1270±117） μm and the drug content was （449±021） g·L-1 The above indexes had no significant changes within the storage of 6 months at room temperature， indicating good stability Microstructure characterizations by scanning electron micrograph， confocal laser scanning microscope and fluorescence microscope showed that the optimized PuNSSPE had a stable coreshell structure of emulsion droplet formed by the adsorption of puerarin nanocrystallines at the surface of oil droplets， which may be the microstructure reason for the long stability of PuNSSPE.

[Key words]puerarin； nanocrystalline； Pickering emulsion； stability； Boxbehnken design； response surface methodology

Pickering乳液是一種以固體微粒，如二氧化硅[1]、二氧化鈦[2]等作為穩(wěn)定劑的乳液。固體微粒不可逆地吸附于油水界面，形成穩(wěn)定的膜狀結構，阻止液滴合并而穩(wěn)定乳液。與傳統(tǒng)乳液相比，Pickering乳液不需要使用表面活性劑，安全性更高，且具有更好的熱力學穩(wěn)定性[1]，是一種潛在的優(yōu)良給藥系統(tǒng)，已在皮膚局部給藥[34]、口服給藥[56]中有所研究應用。課題組以難溶性藥物自身納米晶作為固體微粒穩(wěn)定劑制備一種新型Pickering乳液，即藥物納米晶自穩(wěn)定Pickering乳液（nanocrystalline selfstabilized Pickering emulsion，NSSPE）；與傳統(tǒng)Pickering乳液比較，無異種固體微粒的存在，進一步增強了安全性；而藥物除了溶解于油相，還大量吸附于油水界面，可提高制劑載藥量，已成功用于提高水飛薊賓的口服生物利用度[7]。

通脈復方由葛根、川芎、丹參配伍組成，具有活血通脈的功效，可用于缺血性心腦血管疾病，動脈硬化，腦血栓，腦缺血，冠心病，心絞痛的治療。課題研究的最終目標是構建通脈復方的NSSPE新制劑。鑒于NSSPE是一個很新的給藥系統(tǒng)，很多問題還沒弄清楚，直接用于通脈復方有很大難度，故先以方中的主要藥效成分葛根素單體為模型進行研究。處方中的川芎中含川芎油，具有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜、改善血管功能、保護神經(jīng)細胞等藥理作用[8]，對通脈方的療效有一定貢獻?？紤]到將來復方給藥的應用，選擇以川芎油作為主要油相，制備NSSPE。

課題組已對NSSPE用于葛根素（puerain，Pu）的可行性進行了前期研究。結果顯示，以川芎油與Labrafil M 1944 CS的混合油為油相，當Pu質(zhì)量濃度在01%～05%，水相pH呈堿性，水油體積比在95∶5～80∶20時可制得PuNSSPE[9]。為了提高PuNSSPE的長期穩(wěn)定性，本研究在前期基礎上，采用Boxbehnken設計效應面法優(yōu)化PuNSSPE的制備，研究藥物濃度、水相pH和水油體積比之間的相互作用及其對穩(wěn)定性影響，評價優(yōu)化后PuNSSPE的長期穩(wěn)定性，表征其微觀結構，探討其長期穩(wěn)定的原因，為難溶性藥物NSSPE的深入研究提供基礎。

1材料

FA2004A電子天平（1/1 萬，上海精天電子儀器有限公司）；FA25高速剪切機（上海弗魯克流體機械制造公司）；AH100D高壓均質(zhì)機（加拿大ATS工業(yè)系統(tǒng)有限公司）；光學生物顯微鏡（集成Cool SNAP Photomerics光學采集系統(tǒng)，OPTEC奧特光學公司）；佳能IXUS1100HS數(shù)碼相機（佳能中國有限公司）；熒光倒置顯微鏡（DFC310 FX，德國Leica）；納米粒度及Zeta電位分析儀（Zetasizer Nano ZS，英國馬爾文儀器公司）；LC20AD高效液相色譜系統(tǒng)（日本島津公司）；JSM7800F掃描電鏡（日本電子株式會社）；激光共聚焦顯微鏡（日本尼康有限公司）。

Pu原料藥（純度98%，四川玉鑫藥業(yè)有限公司）；油酸聚乙二醇甘油酯（Labrafil M 1944 CS，法國佳法賽試劑有限公司）；川芎油（江西雪松天然藥用油有限公司）；尼羅紅（上海源葉生物有限公司），其余試劑均為分析純。

