徐 琳 馮 琴 彭景華 傅琪琳 黃 甫 李曉飛 趙 瑜 胡義揚(yáng),5

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科/上海中醫(yī)藥大學(xué)腎病研究所,上海,201203; 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所,上海,201203; 3 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(14DZ2273200),上海,201203; 4 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海,201203; 5 上海市高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院,上海,201203)

實(shí)驗(yàn)研究

健脾活血方對(duì)大鼠24 h急性酒精中毒的保肝效應(yīng)及機(jī)制研究

徐 琳1,3,4馮 琴2,3,4彭景華2,3,4傅琪琳2黃 甫2李曉飛2趙 瑜2,3,4胡義揚(yáng)2,3,4,5

(1 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院腎病科/上海中醫(yī)藥大學(xué)腎病研究所,上海,201203; 2 上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院/上海中醫(yī)藥大學(xué)肝病研究所,上海,201203; 3 上海市中醫(yī)臨床重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室(14DZ2273200),上海,201203; 4 上海中醫(yī)藥大學(xué)肝腎疾病病證教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,上海,201203; 5 上海市高校中醫(yī)內(nèi)科學(xué)E-研究院,上海,201203)

目的:研究健脾活血方對(duì)大鼠24 h急性酒精中毒的保肝效應(yīng)及作用機(jī)制。方法:28只SD大鼠隨機(jī)分為正常組(8只)、模型組和健脾活血方組(各10只)。予相應(yīng)飲用水或健脾活血湯1.0 mL/100 gwt,連續(xù)3 d,2次/d。第3天末次給藥后,禁食禁水16 h,再次灌胃飲用水或健脾活血湯1.0 mL/100 gwt。1 h后,予等劑量56%乙醇灌胃模型組和健脾活血方組大鼠復(fù)制酒精中毒模型。24 h后麻醉,留取血清及肝組織標(biāo)本,檢測(cè)相關(guān)指標(biāo)。結(jié)果:與模型組比較,健脾活血方組血清ALT活性顯著降低,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)HE染色見(jiàn)肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)小空泡狀改變減輕,庫(kù)普弗細(xì)胞減少,肝組織GSH活性顯著升高(P<0.01),肝組織TNOS、iNOS活性顯著降低(P<0.05)。結(jié)論:健脾活血方通過(guò)提高24 h急性酒精中毒大鼠肝臟GSH含量,降低iNOS水平,起到抗氧化應(yīng)激損傷保護(hù)肝臟的作用。

健脾活血方;急性酒精中毒;氧化應(yīng)激;肝損傷

流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn),酒精性肝病(Alcoholic Liver Disease,ALD)在我國(guó)的發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)[1]。ALD的發(fā)生與長(zhǎng)期過(guò)量飲酒密切相關(guān),單次超量飲酒可致使急性酒精中毒,也就是俗稱(chēng)的醉酒?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》將該病命名為“酒?！迸c“酒風(fēng)”。研究表明,體內(nèi)大部分乙醇經(jīng)肝臟乙醇脫氫酶代謝為乙醛,再由線(xiàn)粒體內(nèi)乙醛脫氫酶氧化為乙酸,分解為水和二氧化碳。當(dāng)乙醛蓄積過(guò)量時(shí),產(chǎn)生肝細(xì)胞毒性,引起脂質(zhì)過(guò)氧化、線(xiàn)粒體損傷及谷胱甘肽(GSH)缺乏[2]。歷代醫(yī)家關(guān)于酒傷之病的治法頗多,有效方藥層出不窮,有用于解酒、戒酒者,也有用于治療酒傷病者。課題組基于對(duì)既往酒精性脂肪性肝病的臨床認(rèn)識(shí),創(chuàng)制具有健脾活血、升清降濁之功效的“健脾活血方”臨床研究療效確切[3]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)其主要通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群、保護(hù)腸道屏障,改善Lieber-Decarli酒精飼料誘導(dǎo)慢性和7 d急性酒精性肝損傷模型大鼠的肝功能損傷,抑制肝內(nèi)脂肪沉積的作用[4-5]。同時(shí),應(yīng)用該方預(yù)防性治療24 h大鼠急性酒精中毒模型,發(fā)現(xiàn)其可提高肝臟乙醇脫氫酶活性,發(fā)揮解酒保肝的作用[6]。鑒此,本研究在已往工作基礎(chǔ)上,進(jìn)一步探討健脾活血方對(duì)24 h大鼠急性酒精中毒的保肝作用機(jī)制。

