蘇暄

抗腫瘤藥物引起心臟毒性臨床十分多見，表現(xiàn)為左心室射血分數(shù)（LVEF）下降、心律失常、心肌局部缺血等，嚴重的還導(dǎo)致充血性心力衰竭或急性冠脈綜合征，甚至危及患者的生命，因此很有必要進行早期監(jiān)測和早期預(yù)防。傳統(tǒng)的超聲技術(shù)具有無創(chuàng)、“零射線”、價格較低且獲取信息豐富，患者依從性高，適合篩查和診斷等的優(yōu)勢，且隨著心臟超聲領(lǐng)域一次重大革新后的成果——實時三維超聲心動圖技術(shù)有了質(zhì)的飛躍并逐步廣泛應(yīng)用于臨床后，超聲對于抗腫瘤治療心臟損傷的監(jiān)測和評估起到重要作用。

抗腫瘤治療心臟損傷的超聲評估

中國超聲醫(yī)學(xué)工程學(xué)會超聲心動圖學(xué)會理事、山東大學(xué)齊魯醫(yī)院心血管內(nèi)科副主任張梅——

很多抗腫瘤治療藥物在具有療效的同時，都存在損害心肌，導(dǎo)致心臟功能失調(diào)的問題。在化療藥物蒽環(huán)類引起心力衰竭的發(fā)生率，存在明顯的劑量依賴性，心力衰竭發(fā)生率如下：多柔比星（阿霉素）400mg/m2 為3%-5%，當(dāng)達到550mg/m2為7%-26%；達到700mg/m2為18%-48%；伊達比星（>90mg/m2），心力衰竭發(fā)生率為5%-18%；表柔比星（>900mg/m2），心力衰竭發(fā)生率為0.9%-11.4%；脂質(zhì)體蒽環(huán)類藥物（>900mg/m2），心力衰竭發(fā)生率為2%；烷化劑類心力衰竭發(fā)生率如下：環(huán)磷酰胺為7%-28%，異環(huán)磷酰胺<10g/m2時為0.5%；12.5-16g/m2的心力衰竭發(fā)生率為17%；蛋白酶體抑制劑卡非佐米，心力衰竭發(fā)生率為11%-25%，硼替佐米為2%-5%；小分子絡(luò)氨酸激酶抑制劑的心力衰竭發(fā)生率如下：舒尼替尼為2.7%-19%，帕唑帕尼為7%-11%，索拉非尼為4%-8%，達沙替尼為2%，甲磺酸伊馬替尼為0.2%-2.7%，拉帕替尼為0.2%-1.5%，尼羅替尼為1%?？勾x藥物克羅拉濱為27%；抗微血管藥物多西他賽為2.3%-13%，紫杉醇<1%；單克隆抗體的心力衰竭發(fā)生率如下：曲妥珠單抗1.7%-20.1%，貝伐單抗為1.6%-4%，帕妥珠單抗為0.7%-1.2%；大環(huán)內(nèi)脂類免疫抑制劑的心力衰竭發(fā)生率如下：依維莫司<1%，替西羅莫司<1%。

常見蒽環(huán)類藥物致心力衰竭風(fēng)險評估，阿奇霉素快速輸注法相對心臟毒性1，心力衰竭風(fēng)險>5%的累積劑量400mg/m2，表柔比星相對心臟毒性0.7，心力衰竭風(fēng)險>5%的累積劑量為900mg/m2，多柔比星相對心臟毒性0.75，心力衰竭風(fēng)險>5%的累積劑量為800mg/m2；伊達比星相對心臟毒性0.53，心力衰竭風(fēng)險>5%的累積劑量為150mg/m2。

