黃 潔，蔣冬先，侯英勇，紀(jì) 元，徐 晨，劉亞嵐，劉 佳，宿杰阿克蘇

食管鱗狀細(xì)胞癌中HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)

黃 潔，蔣冬先，侯英勇，紀(jì) 元，徐 晨，劉亞嵐，劉 佳，宿杰阿克蘇

目的 探討食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)中HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)狀況以及與臨床病理指標(biāo)的關(guān)系。方法 收集96例ESCC組織，采用免疫組化法檢測HER-2蛋白表達(dá)，采用FISH法檢測HER-2基因擴(kuò)增，并對患者進(jìn)行隨訪。結(jié)果 免疫組化結(jié)果顯示3例HER-2呈3+，15例2+，11例1+，67例 -，3+的病例中2例HER-2基因擴(kuò)增，15例2+的病例中1例拷貝數(shù)>6.0。HER-2蛋白過表達(dá)與基因擴(kuò)增存在顯著相關(guān)性(P<0.000 1)。HER-2基因擴(kuò)增/蛋白過表達(dá)與腫瘤組織無壞死(P=0.012)、低臨床分期(P=0.040)存在一定相關(guān)性。HER-2基因擴(kuò)增/蛋白過表達(dá)患者呈預(yù)后好的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)論 HER-2在ESCC中有一定的基因擴(kuò)增率和蛋白過表達(dá)率，兩者具有相關(guān)性，且HER-2基因/蛋白過表達(dá)是潛在預(yù)后好的指標(biāo)。

食管腫瘤；鱗狀細(xì)胞癌；免疫組織化學(xué)；熒光原位雜交；HER-2

食管癌是全球常見的消化道惡性腫瘤之一。我國是食管癌發(fā)病率和病死率最高的國家，占全球的50%以上，并且約90%為食管鱗狀細(xì)胞癌(esophageal squamous cell carcinoma, ESCC)，這一點(diǎn)不同于西方國家以腺癌為主的情況[1]。隨著個體化醫(yī)療時代的到來，HER-2已成為研究熱點(diǎn)。在乳腺癌中，HER-2基因擴(kuò)增不僅提示以HER-2抗原為靶點(diǎn)的曲妥珠單抗治療有效，而且與患者預(yù)后差相關(guān)[2-3]。而胃癌中，HER-2陽性僅提示曲妥珠單抗治療有效，與患者預(yù)后關(guān)系尚不明確[4-5]。在ESCC中，HER-2方面的研究相對較少[6]。為此，本實驗觀察了一組國人ESCC中HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)狀況，并分析其與臨床病理特征的關(guān)系，旨在為臨床預(yù)后評估和藥物靶向治療方面提供理論依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料 收集2010年3月～9月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行手術(shù)切除術(shù)的ESCC標(biāo)本96例。所有患者術(shù)前均未行任何放療、化療或其他抗癌治療，患者行食管癌根治術(shù)。所有患者或家屬均簽訂書面知情同意協(xié)議，并獲復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會批準(zhǔn)。

1.2 方法 腫瘤切除標(biāo)本均在術(shù)后30 min內(nèi)用10%中性福爾馬林固定，常規(guī)石蠟包埋，制作組織芯片(tissue microarray, TMA)，4 μm厚連續(xù)切片，分別行HE染色、免疫組織化學(xué)染色(immunohistochemistry, IHC)和熒光原位雜交(fluorescence in situ hybridization, FISH)檢測。

1.2.1 IHC 切片脫蠟至水。110 ℃抗原修復(fù)液(S2367，Dako公司)中5 min，室溫冷卻，3%過氧化氫(S2023，Dako公司)阻斷內(nèi)源性過氧化物酶活性，HER-2抗體(Herceptest，Dako公司)室溫孵育30 min，EnVision二抗室溫孵育30 min，DAB(K3468，Dako公司)顯色10 min，蘇木精對比染色，常規(guī)脫水、透明、封片，同時設(shè)置了陽性對照、陰性對照和空白對照。使用的沖洗液均為常溫TBST。

