賀濤++王小

盡管還有不足，但無損CAR-T療法成為最具潛力的抗癌方法之一;只要療效足夠強(qiáng)大，其他問題可以逐步優(yōu)化

12歲的埃米莉·懷特海德（Emily Whitehead）臉上洋溢著笑容，像同齡的女孩子一樣活力十足。無法想象，埃米莉在五年前曾是一個白血病患者，經(jīng)歷了兩輪化療失敗后，醫(yī)生已經(jīng)無能為力。

技術(shù)人員正在無菌實(shí)驗(yàn)室內(nèi)查看細(xì)胞培養(yǎng)袋，通過無菌檢測、表型分析、功能檢測，制劑就可以回輸人體。圖/視覺中國

在死亡的邊緣，埃米莉拼命抓住了那根稻草—— CTL-019，這是一種尚處于試驗(yàn)階段的CAR-T細(xì)胞免疫療法，艾米莉奇跡般地康復(fù)了。

2017年7月12日，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）的腫瘤藥物專家咨詢委員會投票10∶0，一致通過CTL-019用于治療兒童和青少年的急性淋巴性白血病。當(dāng)天，埃米莉也來到現(xiàn)場助陣，成為CTL-019鮮活的療效證據(jù)。

在絕大多數(shù)情況下，F(xiàn)DA都會遵從專家咨詢委員會的意見，也就是說，CTL-019非常可能成為全球首個獲批上市的CAR-T療法，預(yù)計在10月3日，獲得最終批準(zhǔn)。

2017年，很可能是CAR-T療法上市的元年。

“有生命力的藥物”

僅僅在幾年前，醫(yī)學(xué)界還對CAR-T療法能否治療癌癥將信將疑。它的聲名鵲起，正是源于治愈埃米莉的神奇表現(xiàn)。

2010年，5歲的艾米莉患上急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL）。在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的語境下，這種病的治療還是相當(dāng)樂觀的：在100個罹患ALL的兒童中，有85人可以通過化療獲得痊愈。但很不幸，艾米莉不在此列。

在兩輪徒勞無功的化療之后，她處于器官衰竭的邊緣，身體狀態(tài)每況愈下，癌細(xì)胞仍在她體內(nèi)瘋狂擴(kuò)增，而醫(yī)生已經(jīng)無計可施。

維系兩年后，艾米莉和父母來到費(fèi)城兒童醫(yī)院，參加在這里進(jìn)行的CAR-T臨床試驗(yàn)。此前，只有幾個成年人早期接受過這項治療，其有效性和安全性存有太多未知，艾米莉成為第一個接受它的兒童患者。

這是艾米莉的最后一搏。

美國科學(xué)院院士、賓夕法尼亞大學(xué)Perelman醫(yī)學(xué)院病理系終身教授卡爾·朱恩（Carl June）是這個項目的主持者，當(dāng)時，他對于治療結(jié)果也是心里沒底，“那時非常懷疑我們培養(yǎng)的T細(xì)胞能否對抗她體內(nèi)來勢洶洶的白血病癌細(xì)胞”。

CAR-T有個拗口的名字，嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法。治療過程是這樣的：抽取埃米莉的血液，從中提取名為T細(xì)胞的白細(xì)胞——它們是人體免疫系統(tǒng)的“士兵”;然后利用改良的艾滋病病毒對這些白細(xì)胞進(jìn)行改造，普通“士兵”經(jīng)過特訓(xùn)成為“特種兵”，能夠識別并消滅癌細(xì)胞;這些變強(qiáng)的“特種兵”被送回埃米莉體內(nèi)。

在經(jīng)歷了連續(xù)高燒后，埃米莉掙脫了死神之手，重新開始體驗(yàn)生命的美好。

CAR-T療法在埃米莉身上的成功，大大增加了研究者們的信心，不斷推動研究向前發(fā)展。到2015年4月，諾華制藥在全球范圍內(nèi)啟動了一個多中心II期臨床試驗(yàn)。此次FDA專家咨詢委員會對于CTL-019的絕對支持態(tài)度，正是基于這項臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)。