篩查和監(jiān)測的意義

在進行有心臟毒性的化療之前和治療期間都應(yīng)監(jiān)測心臟功能，推薦采用有效的影像學(xué)檢查，并在隨訪過程中使用同一種檢查方法。影像學(xué)檢查結(jié)果應(yīng)結(jié)合CTNI、BNP等心肌病植物檢查，接受心臟毒性化療之前行心臟超聲檢查心臟功能是常規(guī)推薦的方法，評估可能存在的基礎(chǔ)風(fēng)險。年長患者或有心臟毒性危險因素的患者在給予蒽環(huán)類藥物治療，應(yīng)進行規(guī)律的、長期的心臟功能監(jiān)測。

相關(guān)指標(biāo)對預(yù)后的預(yù)測價值

蒽環(huán)類藥物治療結(jié)束時根據(jù)左心室射血分數(shù)（LVEF）降低，隨訪發(fā)現(xiàn)15%的患者發(fā)生了癌癥治療相關(guān)的心臟毒性，通過肌鈣蛋白或應(yīng)變等指標(biāo)來評估蒽環(huán)類藥物治療結(jié)束時心肌損傷或國內(nèi)受損的患者，發(fā)現(xiàn)78%的患者在隨訪過程中發(fā)生了癌癥治療相關(guān)的心臟毒性。肌鈣蛋白和應(yīng)變等指標(biāo)異常的患者中，縱向應(yīng)變<19%的患者隨后發(fā)生有癥狀的心力衰竭。同時測量肌鈣蛋白和應(yīng)變可能成為未來腫瘤治療相關(guān)心臟毒性的預(yù)測指標(biāo)。{Sawaya H，et al.Circ Cardiovasc Imaging，2012，5（5）：596-603}

各種超聲心功能檢查方法，要注意三個問題：第一，二維超聲辛普森法（雙平面）評估心臟左室射血功能，治療前、治療中和治療后都應(yīng)進行評估，但重復(fù)性略差。第二，三維超聲測量心臟功能的重復(fù)性好，但有賴于圖像質(zhì)量和操作者經(jīng)驗。對于同一患者的治療過程，應(yīng)由同一醫(yī)生使用同一儀器監(jiān)測以降低變異性。第三，收縮期左室心肌整體縱向應(yīng)變（GLS）能很好的預(yù)測左室收縮功能降低。與基線相比，GLS下降大于15%，表明左室收縮功能的亞臨床改變，但傾向于同一操作者使用同一儀器以便合理解釋結(jié)果。另外，要注重隨訪，低基礎(chǔ)風(fēng)險的患者在接受抗HER2治療4周期或阿霉素200mg/m2治療后進行心臟超聲評估。異?；A(chǔ)心臟功能或高風(fēng)險的患者檢測應(yīng)更頻繁，接受高劑量蒽環(huán)類藥物或已經(jīng)發(fā)生心臟毒性藥物治療患者結(jié)束化療后1年和5年應(yīng)進行心臟超聲評估。

放療導(dǎo)致的心臟瓣膜病大約占治療患者的10%，其診斷的平均中位時間為22年，病變主要包括主動脈根部、主動脈瓣瓣尖、二尖瓣瓣環(huán)、二尖瓣基底部及中部的纖維化、鈣化，不累及二尖瓣瓣尖和二尖瓣結(jié)合處。（Lancellotti P，Eur Heart J Cardiovasc Imaging，2013，14：721-740）。放療相關(guān)性心臟瓣膜病與受到照射的心臟體積以及照射劑量相關(guān)。研究表明，照射劑量≥30Gy，將大大增加心臟瓣膜病變發(fā)生率。（Cutter DJ，J Natl Cancer Inst 2015，107：djv008）。

藥物相關(guān)性肺動脈高壓的監(jiān)測與管理策略

基礎(chǔ)評估： 評估PAH的風(fēng)險因素及形成條件，評價NYHA/WHO心功能等級，進行6分鐘步行試驗，測定NT-proBNP，超聲心動圖估測肺動脈壓力。

