戈 銳 張成武 周 為 馬新福 安文靜

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，青海 西寧 810001)

MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析

戈 銳 張成武 周 為 馬新福 安文靜

(青海大學(xué)附屬醫(yī)院胃腸外科，青海 西寧 810001)

目的 用Meta分析的方法定量評(píng)估MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌的易感性。方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。全面檢索MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的病例對(duì)照研究，采用STATA軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。結(jié)果 本研究最終納入8篇病例對(duì)照研究進(jìn)行Meta分析，病例組共納入胃癌患者2 591例，對(duì)照組共納入健康人群3 555例。Meta分析結(jié)果顯示攜帶GG 等位基因者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶TT等位基因者的2.06倍(95%CI=1.38～3.07)；攜帶GG 等位基因者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶GT等位基因者的1.69倍(95%CI=1.38～2.08)；攜帶G等位基因者患胃癌的風(fēng)險(xiǎn)是攜帶T等位基因者的1.75倍(95%CI=1.39～2.20)。結(jié)論 MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌的易感性相關(guān)，攜帶G等位基因者增加了胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。

胃癌；MDM2；基因多態(tài)性；Meta分析

胃癌是常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，其死亡率在各種惡性腫瘤中居第2位〔1〕。據(jù)統(tǒng)計(jì)2/3的胃癌患者在亞洲國(guó)家，而近40%的胃癌患者就在中國(guó)〔1〕。胃癌的發(fā)病機(jī)制尚不清楚，目前認(rèn)為胃癌的發(fā)病是基因與基因、基因與環(huán)境交互作用的結(jié)果，也是多步驟多因素共同作用的結(jié)果〔2〕。MDM2是一種進(jìn)化保守基因，有研究表明它是P53基因的靶基因，也是P53功能基因的負(fù)性調(diào)控因子，其編碼的蛋白與P53基因之間存在著自動(dòng)調(diào)節(jié)的負(fù)反饋環(huán)〔3〕。Bond等〔4〕學(xué)者報(bào)道了MDM2基因309位點(diǎn)G等位基因的存在可以抑制P53基因?qū)NA損傷的修復(fù)作用，與多種腫瘤的發(fā)生發(fā)展關(guān)系密切。多項(xiàng)研究探討了MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的相關(guān)性〔5～12〕，但各研究結(jié)果存在差異，因此有必要采用Meta分析的方法定量評(píng)價(jià)二者的相關(guān)性，為胃癌的防治提供循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、EMBASE、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。各數(shù)據(jù)庫(kù)檢索日期均從建庫(kù)至2014年6月，追查已納入文獻(xiàn)和相關(guān)研究的參考文獻(xiàn)。全面檢索MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的病例對(duì)照研究。英文檢索詞為MDM2、polymorphism、gastric cancer、gastric carcinoma，中文檢索詞為：鼠雙微體基因2、MDM2、基因多態(tài)性、胃癌、胃腫瘤。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 病例對(duì)照研究。

1.2.2 研究對(duì)象 ①病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診為胃癌的患者為病例組，健康的人群為對(duì)照組；②關(guān)于MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的病例對(duì)照研究；③報(bào)道了MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的OR值及95%CI；④在對(duì)照組群體中基因型分布符合Hardy-Weinberg平衡(HWE)。

1.3 資料提取 由兩位研究者獨(dú)立雙盲對(duì)納入文獻(xiàn)進(jìn)行篩選，排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究，對(duì)可能符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的研究通過(guò)閱讀全文來(lái)確定，兩位研究者交叉核對(duì)，對(duì)于難以確定是否納入的試驗(yàn)，通過(guò)小組討論解決分歧。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用STATA軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，以O(shè)R及95%CI為療效分析統(tǒng)計(jì)量。采用χ2檢驗(yàn)對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，采用漏斗圖評(píng)估納入文獻(xiàn)的發(fā)表偏倚。

