吳曉靜

【摘要】同型半胱氨酸為一種含硫氨基酸，人類不能從食物中直接獲得，其唯一來源是蛋氨酸在體內(nèi)代謝后形成的。影響血漿同型半胱氨酸水平最主要的因素是遺傳性β胱硫醚合成酶和 N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變和葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏。大量的研究證實(shí)，同型半胱氨酸水平的增加作為一個獨(dú)立危險因素與吸煙和高脂血癥相當(dāng)，比吸煙和高血壓的聯(lián)合因素要強(qiáng)，它可使吸煙者及高血壓患者發(fā)生血管疾病的危險性倍增。并且血漿同型半胱氨酸水平與冠心病發(fā)病程度及預(yù)后有關(guān)。高同型半胱氨酸可以從損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞、促進(jìn)血栓形成、誘導(dǎo)血管平滑肌增殖、影響脂質(zhì)代謝等方面導(dǎo)致冠心病的發(fā)生。同型半胱氨酸的增高多和遺傳因素、飲食營養(yǎng)、性別、藥物因素相關(guān)。高水平的同型半胱氨酸是冠心病的一個重要危險因素和預(yù)報因子，監(jiān)測同型半胱氨酸水平對預(yù)防診治冠心病具有重要意義。治療高同型半胱氨酸血癥對冠心病的預(yù)防和治療也顯得十分必要。

【關(guān)鍵詞】同型半胱氨酸；冠心病

【中圖分類號】R4.5 【文獻(xiàn)標(biāo)識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）07--01

近年來，隨著人們生活水平的不斷提高，冠狀動脈硬化性心臟（CHD）的發(fā)病率呈明顯上升趨勢，發(fā)病后出現(xiàn)心絞痛、心力衰竭、心肌梗死等臨床癥狀，預(yù)后較差，嚴(yán)重威脅患者生命。目前，在我國 CHD是人口死亡的第2位因素[1]。自從McCully[2]（1969年）提出同型半胱氨酸血癥可能與動脈粥樣硬化有關(guān)的觀點(diǎn)以來，國內(nèi)外學(xué)者圍繞這一問題開展了大量的研究，發(fā)現(xiàn)同型半胱氨酸（Hcy）與心血管系統(tǒng)疾病存在密切的聯(lián)系[3]?，F(xiàn)就Hcy的代謝及與冠心病的關(guān)系綜述如下：

1.同型半胱氨酸的代謝

Hcy為一種含硫氨基酸，人類不能從食物中直接獲得，其唯一來源是蛋氨酸在體內(nèi)代謝后形成的。Hcy是甲硫氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物，其形成必須有β胱硫醚合成酶和N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶以及維生素輔助因子（葉酸、維生素B12、維生素B6）的作用。因此，影響血漿Hcy水平最主要的因素是遺傳性β胱硫醚合成酶和N5，N10-亞甲基四氫葉酸還原酶的基因突變和葉酸、維生素B12、維生素B6缺乏。Hcy主要通過三條途徑代謝[4]：①重甲基化途徑。Hcy在蛋氨酸合成酶作用下，以維生素B12為輔酶，接受 N5-甲基四氫葉酸提供的甲基，重新合成蛋氨酸；其替代途徑局限于肝細(xì)胞內(nèi)，甜菜堿供甲基并在甜菜堿-Hcy轉(zhuǎn)換酶作用下合成蛋氨酸。②轉(zhuǎn)硫途徑。Hcy在胱硫醚-β-合成酶催化作用下，以維生素B6為輔酶，與絲氨酸縮合成胱硫醚。胱硫醚又在γ胱硫醚酶作用下進(jìn)一步裂解為胱氨酸和α酮丁酸。③釋放到細(xì)胞外液。高Hcy也可由遺傳性或非遺傳性缺陷所致。由于胱硫醚-β合成酶，γ胱硫醚酶，5-10亞甲基四氫葉酸還原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTH-FR） 是Hcy代謝途徑中較重要的關(guān)鍵酶，MTHFR677C→T變異是中國人患有高Hcy的重要的原因之一。葉酸、維生素B6、維生素B12參與蛋氨酸的正常代謝，三種維生素絕對或相對缺乏以及腎衰竭是引起Hcy值升高的主要后天因素。

2.高Hcy血癥與冠心病及其流行病學(xué)證據(jù)