1 材料與方法

1.1 材料

1.1.1 動(dòng)物 SD雄性大鼠28只,SPF級(jí),體重(180±10)g,由上海西普爾—必凱實(shí)驗(yàn)動(dòng)物有限公司提供,合格證號(hào):SCXK(滬)2008-0016。飼養(yǎng)于上海中醫(yī)藥大學(xué)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物中心,自由飲水。

1.1.2 藥物 健脾活血方由白術(shù)、丹參、枳殼、白芍、葛根、澤瀉、姜黃組成,其中蜜麩炒枳殼(上海華鷹藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):HY2011090901);片姜黃:(上海德華國(guó)藥制品有限公司生產(chǎn),批號(hào):DH2010031909);生丹參(上海余天成中藥飲片有限公司生產(chǎn),批號(hào):YT2011091608);蜜麩炒白芍(上海華浦中藥飲片有限公司生產(chǎn),批號(hào):HP2011100604);葛根(上海華鷹藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):HY2011042701);澤瀉(上海雷允上中藥飲片廠生產(chǎn),批號(hào):LY2011080040);制北五味子(上海德華國(guó)藥制品有限公司生產(chǎn),批號(hào):DH2011101201);蜜麩炒白術(shù)(上海華鷹藥業(yè)有限公司生產(chǎn),批號(hào):HY2011101102)。

1.1.3 試劑與儀器 無(wú)水乙醇:國(guó)藥集團(tuán)化學(xué)試劑有限公司產(chǎn)品,分析純,批號(hào):20110907,56 mL無(wú)水乙醇與44 mL飲用水混合制成56%乙醇溶液。谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)試劑盒;超氧化物歧化酶(SOD)試劑盒;總抗氧化能力(T-AOC)試劑盒;過(guò)氧化氫酶(CAT)試劑盒,;還原型谷胱甘肽(GSH)試劑盒;谷胱甘肽-過(guò)氧化物酶(GSH-Px)測(cè)試盒;一氧化氮合酶(NOS)試劑盒;血清鐵試劑盒;考馬斯亮蘭試劑盒及蘇木素-伊紅(H-E)染液,上述試劑均購(gòu)自南京建成生物工程研究所。CYP4502E1多克隆抗體(貨號(hào):ab4239),購(gòu)自abcam公司;α-tublin多克隆抗體(貨號(hào):2251-1),購(gòu)自EPITOMICS公司;BCA定量試劑盒(貨號(hào):NC13225CH),購(gòu)自美國(guó)Thermo Fisher公司。ASP300自動(dòng)脫水機(jī)、EG1160石蠟包埋機(jī)、RM2035輪轉(zhuǎn)切片機(jī)、HI1210恒溫水浴、HI1220烤片機(jī),德國(guó)LEICA公司。倒置顯微鏡(37×B)、美國(guó)Denver公司。微孔多功能酶標(biāo)儀,美國(guó)Molecular Devices公司。

1.2 方法

1.2.1 分組與模型制備 將28只SD大鼠,SPF級(jí),體重(180±10)g,隨機(jī)分為正常組(8只)、模型組和健脾活血方組(各10只)。模型組和健脾活血方組按照1.5 mL/100 gwt灌胃由56 mL無(wú)水乙醇混合44 mL飲用水配置而成的56%乙醇,復(fù)制大鼠酒精中毒模型。

1.2.2 給藥方法 乙醇提取健脾活血方中白術(shù)、枳殼、姜黃、五味子分別在乙醇提取2～3次,1～2 h/次;水浸丹參、葛根、澤瀉、白芍1 h,8～10倍水提取3次,80 ℃時(shí),水提物濃縮至相對(duì)密度1.08～1.12,純化處理。上述乙醇提取物、水提純化物合并混勻,配制成生藥含量0.9 g/mL。藥物制備在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬肝病研究所進(jìn)行。予0.9 g/mL健脾活血湯灌胃健脾活血方組大鼠1.0 mL/100 gwt,正常組和模型組灌胃等劑量飲用水,連續(xù)3 d，2次/d。第3天末次給藥后,禁食禁水16 h,健脾活血方組給予健脾活血湯1.0 mL/100 gwt灌胃,正常組和模型組給予等量的飲用水灌胃。1 h后,乙醇灌胃復(fù)制酒精中毒模型,24 h后,稱(chēng)取大鼠體重,腹腔注射3%戊巴比妥鈉麻醉大鼠,留取血清及肝組織。