在這項臨床試驗(yàn)中，CTL-019一次治療能夠讓83%的患者進(jìn)入完全緩解，即白血病的癥狀和體征完全消失了。要知道，這些患者可不是普通的白血病患者，他們已經(jīng)歷了各種可能的治療方法，如化療、靶向治療等，其中56%的患者接受過干細(xì)胞移植的治療，但都未取得預(yù)期的效果，病情還在惡化。

通常情況下，他們的生存時間不超過半年。由此看來，CTL-019的療效確實(shí)驚人。

在美國，ALL是最常見的兒童癌癥，約占15歲以下兒童癌癥確診病例的25%。其中，那些多次復(fù)發(fā)或者難治性B細(xì)胞ALL兒童及青少年患者，五年無病生存率低于10%-30%。CTL-019一旦獲批上市，將為這部分患者打開一條生路。

包括CTL-019在內(nèi)的CAR-T細(xì)胞療法，與檢查點(diǎn)抑制劑藥物都屬于癌癥免疫療法的范疇。免疫療法的基本原理就是，利用癌癥患者自身的免疫細(xì)胞來清除癌細(xì)胞。

免疫療法的第一次重大突破發(fā)生在2011年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一款檢查點(diǎn)抑制劑的藥物上市。至今，F(xiàn)DA已批準(zhǔn)了多款檢查點(diǎn)抑制劑新藥。未來CAR-T細(xì)胞療法的批準(zhǔn)，將成為免疫療法的第二次重大突破。這兩種癌癥免疫療法之間存在很大差異。

從作用原理上，如果將人體免疫系統(tǒng)視為一輛戰(zhàn)車，則檢查點(diǎn)抑制劑的作用就像是松開剎車，讓免疫系統(tǒng)啟動;而CAR-T療法則是踩下油門，加速免疫系統(tǒng)的動員。

在適應(yīng)癥上，目前CAR-T療法在血液腫瘤上療效搶眼;而檢查點(diǎn)抑制劑則主要針對實(shí)體瘤，如晚期黑色素瘤、肺癌和膀胱癌。

在臨床使用中，檢查點(diǎn)抑制劑是現(xiàn)成的藥物，每個患者服用的藥物是標(biāo)準(zhǔn)化產(chǎn)品;CAR-T療法則要針對個體進(jìn)行定制，意味著每個患者輸入的細(xì)胞都不同。

許多免疫療法專家認(rèn)為，一旦研究人員找出如何組合這些方法，癌癥的治療將會實(shí)現(xiàn)最大進(jìn)展。

毫無疑問，現(xiàn)在CAR-T療法已經(jīng)成為最具希望對抗癌癥的方法之一。作為該領(lǐng)域的主要研究者，卡爾在FDA專家咨詢委員會的投票結(jié)果公布后表示，這可能會開啟免疫療法新的篇章。

通常一種創(chuàng)新藥物上市需要8年-12年的時間，而CAR-T療法很可能只需要7年?！癈AR-T是全新的一種細(xì)胞免疫療法，所有從科學(xué)到審批都是創(chuàng)新。”某國外大型制藥公司實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人告訴《財經(jīng)》記者，一旦CTL-019獲批上市，將使今后的CAR-T審批更有據(jù)可循，對行業(yè)內(nèi)的其他公司肯定是好消息。

它能成為癌癥的終極療法嗎？

CAR-T療法的研發(fā)十分熱鬧，全球多個頗具實(shí)力的科研團(tuán)隊云集。人們不禁要問，這種療法有沒有可能最終治愈癌癥？

至少卡爾相信，CAR-T技術(shù)實(shí)際是一個平臺，各種癌癥最后都可以通過它產(chǎn)生不同的抗原來治療，新的免疫療法能夠在未來取代以往標(biāo)準(zhǔn)的治療方法。

目前，CAR-T最成功的應(yīng)用都和B細(xì)胞疾病有關(guān)，如ALL和大B細(xì)胞淋巴瘤。這是因?yàn)榭蒲腥藛T找到了一個精準(zhǔn)的靶子—— CD19，它在B細(xì)胞分化初期就開始表達(dá)，瞄準(zhǔn)這個靶，就可以對病變的B細(xì)胞實(shí)施打擊。