2方法

21PuNSSPE的制備

稱取一定量的Pu加入到一定體積的油相中（川芎油Labrafil M 1944 CS 9∶1），水浴超聲2 min分散均勻，再加入一定體積的不同pH的水相，油水總體積固定為100 mL，19 000 r·min-1高剪切2 min混合均勻，8萬KPa高壓乳勻3 min，即得[9]。

22BoxBehnken設計

根據(jù)前期研究結果[9]，以Pu質(zhì)量濃度（X1）、水相pH（X2）和水油體積比（X3）為因素，以乳液的分層指數(shù)（Y1）、乳液層的藥物含量（Y2）和乳滴粒徑的變化率（Y3）為指標，采用3因素3水平的BoxBehnken設計對PuNSSPE的制備進行優(yōu)化。各因素水平見表1，各指標目標分別為Y1，Y3越小越好，Y2越大越好。

23乳液的評價指標

231分層指數(shù)的測定將制得的樣品裝于玻璃瓶中，室溫靜置1個月，觀察分層、絮凝、沉淀等現(xiàn)象，用數(shù)碼相機拍攝外觀照片，測定乳液層的高度，按下式計算分層指數(shù)[10]：分層指數(shù)=[1-（H1/H0）]×100%，H0，Ht分別為0時刻和1個月后乳液層的高度。對于完全失去乳液形態(tài)的樣品，分層指數(shù)設為100%。

232乳液層的藥物含量測定將制得的樣品裝于玻璃瓶中，室溫靜置1個月，取100 μL PuNSSPE乳液層樣品于10 mL量瓶中，加入600 μL氯仿甲醇2∶1混合溶液，振搖使藥物溶解完全，甲醇定容，15 000 r·min-1離心10 min，取上清液用HPLC測定葛根素。色譜條件：色譜柱為UltimateXBC18（46 mm×250 mm，5 μm），流動相為甲醇01%檸檬酸水溶液29∶71，流速為1 mL·min-1，檢測波長為250 nm，柱溫為30 ℃。對于完全失去乳液形態(tài)的樣品，乳液層的藥物含量設置為0。

233乳滴粒徑變化率的測定取乳液1滴，均勻涂于玻片上，光學顯微鏡觀察乳滴形態(tài)，集成Cool SNAP Photomerics光學采集系統(tǒng)拍攝照片，并用USB20 Gamer軟件計數(shù)200個乳滴的粒徑，按下式計算平均體積徑（d43d）[11]。每份樣品重復5次，取平均值。

d43d=d4id3i

分別在0時刻和室溫靜置1個月后計算粒徑，按下式計算粒徑變化率：粒徑變化率=[（d1/d0）-1]×100%，d 0，d1分別為0時刻和1個月后乳液層的d43d。對完全失去乳液形態(tài)的樣品，粒徑變化率設置為100%。

24PuNSSPE的長期穩(wěn)定性

按優(yōu)化處方制備的PuNSSPE在室溫下靜置6個月，每月取樣，測定其外觀、乳滴粒徑、乳液層的藥物含量和Zeta電位的變化。

25PuNSSPE的微觀結構表征

251掃描電鏡觀察按優(yōu)化條件制備PuNSSPE，同法制備不加油相的Pu納米晶混懸液和不加Pu的油水混合液作為對照品。分別取少量乳液和1 h內(nèi)制備的對照品點樣于硅膠薄膜上，自然揮干，用掃描電鏡觀察比較乳液的形態(tài)、大小和結構。

252激光共聚焦顯微鏡觀察取少量尼羅紅溶于油相中，按優(yōu)化條件制備PuNSSPE。將所得乳液點樣于載玻片上，用激光共聚焦顯微鏡觀察尼羅紅的熒光斑點，激發(fā)波長為488 nm，發(fā)散波長為570 nm。

253熒光倒置顯微鏡觀察按優(yōu)化條件制備PuNSSPE，以同法制備不加油相的Pu納米晶混懸液，不加Pu的空白乳液和Pu原料藥作為對照品。分別取少量乳液和對照品點樣于載玻片上，置于熒光倒置顯微鏡下觀察Pu的熒光斑點，激發(fā)波長為258 nm，發(fā)射波長為471 nm。