在監(jiān)測策略方面，對于無癥狀性肺動脈高壓，每3個月評價NYHA/WHO心功能等級，每3個月行超聲心動圖估測肺動脈壓力，評估右心導(dǎo)管的其他適應(yīng)證，對疑診肺動脈高壓患者作進一步評估；對于有癥狀性肺動脈高壓，評價NYHA/WHO心功能等級，進行6分鐘步行試驗，測定NT-proBNP，超聲心動圖估測肺動脈壓力，評估右心導(dǎo)管的其他適應(yīng)證，考慮終止抗腫瘤治療。

超聲心動圖在監(jiān)測肺動脈高壓具有應(yīng)用價值，對于抗腫瘤治療誘導(dǎo)的肺動脈高壓，無癥狀患者建議每3個月行超聲心動圖檢查，早期發(fā)現(xiàn)可能的肺動脈高壓，對抗腫瘤的治療方案具有指導(dǎo)價值。及時發(fā)現(xiàn)肺動脈高壓征象并停用相關(guān)的藥物可能會降低或逆轉(zhuǎn)其發(fā)生。

張梅教授最后總結(jié)說，超聲技術(shù)為及時發(fā)現(xiàn)抗腫瘤藥物導(dǎo)致的心臟毒性提供了無創(chuàng)簡單的方法，由于超聲測量的心功能指標(biāo)具有不同的敏感性和準(zhǔn)確性，注意選擇合適的方法。超聲技術(shù)作為動態(tài)監(jiān)測手段應(yīng)注意操作的重復(fù)性問題，盡量減少誤差。心臟超聲檢查在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用價值尚需進一步研究。

腫瘤靶向藥物心臟毒性及處理策略

沈陽軍區(qū)總醫(yī)院腫瘤科主任、全軍腫瘤診治中心主任謝曉冬——

那么，有哪些方法監(jiān)測靶向藥物心血管毒性特異性最好？Timothy M等發(fā)表在2015年《自然評論：臨床腫瘤學(xué)》（Nat Rev Clin Oncol）的文章介紹了對靶向治療導(dǎo)致心血管毒性監(jiān)測的建議。在影像技術(shù)方面，由于超聲心動圖使用受限，左心室射血分數(shù)（LVEF）值對早期心臟毒性不敏感，可以推廣多普勒成像、斑點追蹤顯像技術(shù)和實時三維超聲心動圖等臨床應(yīng)用；在生物標(biāo)志物方面，心肌肌鈣蛋白水平的測量可有效顯示早期階段藥物引起的心臟損傷。

2012年歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）對于化療、靶向藥物和放療導(dǎo)致的心血管毒性的臨床實踐指南中指出，對于60歲及以上年齡的老年腫瘤患者，提高對靶向治療導(dǎo)致心血管毒性的警惕，進行心功能監(jiān)測（推薦級別最高的IA類推薦）；對轉(zhuǎn)移性腫瘤，應(yīng)在患者初始治療的無癥狀期頻繁進行LVEF監(jiān)測（IIA類推薦）；對于接受曲妥珠單抗輔助治療或蒽環(huán)類治療的患者，應(yīng)在基線期、治療期第3、6、9個月和治療后第12、18個月進行心臟功能評估監(jiān)測（IA類推薦）；對于患者15歲前啟動蒽環(huán)類治療，或15歲后啟動治療但表柔比星累積劑量>360 mg/m2 或阿霉素累積劑量>240mg/m2的患者，推薦治療后4年和10年分別進行心臟功能評估（IIB類推薦）；監(jiān)測心血管風(fēng)險可使用肌鈣蛋白T和BNP濃度指標(biāo)，尤其是對于接受I 型藥物（如蒽環(huán)類）治療的患者（IIIB類推薦）。

索拉非尼等相關(guān)心血管毒性的處理，Schmidinger M等發(fā)表在2008年的《臨床腫瘤學(xué)雜志》（J Clin Oncol）的研究顯示，聯(lián)合心血管藥物后使用索拉非尼或舒尼替尼并不增加相應(yīng)臨床事件的發(fā)生率，因此可使用ACEI等藥物控制患者的高血壓，需要測量基線血壓，治療前6周應(yīng)每周進行血壓監(jiān)測。β-受體阻滯劑卡維地洛具有抗氧化作用，能夠保護心肌細胞線粒體免受損傷，被證實可用于治療伊馬替尼相關(guān)性心血管毒性。