此次CTL-019申請上市的適應(yīng)癥為兒童或年輕人中復(fù)發(fā)或難治性的急性B細(xì)胞型淋巴性白血病。根據(jù)諾華的計劃，在今年內(nèi)向FDA和歐洲藥品管理局提交另外的CTL-019備案，申請治療復(fù)發(fā)難治性成人彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤。

還有一個重要挑戰(zhàn)，就是如何推廣到其他種類的癌癥。美國弗雷德·哈欽森癌癥研究中心的免疫專家斯坦利·里德爾（Stanley Riddell）告訴《財經(jīng)》記者，這需要識別在不同的癌細(xì)胞中表達(dá)的特有的靶向分子。然而截至目前，還沒有將CAR-T應(yīng)用于實(shí)體瘤治療的成功案例。

從根本上說，無法預(yù)料和保證癌細(xì)胞都一定有可用于CAR-T治療的作用靶點(diǎn)。即使有的癌細(xì)胞上有靶點(diǎn)，但免疫系統(tǒng)未必識別;何況有的癌細(xì)胞根本沒有區(qū)別于正常細(xì)胞的抗原，情況非常復(fù)雜，“科學(xué)家只能現(xiàn)找現(xiàn)試，成功具有偶然性”。中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育研究所生物學(xué)研究中心高級工程師姜韜稱。

可見，進(jìn)一步擴(kuò)展適用CAR-T治療的癌癥種類，還有很大的難度，遑論觸及治愈癌癥的終極目標(biāo)。

在臨床研究中，CAR-T也表現(xiàn)出巨大的風(fēng)險，主要是細(xì)胞因子風(fēng)暴和神經(jīng)毒性兩種副作用。

艾米莉就經(jīng)歷了前者。在CAR-T細(xì)胞注射到體內(nèi)后，她迅速發(fā)燒，血壓驟降，陷入重度昏迷，在重癥監(jiān)護(hù)室里靠呼吸機(jī)熬過了兩周。直到醫(yī)生發(fā)現(xiàn)她體內(nèi)的一種蛋白激增，表明她的免疫系統(tǒng)正在不斷攻擊自身，決定給她使用一種免疫抑制藥物，才阻止了這種自殺式攻擊。服藥后幾小時內(nèi)，艾米莉好轉(zhuǎn)。第二天醒來時，恰好迎來她7歲生日。

細(xì)胞因子風(fēng)暴的策動源，正是由于CAR-T細(xì)胞在殺死癌細(xì)胞的時候，會釋放大量的細(xì)胞因子，以激活更多的免疫細(xì)胞來共同對抗病原體，這就是細(xì)胞因子風(fēng)暴。由于沒有準(zhǔn)備，早期接受CAR-T治療的幾名患者都曾經(jīng)高燒到昏迷不醒很久。

對于細(xì)胞因子風(fēng)暴，F(xiàn)DA專家并不太擔(dān)心，因?yàn)榭墒褂冕槍π缘拿庖咭种扑幬飦砥较ⅰＫ麄兏鼡?dān)心的是神經(jīng)毒性，這可能導(dǎo)致患者暫時的意識混亂或潛在的致命腦水腫。

藥企巨諾的一款CAR-T產(chǎn)品臨床試驗(yàn)中，陸續(xù)出現(xiàn)5例腦水腫引發(fā)的患者死亡，因而先后兩次被FDA叫停，最終，巨諾宣布放棄這一產(chǎn)品;凱特制藥的KTE-C19在2017年4月底出現(xiàn)1例患者死亡，驚得投資人一身冷汗。在這場競賽中，諾華的CTL-019試驗(yàn)未見腦水腫，這讓本來在研發(fā)勢頭上并不占優(yōu)的諾華脫穎而出。

FDA咨詢委員會希望，這些毒副作用能隨著醫(yī)護(hù)人員對CAR-T細(xì)胞療法經(jīng)驗(yàn)的不斷積累得到更有效的控制。里德爾稱，“CAR-T療法在一些患者中有不良反應(yīng)，但大多數(shù)患者的不良反應(yīng)是可控的?！?/p>