3結果

31BoxBehnken設計

311各樣品評價結果按BoxBehnken優(yōu)化設計，制備了17份樣品。室溫放置1個月后的外觀見圖1?？梢姷?，11，12，14～16號樣品已完全不成乳狀?；贐oxBehnken設計實驗的內(nèi)容與測量響應結果見表2。

312指標回歸方程的擬合利用SPSS軟件對表2數(shù)據(jù)按照Y=A0+A1X1+A2X2+A3X3+A4X1X2 +A5X2X3+A6X1X3+A7X12 + A8X22+A9X32形式進行二次多元回歸擬合，其中Y是與每個因素水平緊密相關的響應項，A0為截距，A1～A9為回歸系數(shù)。擬合結果如下：Y1 =2180109 -449593X2 -1276X3 + 151135X12 + 23568X22 +0634X32 （r=0941，F(xiàn)=16868，P=0000）；Y2 =-9675 +11080X1 +21213X2 -13783X12-1183X22-0030X32 +0076X2X3（r=0950，F(xiàn)=15022，P=0000）；Y3=1 600230-318876X2-14582X3+145040X21+16.335X22+0.749X23（r=0910，F(xiàn)=10545，P=0001）。

回歸方程的相關系數(shù)r接近于1，P<0001說明模型擬合程度好，可以用此模型對PuNSSPE處方進行分析和預測。

313效應面分析選擇對各指標有顯著影響的2個因素，另一因素則設為中心點值，用origin 60繪制三維效應面圖和等高圖，結果見圖2～4。

Pu濃度對分層指數(shù)有顯著影響，隨著Pu濃度（X1）增加，分層指數(shù)（Y1）顯著增大（圖2B，2C）。當水相pH（X2）從8增大到9時，分層指數(shù)隨其增大而減小；而當水相pH從9繼續(xù)增加到10時，分層指數(shù)不再有顯著變化（圖2A，2C）。當水油體積比（X3）從4增大到9時，分層指數(shù)隨其增大而減小；而當水油體積比從9繼續(xù)增加到16時，分層指數(shù)反而隨之增大（圖2A，2B）。

由圖3可知，隨著各因素水平的增加，乳液層Pu含量（Y2）均是先增大后減小。當Pu濃度（X1）從01%增大到05%，水相pH（X2）從8增大到9，水油體積比（X3）從4增大到9時，乳液層Pu含量分別隨其增加而增大；而當Pu濃度超過05%，水相pH超過9后，水油體積比超過9后，乳液層Pu含量反而隨之降低。

圖4顯示，乳滴粒徑變化率（Y3）明顯受到Pu

濃度（X1）、水相pH（X2）和水油體積比（X3）的影響。增大水相pH，減小Pu濃度，均可使粒徑變化率降低。當水油體積比為4～10時，增大水油體積比，粒徑變化率降低；在10～16內(nèi)，增大水油體積比，粒徑變化率增大。

314優(yōu)選處方的預測與驗證根據(jù)所繪制三維效應面圖和等高圖，優(yōu)選各因素的較佳取值范圍，得到最終的優(yōu)化處方條件為：葛根素濃度為05%，水相pH為9，水油體積比為9。按此優(yōu)化處方制備了3批PuNSSPE，測定各響應指標。實際測量值與模型對各指標的預測值見表3。結果顯示，實際測量值與模型預測值接近或者優(yōu)于預測值，表明各指標的優(yōu)化過程可靠，模型的預測性良好，而且優(yōu)化處方制備的PuNSSPE的穩(wěn)定性更好。

32優(yōu)化后PuNSSPE的長期穩(wěn)定性

按優(yōu)化處方制備的PuNSSPE在室溫下靜置6個月的穩(wěn)定性結果見表4。

室溫存儲6個月后，PuNSSPE的外觀無明顯變化，無油相析出，無葛根素絮凝。在6個月考察期間，乳滴的粒徑、葛根素的含量與0月相比，均無顯著性差異。自第3個月起，Zeta電位雖然有變化，但仍在-40 mV左右。

33PuNSSPE的結構表征

331掃描電鏡掃描電鏡圖見圖5，葛根素納米

晶（圖5A）呈不規(guī)則的四邊形片狀結晶，粒徑約為（39086±11864） nm。不加藥物的空白油滴（圖5B）呈光滑的球形，粒徑約為（452±105） μm。PuNSSPE（圖5C，圖5D）的乳滴粒徑約為（1554±277） μm，為空白油滴的3倍；仍保持球狀，但與空白油滴不同的是，乳滴表面不平整，有大量明顯突起，推測應是Pu納米晶包裹于油滴表面所致。