大量的研究證實(shí)，Hcy水平的增加作為一個獨(dú)立危險因素與吸煙和高脂血癥相當(dāng)，比吸煙和高血壓的聯(lián)合因素要強(qiáng)，它可使吸煙者及高血壓患者發(fā)生血管疾病的危險性倍增。并且血漿Hcy水平與冠心病發(fā)病程度及預(yù)后有關(guān)。監(jiān)測血漿Hcy水平，可預(yù)測冠心病的風(fēng)險和預(yù)后[5]。曾有報道顯示，高Hcy血癥可加倍冠心病患者發(fā)生心力衰竭與猝死的危險，Hcy輕度升高者心肌梗死的發(fā)病率增加3倍，顯著的Hcy升高（>100nmol/L）將引起嚴(yán)重的冠心病，有超過20%的病人在30歲以前死亡，有一半病人在3O歲左右即發(fā)生血栓性疾病。30%的早期冠心病患者血漿Hcy水平呈輕中度升高，輕中度高Hcy血癥使冠心病的危險性增加2O%。血漿Hcy水平每增加 5%，冠心病的發(fā)病率增加40%。在急性冠脈綜合癥患者中，血漿Hcy水平升高尤其明顯，其升高程度，對預(yù)測死亡有重要意義。除上述外，血漿Hcy水平與冠狀動脈病變血管的支數(shù)有一定關(guān)系，高Hcy血癥的患病率與冠脈阻塞支數(shù)呈正相關(guān)，并且與冠狀血管病變的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[6]。

3.高Hcy血癥導(dǎo)致冠心病的機(jī)制

高Hcy血癥是動脈粥樣硬化的獨(dú)立危險因素，因而可導(dǎo)致冠心病的發(fā)生，其機(jī)制如下：

3.1 損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞[7]。Hcy氧化成同型胱氨酸時，可產(chǎn)生自由基和過氧化氫，并且高Hcy血癥可在一定程度上抑制氧自由基清除速度，過氧化物積聚，過氧化物對內(nèi)皮細(xì)胞有毒性作用；而且高Hcy血癥可抑制一氧化氮合成酶的作用，影響一氧化氮合成及影響其活性，使一氧化氮介導(dǎo)的內(nèi)皮受損，從而損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。

3.2 促進(jìn)血栓形成。Hcy可以改變花生四烯酸的代謝，使前列腺素的合成增加，增強(qiáng)血小板的粘附性。Hcy可促進(jìn)血栓調(diào)節(jié)因子的表達(dá)，激活促凝血因子，可促進(jìn)血小板黏附、聚集，且可抑制抗血栓形成因子Ⅵ和Ⅶ的活性，破壞凝血與纖溶功能的平衡，使血液凝固性增加，從而形成血栓。Hcy還能作為一種血栓劑影響血栓調(diào)節(jié)素的高表達(dá)和蛋白C的形成[8]。

3.3 誘導(dǎo)血管平滑肌增殖[9]。高Hcy血癥通過激活非過氧化氫依賴途徑，一方面可以激活蛋白激酶C，另一方面抑制蛋白激酶A，促使血管平滑肌細(xì)胞DNA合成，使血管平滑肌增殖，導(dǎo)致血管重塑、動脈血管壁增厚和血管彈性降低。

3.4 影響脂質(zhì)代謝。Hcy影響血脂代謝，促進(jìn)低密度脂蛋白氧化，形成氧化型LDL-C，刺激平滑肌細(xì)胞使單核細(xì)胞被誘導(dǎo)轉(zhuǎn)變成泡沫細(xì)胞，促進(jìn)氧化型 LDL-C在泡沫細(xì)胞中堆積，可以促進(jìn)脂質(zhì)沉積于動脈血管壁，促進(jìn)動脈硬化形成。還可改變動脈壁糖蛋白分子纖維化結(jié)構(gòu)，促進(jìn)斑塊鈣化，加速冠心病進(jìn)程。高Hcy水平可導(dǎo)致脂質(zhì)代謝紊亂，升高低密度脂蛋白，降低高密度脂蛋白。此外Hcy可以造成糖、蛋白代謝紊亂。

3.5 影響機(jī)體甲基化。Hcy濃度升高會使機(jī)體甲基化能力降低，引起DNA損傷，影響細(xì)胞的發(fā)育及分化，影響體內(nèi)的轉(zhuǎn)甲基化反應(yīng)；Hcy濃度的升高，會影響體內(nèi)許多的甲基化過程，如核酸（DNA和RNA），蛋白質(zhì)，髓磷脂，多糖，膽堿和兒茶酚胺類的甲基化；甲基化能力的降低影響細(xì)胞的發(fā)育，分化，這可能是Hcy致病的關(guān)鍵因素。

3.6 干擾谷胱甘肽合成。谷胱甘肽與一氧化氮互相作用能保護(hù)血管。Hcy可以抑制細(xì)胞內(nèi)谷胱甘肽過氧化物酶等抗氧化酶的表達(dá)及活性，損傷內(nèi)皮細(xì)胞的抗氧化能力，使機(jī)體產(chǎn)生的活性氧類物質(zhì)不能及時被清除，加速了動脈粥樣硬化的進(jìn)程。