結(jié)果判定：采用雙盲法，由兩位經(jīng)驗豐富的病理科醫(yī)師對免疫組化結(jié)果進(jìn)行判讀，IHC得分標(biāo)準(zhǔn)參照霍夫曼對人類胃癌的評分標(biāo)準(zhǔn)：無陽性染色或<10%腫瘤細(xì)胞膜染色為0；≥10%腫瘤細(xì)胞膜弱染色為1+；≥10%腫瘤細(xì)胞由弱到中度的基底側(cè)膜、側(cè)膜或完全性膜染色為2+；由于TMA中腫瘤組織是依照活檢樣本，中度到強(qiáng)的膜染色均為3+。

1.2.2 FISH檢測 HER-2 DNA探針試劑盒購自Vysis PathVysion公司，標(biāo)本預(yù)處理程序及雜交儀變性雜交嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行。經(jīng)過預(yù)處理，10 μL探針覆蓋到每個TMA切面，加蓋玻片，橡皮膠 (Mpbio, Cat #11FIXO0125) 封邊，避免在變性雜交期間探針蒸發(fā)。設(shè)置雜交儀條件：85 ℃共變性5 min；37 ℃孵育過夜。雜交后洗脫探針，72 ℃ 0.3%NP40/2×SSC緩沖液中放置2 min，然后按順序脫水：70%、85%和100%乙醇，避光晾干。DAPI復(fù)染，-20 ℃冰箱內(nèi)避光保存。為長期保存還可以用中性樹膠將加蓋的蓋玻片四周密封，防止反復(fù)觀察移動蓋玻片。在熒光顯微鏡下選用合適的濾光片組觀察。

結(jié)果判定：選擇細(xì)胞核大小一致、邊界完整、無重疊，標(biāo)記HER-2基因的紅色信號和標(biāo)記該基因所在的第17號染色體著絲粒(CEP17)的綠色信號清晰的腫瘤細(xì)胞，隨機(jī)計數(shù)至少50個細(xì)胞核中雙色信號。判讀標(biāo)準(zhǔn)：HER-2/CEP17比值<2.0，且平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞<4.0時提示無擴(kuò)增；HER-2/CEP17比值≥2.0提示基因擴(kuò)增或者HER-2/CEP17比值<2.0，但平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞時>6.0時也提示基因擴(kuò)增；若眾多信號連接成簇時可不計算即視作基因擴(kuò)增；若HER-2/CEP17比值<2.0，平均HER-2拷貝數(shù)/細(xì)胞<6.0，但≥4.0，則需再計算50個細(xì)胞核中的信號或由另外一個分析者重新計數(shù)。

1.3 隨訪 96例患者的隨訪資料由臨床醫(yī)師或者患者和家屬提供。截止隨訪日期為2013年4月22日。無病生存期(disease free survival, DFS)和總體生存期(overall survival, OS)是從手術(shù)時間到首次復(fù)發(fā)時間(最后隨訪時間)或死亡時間計算。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 所有數(shù)據(jù)采用SPSS 17.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料間的比較用χ2檢驗及Fisher確切概率檢驗，生存期估計用Kaplan-Meier分析，生存期間的比較采用Log-rank檢驗。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征 本組96例均經(jīng)病理證實為ESCC。其中男性16例，女性80例，手術(shù)時平均年齡62歲(37～81歲)，35例患者<60歲，61例>60歲。32例有吸煙史，27例有飲酒史。食管病變位置：上段1例，中段33例，下段62例。腫瘤組織學(xué)分級：2級61例，3級35例。5例腫瘤細(xì)胞侵及黏膜下層，24例侵及固有層，67例侵及外膜。34例神經(jīng)浸潤，19例血管浸潤，58例出現(xiàn)凝固性壞死，45例發(fā)生淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。臨床分期：ⅠB期4例，ⅡA期29例，ⅡB期23例，ⅢA期20例，ⅢB期17例，ⅢC期3例。

2.2 IHC檢測HER-2蛋白表達(dá) HER-2陽性信號呈黃色和棕黃色，定位于細(xì)胞膜。96例中，3例HER-2蛋白表達(dá)3+，15例2+，11例1+，67例 -(圖1)。

ABCD

圖1 免疫組化法檢測HER-2蛋白在食管鱗狀細(xì)胞癌組織中的表達(dá)：A.-；B.1+；C.2+；D.3+，EnVision法

2.3 FISH檢測HER-2基因擴(kuò)增結(jié)果 96例中，2例HER-2基因紅色信號總數(shù)與CEP17綠色信號總數(shù)比值>2.0(圖2A)，1例HER-2基因平均拷貝數(shù)>6.0(圖2B)。因此，共有3例HER-2基因擴(kuò)增。