332激光共聚焦顯微鏡激光共聚焦顯微鏡圖見圖6A，溶有尼羅紅的乳滴顯現(xiàn)紅色熒光。同一樣品在自然光下觀察到的普通光學顯微圖見圖6B，乳滴顯現(xiàn)黑色，在乳滴油水界面有明顯的光圈。用儀器自帶軟件將A，B 2圖重疊得到圖6C，可見圖6B的黑色乳滴與圖6A的紅色熒光乳滴完全重合，而且在紅色熒光乳滴界面有明顯的光圈。

333熒光倒置顯微鏡Pu原料藥、Pu納米晶混懸液、空白乳和PuNSSPE在熒光顯微鏡下的觀察結果見圖7?？梢?，Pu本身具有藍色熒光，制成納米晶后Pu晶體由較大的四邊形片狀（圖7A）變成

A Pu納米晶；B空白油滴；C載藥PuNSSPE乳滴；D載藥PuNSSPE乳滴表面。

小的類球形（圖7B）。在PuNSSPE中可見到大量粒徑較大[約為（1193±272） μm]的圓形或橢圓形乳滴，乳滴表面藍色熒光較強，而內(nèi)部較弱（圖7E和F），與空白乳（圖7D）的一片漆黑形成明顯差異。

4討論

41PuNSSPE穩(wěn)定性的評價指標

乳液是一種非均相的粗分散體系，容易出現(xiàn)分層、絮凝、合并等不穩(wěn)定現(xiàn)象。分層指數(shù)和乳滴粒徑

的變化率可以準確反映乳液的這些不穩(wěn)定現(xiàn)象，是目前Pickering乳液穩(wěn)定性評價的常用指標。良好的PuNSSPE不僅要穩(wěn)定，還要具有較高的Pu含量，因此，增加了乳液層的藥物含量作為優(yōu)化指標。預試實驗時，樣品觀察了3個月，結果發(fā)現(xiàn)，1個月后各指標均無明顯變化，故在工藝優(yōu)化時選擇

A488 nm激發(fā)波長下的激光共聚焦圖；B自然光下的光學顯微圖；C將A和B疊加，顯示完全重合。

A葛根素原料藥；B葛根素納米晶；C自然光的空白乳；D熒光下的空白乳；EFPuNSSPE。

1個月作為穩(wěn)定性的考察時間。而在對優(yōu)化工藝制備的PuNSSPE進行穩(wěn)定性評價時，考察時間延長至6個月。

42影響PuNSSPE穩(wěn)定性的處方因素及其相互作用

影響Pickering乳液穩(wěn)定性的因素有油相組成和用量、微粒性質(zhì)、水相pH和離子強度等，其中最重要的因素是微粒的潤濕性和粒徑[12]。藥物濃度、水油體積比和水相pH之間存在交互影響：水相pH能影響藥物溶解度和電荷，油相用量影響油滴的數(shù)量和比表面積，加入的藥物濃度影響納米晶穩(wěn)定劑的粒徑和分散性，這些因素對Pickering乳液均有不同影響，最終Pickering乳液的穩(wěn)定性是其綜合作用的體現(xiàn)[1314]。

本研究優(yōu)化的3個影響因素中，Pu濃度對乳液的形成與穩(wěn)定影響最大：Pu濃度增大，乳液的穩(wěn)定性降低。其原因在于：Pu濃度增大后，納米晶粒度增大，分散性變差，在油滴表面的吸附能力變差[15]。當濃度達到08%時，制得的葛根素納米晶達到微米級，30 min內(nèi)就已大量聚集成絮狀物，因此，08%濃度制備的樣品（第11，12，14，15號）穩(wěn)定性差，幾天內(nèi)就已出現(xiàn)明顯絮狀聚集現(xiàn)象。