1.2.3 檢測(cè)指標(biāo)與方法 1)血清肝功能指標(biāo)ALT活性測(cè)定,按試劑盒內(nèi)提供方法檢測(cè);2)肝組織病理變化:蘇木素—伊紅(HE)染色;3)乙醇代謝酶CYP4502E1蛋白表達(dá)Western Blotting方法;4)脂質(zhì)過(guò)氧化指標(biāo)GSH及血清鐵含量、GSH-Px、SOD、CAT、T-AOC、TNOS、iNOS活性依據(jù)試劑盒所供方法測(cè)定。

2 結(jié)果

2.1 一般情況 56%乙醇灌胃后,模型組內(nèi)大鼠短時(shí)間即進(jìn)入興奮期,躁動(dòng)不安至激惹,隨后表現(xiàn)為萎靡不振,觸之懶動(dòng),快速呈現(xiàn)醉酒酣睡狀態(tài)。健脾活血方組大鼠長(zhǎng)時(shí)間處于萎靡不振,觸之即動(dòng),逐漸表現(xiàn)醉酒狀態(tài)。模型組因灌飼不當(dāng)死亡1只,其余2組均無(wú)死亡。

2.2 血清ALT活性變化 模型組與正常組比較,血清ALT水平顯著升高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。健脾活血方組與模型組比較,ALT水平有下降趨勢(shì),但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與正常組比較,ALT變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.3 肝組織病理變化 模型組與正常組比較,肝小葉中央靜脈結(jié)構(gòu)正常,大部分肝細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)可見(jiàn)小空泡狀脂肪變,細(xì)胞核仍居中,伴有中性粒細(xì)胞及庫(kù)普弗細(xì)胞增多,未見(jiàn)肝血竇明顯擴(kuò)張。健脾活血方組與模型組相較,胞質(zhì)中小空泡狀脂肪變減少,肝小葉內(nèi)中性粒細(xì)胞及庫(kù)普弗細(xì)胞數(shù)量減少。見(jiàn)圖1。

圖1 各組大鼠肝組織HE染色(10×20)

注：N正常組;M模型組;J健脾活血方組。

2.4 肝組織乙醇代謝酶CYP4502E1蛋白表達(dá) 與正常組比較,模型組肝組織CYP4502E1蛋白表達(dá)顯著升高(P<0.01)。與模型組比較,藥物組肝組織CYP4502E1蛋白表達(dá)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見(jiàn)圖2。

2.5 健脾活血方抗氧化應(yīng)激機(jī)制研究 與正常組比較,模型組大鼠肝組織SOD、CAT、T-AOC、GSH-Px活性顯著下降(P<0.01,P<0.05);TNOS、iNOS活性顯著升高(P<0.01),GSH活性及血清鐵含量變化的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);與模型組比較,健脾活血方組經(jīng)健脾活血方干預(yù)后能降低TNOS、iNOS活性(P<0.05);顯著升高GSH活性(P<0.01),SOD、CAT、T-AOC、活性均有升高趨勢(shì),但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05),而GSH-Px活性及血清鐵含量差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1、表2。