3.7 激活炎癥細(xì)胞。氧化型 LDL-C，刺激血管平滑肌細(xì)胞增生及鈣化，激活單核巨噬細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞等炎性細(xì)胞，促進(jìn)細(xì)胞白介素-6（IL-6）的表達(dá)，增加炎癥因子釋放；還可通過激活核因子В誘導(dǎo)單核細(xì)胞趨化蛋白及T淋巴細(xì)胞、中性粒細(xì)胞的化學(xué)趨化因子白介素-8（IL-8）的表達(dá)增加，參與動脈粥樣硬化進(jìn)程中的炎癥反應(yīng)，加速了動脈硬化的進(jìn)展。

3.8 增強(qiáng)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡。Hcy的增高可以影響血管內(nèi)皮細(xì)胞DNA的表達(dá)，導(dǎo)致內(nèi)皮細(xì)胞的凋亡。

3.9 其他?？砷g接影響缺血性損傷后血管新生。

4.同型半胱氨酸異常的影響因素

4.1 遺傳因素。遺傳因素N-5，10-亞甲基四氫葉酸轉(zhuǎn)甲基酶及胱硫醚-β-合成酶的基因突變導(dǎo)致這兩種酶的活性降低；遺傳性的甲基化循環(huán)異常，包括VitB12代謝紊亂導(dǎo)致蛋氨酸合成酶功能紊亂，均影響Hcy的代謝過程，導(dǎo)致Hcy升高[16]。

4.2 飲食因素。攝入葉酸、VitaminB12和 VitaminB6不足及大量飲用咖啡影響維生素和葉酸的吸收，導(dǎo)致輔酶的缺乏，影響Hcy的代謝，導(dǎo)致Hcy升高。長期飲酒飲食中蛋氨酸含量過高、吸煙、飲用咖啡均會引起血漿 Hcy升高。攝入過多的高動物蛋白和低植物蛋白飲食導(dǎo)致蛋氨酸增多，可引起Hcy堆積。

4.3 性別與年齡。男性血漿Hcy濃度高于女性，女性絕經(jīng)后高于絕經(jīng)前，可能與雌激素影響Hcy代謝有關(guān)；而隨年齡增大，血漿Hcy濃度升高，可能與一些重要酶生成減少及活性降低有關(guān)。

4.4 藥物。藥物中如口服避孕藥、氨甲喋呤、三乙酸氮尿苷、卡馬西平、苯妥英鈉等藥物可以抑制葉酸代謝；一氧化氮可使依賴VitB12的蛋氨酸合成酶失活；阿扎立平可抑制胱硫醚酶活性，抵抗VitB6；胰島素可干擾 B 族維生素代謝，這些藥物均可引發(fā)血漿Hcy水平增高。

4.5 其他因素。近年來有研究表明：腎功能是一項決定血循環(huán)中Hcy含量的重要指標(biāo)，腎功能不全患者Hcy升高，并且與血清肌酐值呈正相關(guān)，說明Hcy代謝清除受阻是其含量增高的關(guān)鍵。

5.高Hcy血癥的防治

對冠心病患者常規(guī)監(jiān)測血漿Hcy，可指導(dǎo)選擇適當(dāng)方式對患者進(jìn)行干預(yù)治療。并對嚴(yán)重冠心病患者進(jìn)行危險層、遠(yuǎn)期預(yù)后及近期治療效果進(jìn)行評估。近年來的研究結(jié)果[6]證實(shí)飲食補(bǔ)充葉酸、VitB12和VitB6可以調(diào)節(jié)Hcy代謝中許多關(guān)鍵酶及輔因子的活性，明顯降低Hcy的水平，治療和預(yù)防心血管事件。一項相關(guān)研究結(jié)果顯示：補(bǔ)充葉酸0.5～5.Omg/d可降低Hcy水平約25%，在此基礎(chǔ)上增加VitB12 20.5mg/d可使Hcy水平進(jìn)一步降低7%。目前國外已將飲食補(bǔ)充葉酸和維生素作為降低Hcy，預(yù)防動脈粥樣硬化的一種手段。

綜上所述，高水平的Hcy是冠心病的一個重要危險因素和預(yù)報因子，監(jiān)測Hcy水平對預(yù)防診治冠心病具有重要意義。治療高Hcy血癥對冠心病的預(yù)防和治療也顯得十分必要。隨著Hcy致病機(jī)制研究地不斷深入，必然還會從多方面尋找更有效防治高Hcy血癥的方法，這對提高人們的健康水平具有非常重要的意義。

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