不過，阻擋CAR-T療法應(yīng)用的最大障礙，很可能不是科學(xué)研究的暫時不足，而是經(jīng)濟(jì)原因。

諾華給出的CTL-019產(chǎn)品的單次定價，高達(dá)60萬美元，據(jù)說是參照美國骨髓移植費(fèi)用做出的。

上述國外大型制藥公司實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人表示，即使60萬美元的收費(fèi)，很可能都不賺錢。原因是受限于臨床研究患者數(shù)目，目前僅停留在實(shí)驗(yàn)室人工操作階段，其中分離和篩選細(xì)胞產(chǎn)生的相關(guān)費(fèi)用較高。

CAR-T走向市場時，必須要考慮如何將實(shí)驗(yàn)室里的技術(shù)放大到工廠批量生產(chǎn)。專注于癌癥醫(yī)療產(chǎn)業(yè)的才金資本創(chuàng)始人宮惠珉告訴《財經(jīng)》記者，CAR-T療法“從商業(yè)上還不是很成熟”，生產(chǎn)成本和復(fù)雜性都可能直接限制CAR-T療法的市場容量。

在T細(xì)胞從采集到回輸?shù)恼麄€過程中，涉及很多關(guān)鍵技術(shù)，即使諾華、巨諾和凱特制藥的產(chǎn)品，也是從學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)獲得的，最終，產(chǎn)品要實(shí)現(xiàn)商業(yè)化必須對工藝進(jìn)行改造優(yōu)化，提高產(chǎn)品質(zhì)量的穩(wěn)定性。

然而，作為活細(xì)胞，CAR-T療法難以得到像普通藥物那樣的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)?；罴?xì)胞往往在生產(chǎn)過程中產(chǎn)生很多差異。

上海藥明巨諾生物科技有限公司總經(jīng)理李怡平在一次業(yè)內(nèi)交流會議上透露，工業(yè)化產(chǎn)品的質(zhì)量控制非常重要，質(zhì)控的成本會占到CAR-T生產(chǎn)成本的60%-70%。

實(shí)際上，CAR-T療法不適合做癌癥治療的一線用藥。對于大多數(shù)白血病患者，通過便宜的化療即可治愈，根本沒必要接受又貴又復(fù)雜，還存在一定風(fēng)險的CAR-T療法。

但對于一小部分其他治療都無效、別無選擇的患者，CAR-T提供了一個非常好的生存機(jī)會。

當(dāng)然，這都無損CAR-T療法成為一個最具潛力的抗癌方法。最關(guān)鍵的一點(diǎn)，是它具有足夠說服力的療效，只要療效足夠強(qiáng)大，其他問題可以逐步優(yōu)化。

中國能否彎道超車？

7月12日，當(dāng)FDA腫瘤藥物專家咨詢委員會的討論議程正在進(jìn)行時，大洋彼岸的中國食品藥品監(jiān)督管理總局（CFDA）的一批專家也通過FDA官網(wǎng)，同步收看網(wǎng)絡(luò)直播。第二天上午，CFDA藥品審評中心（CDE）生物制品臨床部部長高晨燕就接受制藥行業(yè)媒體《研發(fā)客》的專訪，稱CDE準(zhǔn)備迎接第一個CAR-T在中國申報新藥臨床試驗(yàn)。

這樣的快速反應(yīng)，在中國的行政機(jī)關(guān)中實(shí)屬罕見。CDE對于本土CAR-T項目的殷切期盼可見一斑。實(shí)際上，CAR-T是中國為數(shù)不多的不落后于西方國家的藥品研發(fā)領(lǐng)域。

通過臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)網(wǎng)站Clinicaltrials.gov查詢，截至2017年7月20日，全球注冊的關(guān)于CAR-T的臨床試驗(yàn)有357項之多，其中在中國登記開展的有121項，已經(jīng)在數(shù)量上甩下歐洲，直追美國的134項。

方正證券的一份關(guān)于CAR-T療法的研報分析，CAR-T療法技術(shù)屬性極強(qiáng)，可復(fù)制性強(qiáng)。對于新藥研發(fā)剛剛起步的中國，存在彎道超車的可能。