水油體積比和葛根素濃度之間關系比較復雜。如果減小水油體積比，一方面由于油相用量增加，形成的乳滴數(shù)量增加，比表面積增大，油滴界面需要吸附更多的Pu納米晶才能保持穩(wěn)定；另一方面由于Pu在水相中的溶解度遠大于油相，水相體積減少使得溶解的Pu量顯著減少，混懸的Pu納米晶增多。如果混懸的Pu納米晶量大于油滴界面的吸附量，相對過剩的Pu納米晶就容易聚集使乳液穩(wěn)定性降低。反之，如果混懸的Pu納米晶量小于油滴界面的Pu納米晶吸附量，Pu納米晶就不能完全包裹油滴；而且Pu濃度增大后，納米晶粒度增大，在油滴表面的吸附能力變差，乳滴穩(wěn)定性變差，易合并。油相用量高達20%制備的樣品（第7～9，14號）放置30 d后油相析出明顯就是很好的證明。

水相pH可以影響固體微粒的溶解性、電荷、粒徑和分散性，進而影響Pickering乳液的穩(wěn)定性[1617]。當水相pH為8～10時，增大pH有利于PuNSSPE的穩(wěn)定。水相pH增大，葛根素溶解度僅略有增加，納米晶粒徑略有減小，在200～300 nm，產(chǎn)生的影響較??；而Zeta電位顯著降低，使納米晶之間的電荷斥力作用減弱，有利于吸附于乳滴界面[17]。前期的單因素實驗對水相pH進行了考察，制備了水相pH分別為3，5，7，9的PuNSSPE，測得乳液的Zeta電位分別為-449，-420，-501，-496 mV。不同pH條件下乳液的zeta電位差異不大，推測高pH條件有利于PuNSSPE的穩(wěn)定與乳液的Zeta電位變化無關。

43影響PuNSSPE穩(wěn)定性的微觀結構分析

SEM觀察發(fā)現(xiàn)葛根素納米晶粒徑約為（39086±11864） nm，大于用納米粒度分析儀測得的（25070±5060） nm，形態(tài)也不同于熒光顯微鏡下觀察到的結果。原因可能是，掃描電鏡觀察時，需先將樣品自然干燥，而葛根素納米晶熱力學不穩(wěn)定，在干燥過程中可能會聚集使粒徑增大，形態(tài)改變。

PuNSSPE的乳滴粒徑明顯大于空白油滴，表面不光滑平整，有大量突出物，顯示Pu納米晶可能吸附在油滴表面。激光共聚焦顯微鏡和熒光顯微鏡的觀察結果進一步證實了PuNSSPE乳滴的微觀結構，即在油滴外層Pu納米晶形成了較為堅實的外殼，能夠支撐其球形結構，因而具有較高的穩(wěn)定性。

目前，激光共聚焦顯微鏡的激發(fā)波長有405，488，561，640 nm。尼羅紅的激發(fā)波長為488 nm，葛根素的激發(fā)波長為258 nm，故用激光共聚焦顯微鏡可觀察到PuNSSPE乳滴中尼羅紅的紅色熒光，而不能觀察到葛根素的藍色熒光。由圖6C可見在紅色乳滴外有明顯的光圈，可能為葛根素吸附于油滴界面而成?？紤]到標記后葛根素熒光結合物的性質(zhì)可能不同于葛根素，不一定能吸附于油水界面，因此本研究未將葛根素用熒光標記后再觀察。為了直接觀察到葛根素的分布，選用了熒光倒置顯微鏡法，因為葛根素自身的藍色熒光在熒光顯微鏡下可見（圖7A）。圖7（C，D）顯示，不加Pu的空白乳在普通光學顯微鏡下能看到乳滴，但川芎油無熒光，在熒光顯微鏡下一片黑。圖7（E，F(xiàn)）顯示，乳滴界面有較強的熒光，內(nèi)部熒光較弱，證實在PuNSSPE中，Pu一部分溶解于油相中，另一部分以納米晶形式吸附在乳滴的油水界面上。

44Pu的界面吸附率

實驗中，按照PuNSSPE的制備過程制備了不含油相的Pu納米晶混懸液，測得其水中溶解的Pu質(zhì)量濃度為（225±064） g·L-1；測得油相中Pu的溶解度極低，僅為（1517±023） mg·L-1，成品乳液中Pu質(zhì)量濃度425 g·L-1，由此推測約有47%的Pu吸附于乳滴的油水界面。測得的Pu溶解度低于一些文獻報道。文獻報道Pu溶解度在26～46 g·L-1不等[1819]?？赡苁且驗镻u的晶型不同，Pu的溶解度與其晶型有關[20]。

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[責任編輯孔晶晶]