2.4 HER-2基因擴(kuò)增與蛋白過表達(dá)之間的關(guān)系 3例HER-2蛋白表達(dá)3+的病例中2例HER-2基因擴(kuò)增，1例無擴(kuò)增(圖2C)。15例HER-2蛋白表達(dá)2+的病例中1例HER-2基因平均拷貝數(shù)>6.0。11例HER-2蛋白表達(dá)1+和67例-的病例中HER-2基因無擴(kuò)增(圖2D)。HER-2基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)之間存在顯著相關(guān)性(P<0.000 1)。

2.5 ESCC患者HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)3+與臨床病理特征的關(guān)系 本實驗發(fā)現(xiàn)HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)3+與一些傳統(tǒng)認(rèn)為預(yù)示預(yù)后良好的指標(biāo)有相關(guān)性，如無神經(jīng)浸潤(P=0.013)、無腫瘤組織(P=0.012)、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(P=0.060)、低臨床分期(P=0.040)。另外，HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)3+均發(fā)生于高齡患者(≥60歲)。

2.6 隨訪 96例患者中有1例失去聯(lián)系；37例發(fā)生腫瘤復(fù)發(fā)及淋巴結(jié)、肝臟和骨轉(zhuǎn)移，DFS從1～37個不等，平均29.4個月；32例死亡，其中30例與ESCC相關(guān)，OS從1～37個不等，平均31.9個月。本組ESCC患者3年DFS和OS發(fā)生率分別為60.8%和67.0%。

ABCD

圖2 FISH法檢測食管鱗狀細(xì)胞癌組織中HER-2基因擴(kuò)增狀況：擴(kuò)增(A)；平均拷貝數(shù)>6.0(B)；蛋白表達(dá)3+，基因無擴(kuò)增(C)；無擴(kuò)增(D)

2.7 HER-2基因擴(kuò)增/蛋白表達(dá)和臨床病理特征與患者預(yù)后的相關(guān)性分析 淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和高臨床分期與預(yù)后不良的DFS和OS相關(guān)(P<0.000 1)，有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床Ⅲ期患者的DFS和OS明顯低于無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和臨床Ⅰ、Ⅱ期患者。另外，神經(jīng)浸潤也預(yù)示著不良預(yù)后(PDFS=0.028；POS=0.013)。其他臨床指標(biāo)與DFS和OS無關(guān)(P>0.05)。

HER-2基因擴(kuò)增/蛋白過表達(dá)患者顯示預(yù)后好的趨勢，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義(PDFS=0.144；POS=0.202)。另外，DFS和OS與HER-2蛋白高表達(dá)(3+、2+)和低表達(dá)(1+、-)無關(guān)(PDFS=0.964，POS=0.728)，與有表達(dá)(3+、2+、1+)和無表達(dá)(-)也無關(guān)(PDFS=0.715，POS=0.999，圖3，表1)。

3 討論

HER-2基因定位于人染色體17q21，編碼的HER-2蛋白是表皮生長因子受EGFRs家族中的一員，屬于Ⅰ型酪氨酸蛋白激酶(RPTK)受體家族。

表1 HER-2基因擴(kuò)增/蛋白表達(dá)3+與食管鱗狀細(xì)胞癌患者臨床病理特征的關(guān)系

*隨訪分析中96例患者有1例失去聯(lián)系

當(dāng)細(xì)胞外相應(yīng)片段與HER-2結(jié)合后可激活細(xì)胞內(nèi)酪氨酸激酶，從而活化其它一系列細(xì)胞內(nèi)信息傳遞途徑[7]。HER-2基因主要在胚胎發(fā)育時開始表達(dá)，成年后正常組織中可檢出少量HER-2的表達(dá)。HER-2的分子改變通常是正常基因產(chǎn)物的過表達(dá)。HER-2蛋白高表達(dá)常見于乳腺癌、卵巢癌、胃癌和肺癌等，HER-2過表達(dá)與抑制凋亡、促增殖、增強(qiáng)腫瘤轉(zhuǎn)移潛能相關(guān)，通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮生長因子的表達(dá)，促腫瘤血管形成，與腫瘤侵襲、轉(zhuǎn)移、化療耐藥及預(yù)后不良有明顯的相關(guān)性。高表達(dá)的HER-2蛋白會加速細(xì)胞的分裂和增殖，最終導(dǎo)致腫瘤增殖和轉(zhuǎn)移[3,7-8]。