即使在美國，由于細(xì)胞藥物是一種“活的”成分，CAR-T療法的監(jiān)管模式、推廣和傳統(tǒng)藥物不同，監(jiān)管較為困難，以致形成了一種“技術(shù)領(lǐng)先、監(jiān)管落后”的局面。研報分析稱，這種監(jiān)管落后于技術(shù)的現(xiàn)狀，給了中小公司高速發(fā)展的機(jī)會。小型生物醫(yī)藥企業(yè)研發(fā)項目少、效率高、政策成本低，能夠更快速推動細(xì)胞治療技術(shù)。

西比曼、博生吉、安科生物、恒瑞醫(yī)藥、上?？茲?jì)、中源協(xié)和等眾多中國藥企已在布局CAR-T療法。

國外公司巨諾和凱特制藥也已進(jìn)入中國，分別跟國內(nèi)的藥明康德和復(fù)星醫(yī)藥聯(lián)合成立公司。這兩單合作性質(zhì)相似，中方公司對國內(nèi)法規(guī)的熟悉程度有明顯優(yōu)勢，成立合資公司后，將有利于外企的產(chǎn)品在中國進(jìn)入臨床研究。

而且，中國曾在審批新型生物制品上表現(xiàn)出敢為人先的勇氣。2003年，全球首個基因藥物“今又生”獲得批準(zhǔn);2005年，全球首個溶瘤病毒產(chǎn)品“安柯瑞”獲準(zhǔn)上市。這都讓積極開發(fā)CAR-T療法的公司們，看到了成功獲批投入商業(yè)化應(yīng)用的希望。

高晨燕預(yù)計，未來CAR-T產(chǎn)品在中國的申報會出現(xiàn)小高峰。

不過，對于CAR-T這種技術(shù)要求非常高的全新療法，前述大型國際制藥公司實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人建議，中國監(jiān)管部門需要謹(jǐn)慎態(tài)度。在他看來，“不能說美國批了，中國就全面放開”。美國做CAR-T領(lǐng)先的主要就三家;而中國做CAR-T的公司有幾十家，其中真正有自己核心技術(shù)的極少。

盡管有那么多的CAR-T臨床試驗(yàn)在中國登記，目前中國公司還缺少優(yōu)異的臨床數(shù)據(jù)來證明。

美國國家癌癥研究所全球健康中心主任愛德華·特林布爾（EdwardTrimble）在早些時候告訴《財經(jīng)》記者，CAR-T治療是非常有潛質(zhì)的療法，但這需要訓(xùn)練有素的醫(yī)生和非常好的實(shí)驗(yàn)室來準(zhǔn)備T細(xì)胞。他表示，即使在美國，也僅有幾家醫(yī)院有技術(shù)能力來提供CAR-T治療。

在中國，曾經(jīng)有一批醫(yī)療機(jī)構(gòu)在缺少大規(guī)模、正規(guī)的臨床試驗(yàn)的前提下，就直接開始推廣已遭淘汰的、早期的免疫療法，并收取高額費(fèi)用牟利。結(jié)果，沒有發(fā)現(xiàn)本土的艾米莉奇跡，卻搞出“魏則西事件”。

2016年4月，21歲的癌癥患者魏則西在武警北京總隊第二醫(yī)院接受生物免疫療法治療后，醫(yī)治無效死亡。當(dāng)年5月4日，衛(wèi)生計生委明確要求細(xì)胞免疫治療須停止應(yīng)用于臨床治療，而僅限于臨床研究;12月16日，CDE發(fā)布通知，明確提出，細(xì)胞制品未來將按藥品評審原則進(jìn)行處理。

高晨燕表示，從目前藥品注冊管理辦法來看，CAR-T療法應(yīng)該按照藥品來申報和管理，這條路是通的。

在體內(nèi)癌細(xì)胞消失一年后，埃米莉捧著一塊小黑板拍照留念，上面寫著：“1 Year Cancer Free”，如今，她已經(jīng)拍了5張這樣的照片，小黑板上的數(shù)字漲到了“5”。而且，還會繼續(xù)漲下去。

如果有一天，CAR-T療法能夠在中國順利上市，相信也會讓一些中國患兒，在不幸中抓住幸運(yùn)，重新煥發(fā)生命的活力。