3 討論

元代朱丹溪《本草衍義補(bǔ)遺》云:“酒,《神農(nóng)本草經(jīng)》止言其熱而有毒,不言其濕中發(fā)熱近于相火,大醉后振寒戰(zhàn)栗者可見(jiàn)矣……必大傷耗?！币掖伎诜笥墒车廊胛?其中約有90%乙醇被胃腸道吸收后由門(mén)靜脈輸入肝臟,主要經(jīng)乙醇脫氫酶(ADH)系統(tǒng)關(guān)鍵酶ADH及微粒體乙醇氧化酶(MEOS)系統(tǒng)關(guān)鍵酶CYP4502E1代謝生成乙醛,由乙醛脫氫酶氧化成乙酸,參與三羧酸循環(huán),最終分解成H2O和CO2[7-8]。一次性大量攝入乙醇可引起肝臟代謝紊亂,使氧自由基反應(yīng)和脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)間平衡關(guān)系失調(diào)。過(guò)量的乙醇強(qiáng)烈誘導(dǎo)CYP4502E1表達(dá),產(chǎn)生以超氧陰離子(O2-)為代表的大量活性氧(ROS),形成氧自由基連鎖反應(yīng),損害生物膜及其功能,最終可導(dǎo)致急性酒精性肝損傷[9]。本研究采用了灌胃方式的急性酒精中毒模型,即予56%乙醇1.5 mL/100 g鼠重一次性灌胃。觀察結(jié)果顯示,模型組大鼠較健脾活血方組,更早出現(xiàn)短暫興奮,易激惹,隨即發(fā)生醉酒昏睡狀態(tài)。與正常組比較,模型組大鼠ALT明顯升高,肝組織病理見(jiàn)肝細(xì)胞內(nèi)小空泡狀改變,胞核尚居中,庫(kù)普弗細(xì)胞數(shù)量增多,MEOS系統(tǒng)中關(guān)鍵酒精代謝酶CYP4502E1蛋白表達(dá)顯著增高,提示急性酒精中毒模型復(fù)制成功,存在酒精性肝損傷伴大量的ROS產(chǎn)生。

短時(shí)間內(nèi)乙醇代謝產(chǎn)物乙醛及ROS的大量堆積,可結(jié)合肝內(nèi)GSH的巰基并使其失活[10-11]。其次,過(guò)量的乙醇還將激活過(guò)氧化氫酶系統(tǒng)和黃嘌呤氧化酶系統(tǒng),使ROS和活性氮等自由基生成增加[12]。當(dāng)自由基總量超過(guò)SOD等抗氧化酶系及GSH等非酶類(lèi)抗氧化物質(zhì)的清除能力時(shí),則引起氧化應(yīng)激[13]。值得一提的是,氧化應(yīng)激促進(jìn)iNOS高表達(dá),誘導(dǎo)肝臟合成大量的NO與O2-生成強(qiáng)氧化劑ONOO-誘發(fā)硝化反應(yīng),造成細(xì)胞骨架構(gòu)造改變;同時(shí)能滅活GSH-Px,增強(qiáng)氧化應(yīng)激[14]。而Fe2+與O2-啟動(dòng)Haber-Weiss反應(yīng),直接損害線(xiàn)粒體內(nèi)膜,導(dǎo)致活性氧溢出線(xiàn)粒體外,加重線(xiàn)粒體損傷[15]。本研究的模型組與正常組比較顯示,體內(nèi)T-AOC、T-SOD、GSH-Px、CAT水平均顯著下降,提示氧化應(yīng)激;TNOS、iNOS水平升高,提示硝化應(yīng)激。正如明代周之干在《周慎齋遺書(shū)·卷八·傷酒》云:“凡酒客初病,發(fā)不甚重,解酒足矣;續(xù)自病重者,以?xún)?nèi)傷法立方,少加醒酒藥味”。提前予以白術(shù)、白芍為君藥,以丹參、葛根為臣藥,佐以澤瀉、枳殼、姜黃、五味子,共行健脾活血、升清降濁之效的“健脾活血方”干預(yù),能顯著升高GSH水平,拮抗氧化性毒物導(dǎo)致的中毒,提高T-AOC、T-SOD、CAT水平,清除O2-等自由基,促進(jìn)H2O2分解為H2O,明顯降低TNOS、iNOS水平,減少NO的合成,減輕氧化應(yīng)激損傷。血清鐵作為線(xiàn)粒體損傷的間接標(biāo)志,各組間未有明顯差異。