圖3 Kaplan-Meier分析無病生存期和總體生存期與HER-2基因擴(kuò)增/蛋白表達(dá)的關(guān)系

無病生存期(A)和總體生存期(B)與HER-2基因擴(kuò)增/蛋白表達(dá)3+無關(guān)(無病生存期P=0.144，總體生存期P=0.202)；無病生存期(C)和總體生存期(D)與HER-2蛋白表達(dá)3+、2+和1+、-無關(guān)(無病生存期P=0.964，總體生存期P=0.728)，無病生存期(E)和總體生存期(F)與HER-2有表達(dá)(3+、2+、1+)和無表達(dá)(-)也無關(guān)(無病生存期P=0.715，總體生存期P=0.999)

目前FISH和IHC法均為檢測HER-2基因過表達(dá)狀況較為適宜的方法。以往對ESCC的研究多采用免疫組化法檢測HER-2蛋白的表達(dá)，本實驗采用TMA技術(shù)，用免疫組化和FISH兩種方法分別檢測HER-2蛋白表達(dá)和基因擴(kuò)增情況。

文獻(xiàn)報道[9-12]，ESCC中HER-2蛋白過表達(dá)率為0～64%，HER-2基因擴(kuò)增率為2%～20%[9-10]。本組實驗發(fā)現(xiàn)HER-2基因擴(kuò)增率為3.1%(3/96)，HER-2蛋白過表達(dá)率同為3.1%(3/96)；其中3例HER-2蛋白表達(dá)3+的病例中，有2例HER-2基因擴(kuò)增，HER-2蛋白過表達(dá)與HER-2基因擴(kuò)增存在顯著相關(guān)性(P<0.000 1)，該結(jié)果表明HER-2蛋白過表達(dá)主要源于基因擴(kuò)增。

HER-2在乳腺癌中高表達(dá)提示患者預(yù)后差，表現(xiàn)為疾病自然生存和總生存時間短，并且易復(fù)發(fā)。在ESCC中HER-2基因擴(kuò)增和蛋白過表達(dá)是否與臨床病理特征和預(yù)后情況相關(guān)，目前尚無確切的說法。Sato-Kuwabara等[10]發(fā)現(xiàn)HER-2基因擴(kuò)增和蛋白表達(dá)與臨床病理特征、總生存率無關(guān)，但與不良預(yù)后相關(guān)。鄧勇軍等[13]報道HER-2蛋白在ESCC中的過表達(dá)與腫瘤浸潤深度及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移密切相關(guān)，T3+T4腫瘤組織HER-2過表達(dá)率明顯高于T1，N1過表達(dá)率明顯高于N0；HER-2基因過表達(dá)是影響總生存率，非過表達(dá)患者的總生存率明顯高于HER-2過表達(dá)患者。而Yong等[11]發(fā)現(xiàn)HER-2蛋白表達(dá)與患者年齡、腫瘤體積和血管神經(jīng)浸潤相關(guān)，和疾病DFS和OS無關(guān)。

本實驗發(fā)現(xiàn)HER-2基因擴(kuò)增/蛋白過表達(dá)與部分預(yù)后好的臨床病理特征相關(guān)，如4例HER-2基因擴(kuò)增/蛋白過表達(dá)均發(fā)生在無神經(jīng)、血管浸潤，核分裂象少，高分化，無壞死，無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移和低臨床分期的ESCC腫瘤組織中，其中與腫瘤組織無壞死(P=0.012)、低臨床分期(P=0.040)顯著相關(guān)，而腫瘤組織無壞死、低臨床分期、無神經(jīng)和血管浸潤等指標(biāo)一般發(fā)生于癌癥的早期階段，揭示了HER-2基因擴(kuò)增伴過表達(dá)可能出現(xiàn)在ESCC發(fā)生的早期階段。ESCC的發(fā)生、發(fā)展是一個多階段、多因素變化累及的過程，其中涉及HER-2、c-myc、Cyclin D1等多個癌基因和Rb、p53、p16等多個抑癌基因變化[14]。HER-2在ESCC早期階段如何發(fā)揮作用，其機(jī)制還需進(jìn)一步研究。