預(yù)防靶向藥心臟毒性，協(xié)作不可少

Moslehi JJ在2016年發(fā)表的《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》（NEJM）的的評論文章中提出，腫瘤患者預(yù)防心血管疾病適用ABCDE方案。A是阿司匹林，B是控制血壓，C是調(diào)脂及戒煙，D是控制血糖及改善飲食結(jié)構(gòu)，E是適度運動及超聲心動圖檢查。文中強調(diào)，盡管靶向治療已經(jīng)治療了很多腫瘤患者，但是它所帶來的心血管毒性包括血栓、高血壓、心力衰竭等應(yīng)引起足夠的重視，有關(guān)此方面的診斷治療包括護理都尚在研究和發(fā)展當(dāng)中，任重道遠。

心臟病的發(fā)生機制與腫瘤是一致的，最早是由歐美學(xué)者關(guān)注并提出腫瘤與心血管疾病的關(guān)系，2012年《中國醫(yī)學(xué)論壇報》在國內(nèi)首次提出“腫瘤相關(guān)心血管事件”，但未予以足夠重視。在2012年全國癌癥康復(fù)與姑息醫(yī)學(xué)大會上，謝曉冬教授團隊報告了小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦預(yù)防蒽環(huán)類藥物心臟毒性的臨床研究結(jié)果。該研究探討應(yīng)用預(yù)防性治療蒽環(huán)類藥物小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦，對心血管急、慢性毒性反應(yīng)的效果。納入無卡維地洛及坎地沙坦禁忌證、應(yīng)用含有化療聯(lián)合蒽環(huán)類方案的病例（n=40），隨機分為試驗組和對照組兩組（每組n=20），試驗組加用小劑量卡維地洛（初始計量2.5mg ，2次/日） 一個化療周期后未發(fā)生不良反應(yīng)，增加到5mg，2次/日 ，同時聯(lián)合坎地沙坦2mg 1次/日，口服?；?、4、6周期后，分別觀察超聲心動圖、心電圖ST段及T波、QRS電壓變化、心律失常、肌鈣蛋白等變化，每周期21天。6個化療周期后試驗組的心律失常、LVET（%）、LVEDD、LVESD、QRS電壓降低<30%、心電圖ST段下降或3個連續(xù)導(dǎo)聯(lián)T波倒置或低平、肌鈣蛋白升高均無明顯改變；而化療6周期后對照組LVEDD、LVESD較治療前明顯增大，分別為（25±2.6，35±1.6） vs.（41±4.2， 56±2.8），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；LVET（60-80%）明顯低于治療前（45-55%），差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）；在化療后，特別是化療6周期后，對照組心律失常、QRS電壓降低 <30%、ST段下降或3個連續(xù)導(dǎo)聯(lián)T波倒置或低平、肌鈣蛋白升高均明顯增多，差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（均P<0.05）。結(jié)果顯示，小劑量卡維地洛聯(lián)合坎地沙坦能改善蒽環(huán)類藥物的心血管不良反應(yīng)，可作為臨床防治蒽環(huán)類化療藥物心血管毒性的新的治療方案。

腫瘤分子靶向藥物的心血管毒性發(fā)生機制可能不同，“同病異治”“異病同治”理論可能在此領(lǐng)域適用。靶向治療導(dǎo)致心血管毒性尚需多學(xué)科共同參與，組建協(xié)作機構(gòu)勢在必行，如MD安德森癌癥中心及歐洲腫瘤研究所均建立了心臟病學(xué)單元，國內(nèi)的研究機構(gòu)可以借鑒這一模式，因為分子靶向治療相關(guān)心血管毒性發(fā)生率、發(fā)生機制及風(fēng)險預(yù)測、評估和防治都有待我們進一步深入研究。