圖2 肝組織CYP4502E1蛋白表達(dá)(n=4);A免疫印跡;B灰度積分

注：N正常組;M模型組;J健脾活血方組;與正常組比較,**P<0.01。

表1 各組大鼠血清ALT及肝組織T-AOC、T-SOD、CAT活性變化

注：與正常組比較,*P<0.05,**P<0.01。

表2 各組大鼠肝組織GSH、GSH-Px、TNOS、iNOS及血清鐵含量變化

注：與正常組比較,*P<0.05,**P<0.01;與模型組比較,△P<0.05,△△P<0.01。

綜上所述,本研究在前期證明該方通過(guò)提高肝臟ADH活性,發(fā)揮解酒保肝作用的基礎(chǔ)上[8],進(jìn)一步證明了其抗急性酒精中毒導(dǎo)致的肝損傷的作用機(jī)制,關(guān)鍵在于提高GSH含量抵抗急性酒精中毒造成的氧化應(yīng)激損傷,降低iNOS水平抗硝化應(yīng)激。結(jié)合課題組前期對(duì)7 d急性酒精性肝損傷大鼠模型和Lieber-Decarli酒精飲料誘導(dǎo)的大鼠慢性酒精性肝損傷的研究結(jié)果,證明健脾活血方對(duì)急、慢性酒精性肝損傷均具有良好的干預(yù)作用[5-7],有深入研究和開(kāi)發(fā)的前景。

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(2016-04-07收稿 責(zé)任編輯：王明)

Study on Mechanism of Hepatoprotective Effect of Jianpihuoxue Fang on 24 Hours Acute Alcohol Intoxication Rats

Xu Lin1,3,4, Feng Qin2,3,4, Peng Jinghua2,3,4, Fu Qilin2, Huang Fu2, LI Xiaofei2, Zhao Yu2,3,4, Hu Yiyang2,3,4,5

(1InstituteofKidneyDiseases,Departmentofnephrology,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 2InstituteofLiverDiseases,ShuguangHospitalAffiliatedtoShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 3ShanghaiKeyLaboratoryofTraditionalChineseClinicalMedicine(14DZ2273200),Shanghai201203,China; 4KeyLaboratoryofLiverandKidneyDiseases,MinistryofEducation,ShanghaiUniversityofTraditionalChineseMedicine,Shanghai201203,China; 5E-instituteofTraditionalChineseInternalMedicineofShanghaiMunicipalEducationCommission,Shanghai201203,China)

Objective:To explore the mechanism of hepatoprotective effect of Jianpihuoxue Decoction on 24 hours acute alcohol intoxication rats and to discuss its mechanism of anti-oxidative stress. Methods:Twenty-eight Sprague Dawley rats were allocated to the normal group (8 rats), acute alcoholism model group (10 rats) and the jianpihuoxue decoction group (10 rats). Each group was given the jianpihuoxue decoction or water 1.0 mL/100 gwt twice a day for three days. The water and food were forbidden for 16 hours after the last administration three days later., then rats were given jianpihuoxue decoction or water 1.0 mL/100 gwt by gavage again.One hour later, acute alcoholism model group and the jianpihuoxue decoction group were given the same amount of 56% alcoholl 1.5 mL/100 gwt by gavage to reproduce the model of acute alcoholism. The serum and hepatic tissues were taken after 24 h to detected the related indexes. Results:Compared with the model group, Jianpihuoxue decoction reduced activities of serum ALT(P<0.01), alleviated microvesicular steatosis obviously and kupffer cells in the hepatocytes reduced, observed by H&E staining. The content of GSH of liver tissue increased significantly (P<0.01) while the expression of TNOS and iNOS lowered (P<0.05). Conclusion:Jianpihuoxue decoction protects the 24 hours acute alcoholism rats′ livers and resists the oxidative stress damage by increasing the level of hepatic GSH, decreasing the level of hepatic iNOS.

Jianpihuoxue decoction; Acute alcohol intoxication; Oxidative stress; Liver injury

國(guó)家自然科學(xué)基金項(xiàng)目(30801536;30371818)——基于均勻設(shè)計(jì)的健脾活血方抗酒精性肝損傷不同作用途徑的主效應(yīng)中藥研究;酒精性肝損傷與小腸通透性改變的關(guān)系及健脾中藥的干預(yù)

徐琳(1987.03—),女,博士,研究實(shí)習(xí)員,研究實(shí)習(xí)員,中醫(yī)藥防治慢性肝腎疾病,E-mail:xulin-02@163.com

胡義揚(yáng)(1962.10—),男,博士,研究院、教授、主任醫(yī)師,上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬曙光醫(yī)院副院長(zhǎng)、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬肝病研究所副所長(zhǎng),中醫(yī)藥防治慢性肝病,E-mail:yyhuLiver@163.com

R256.4

A

10.3969/j.issn.1673-7202.2017.07.035