針對不同研究者研究結(jié)果不同的現(xiàn)象，作者推測可能是因為受種族、地域和環(huán)境等因素的影響，ESCC的發(fā)病原因不盡相同，導(dǎo)致了不同國家甚至不同地區(qū)研究結(jié)果的差別。值得一提的是，本實驗中4例HER-2基因擴(kuò)增/蛋白高表達(dá)均發(fā)生于高齡患者(≥60歲)，提示HER-2基因擴(kuò)增/蛋白高表達(dá)與年齡存在一定的關(guān)系。

本實驗還發(fā)現(xiàn)HER-2基因擴(kuò)增/蛋白高表達(dá)與DFS和OS無關(guān)，DFS和OS與提示預(yù)后差的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、高臨床分期和神經(jīng)浸潤等特征相關(guān)。與本實驗結(jié)果相似的是，Al-Momani等[15]也發(fā)現(xiàn)中位生存期和2年生存率并不受HER-2過表達(dá)影響。一般認(rèn)為，HER-2基因是一種與腫瘤發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)的原癌基因，參與細(xì)胞的生長調(diào)控、增殖和分化，其產(chǎn)物過表達(dá)能通過啟動多種機(jī)制包括增強(qiáng)細(xì)胞遷移率、體外侵襲力、影響?zhàn)じ椒肿雍铣傻葯C(jī)制促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)化，因此常提示惡性程度高，臨床預(yù)后差。但DFS和OS的影響因素很多，除了本組發(fā)現(xiàn)的3個因素外，與患者的后期治療是否得當(dāng)也有很大關(guān)系。

綜上所述，本實驗結(jié)果提示HER-2在ESCC中有一定的擴(kuò)增率和過表達(dá)率，且HER-2蛋白的過表達(dá)主要源于基因擴(kuò)增。本組資料提示HER-2過表達(dá)和擴(kuò)增與預(yù)后的關(guān)系尚不明確，需更進(jìn)一步研究。ESCC中HER-2擴(kuò)增或過表達(dá)是赫賽汀的潛在治療靶點(diǎn)。

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HER-2 gene amplification and protein expression in esophageal squamous cell carcinoma

HUANG Jie, JIANG Dong-xian, HOU Ying-yong, JI Yuan, XU Chen, LIU Ya-lan, LIU Jia, SU Jieakesu
(DepartmentofPathology,ZhongshanHospital,FudanUniversity,Shanghai200032,China)

Purpose To explore the status of HER-2 gene amplification and protein expression in Chinese esophageal squamous cell carcinoma patients and its relationship with the clinicopathological parameters. Methods The HER-2 gene amplification was detected by FISH and protein expression by IHC in 96 patients with esophageal squamous cell carcinoma that would be followed up for 3 years. Results Three cases presented with 3+, 15 cases with 2+, 11 cases with 1+, and 67 with negative by HER-2 immunohistochemical staining; 2 of 3 cases presented with HER-2 amplification in in 3+, 1 case presented with over 6 HER-2 copy numbers. HER-2 amplification and HER-2 overexpression had significant correlation (P<0.000 1). HER-2 amplification or overexpression was associated with clinicopathological parameters, such as, carcinomas without necrosis (P=0.012) and lower stage (P=0.040). There was better DFS or OS trend in patients with HER-2 overexpression or amplification, but the significant difference did not reached. Conclusion This research has demonstrated the correspondence between gene amplification and protein overexpression of HER-2 in ESCC. HER-2 gene overexpression or amplification is a potential better predictive parameter in ESCC, but needs further study.

esophageal neoplasms; squamous cell carcinoma; immunohistochemistry; fluorescence in situ hybridization; HER-2

上海市衛(wèi)計委薄弱科室資助項目(2015ZB0201)

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院病理科，上海 200032

黃 潔，女，碩士，主管技師。Tel: (021)64041990-2732，E-mail: huangjie1116@163.com 宿杰阿克蘇，女，副主任技師，通訊作者。E-mail: 13816327136@126.com

時間：2017-6-20 11:18 網(wǎng)絡(luò)出版地址：http://kns.cnki.net/kcms/detail/34.1073.R.20170620.1117.006.html

R 735.1

A

1001-7399(2017)06-0618-06

10.13315/j.cnki.cjcep.2017.06.006

接受日期：2017-04-14