2 結(jié) 果

2.1 納入文獻(xiàn)的一般情況 初檢電子數(shù)據(jù)庫(kù)共獲得文獻(xiàn)432篇，通過(guò)閱讀題目、摘要排除明顯不符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)的獻(xiàn)404篇，剩余28篇文獻(xiàn)通過(guò)閱讀全文進(jìn)一步確定，最終只有8篇文獻(xiàn)符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行Meta分析〔5～12〕。納入研究均為病例對(duì)照試驗(yàn)，病例組共納入胃癌患者2 591例，對(duì)照組共納入健康人群3 555例，納入文獻(xiàn)5項(xiàng)來(lái)自中國(guó)〔6，7，9～11〕，一項(xiàng)來(lái)自日本〔5〕，一項(xiàng)來(lái)自韓國(guó)〔8〕，一項(xiàng)來(lái)自伊朗〔12〕，見(jiàn)表1。

2.2 Meta分析結(jié)果 雜合子模型(GG vs GT)其合并OR和95%CI分別為1.69和(1.38～2.08)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間存在異質(zhì)性(P=0.00)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖1，Meta分析結(jié)果提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)；而雜合子模型(GT vs TT)其合并OR和95%CI分別為1.19和(0.87～1.62)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間存在異質(zhì)性(P=0.000)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖2，提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性可能為顯性遺傳；純合子模型(GG vs TT)其合并OR和95%CI分別為2.06和(1.38～3.07)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析，見(jiàn)圖3，Meta結(jié)果也提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)；顯性模型(GG vs GT +TT)其合并OR值及其95%CI分別為1.75和(1.39～2.20)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖4；隱性模型(TT vs GG +GT)其合并OR值及其95%CI分別為1.39和(1.02～1.89)，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果表明納入研究間有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，見(jiàn)圖5；上述各種模型結(jié)果均提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)。圖6，圖7，漏斗圖結(jié)果提示基本對(duì)稱(chēng)，Begg圖檢驗(yàn)進(jìn)一步定量分析發(fā)表偏倚，其中t=2.42，P=0.051，顯示發(fā)表偏倚可能性小。納入研究間有明顯的異質(zhì)性，為探討異質(zhì)性可能的來(lái)源，本文按照對(duì)照組的來(lái)源型亞組分析，Meta分析結(jié)果也顯示各基因型OR值及其95%CI值差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，結(jié)果表明MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)，見(jiàn)表2，提示亞組分析結(jié)果與總的Meta分析結(jié)果一致，可以認(rèn)為本研究結(jié)果較為穩(wěn)定可靠。

表1 納入文獻(xiàn)一般特征表

圖1 MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析(GG vs GT)

圖2 MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析(GT vs TT)

圖3 MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析(GG vs TT)

圖4 MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的Meta分析(GG vs GT+TT)

圖6 Meta分析漏斗圖

圖7 Begg 圖

表2 MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性的亞組分析

3 討 論

本研究結(jié)果提示MDM2基因G等位基因可能會(huì)增加胃癌的易感性。推測(cè)其分子生物學(xué)機(jī)制可能為G等位基因的高表達(dá)，可以促使MDM2蛋白的高表達(dá)，從而抑制了P53基因的活性，最終導(dǎo)致胃癌的易感性增加。已有研究表明MDM2基因發(fā)揮類(lèi)似抑癌基因P53的作用，泛素化降解E3，并與 P53基因交互作用，抑制P53基因的轉(zhuǎn)錄活性〔13〕。體外實(shí)驗(yàn)研究也表明MDM2基因 309位點(diǎn)GG 基因型細(xì)胞的MDM2蛋白表達(dá)水平是MDM2基因309位點(diǎn)TT 基因型細(xì)胞的4 倍，而MDM2基因309位點(diǎn)TG基因型細(xì)胞的MDM2蛋白表達(dá)水平是MDM2基因309位點(diǎn)TT 基因型細(xì)胞的1.9倍〔4〕。與此相似的發(fā)現(xiàn)還有，胃癌患者M(jìn)DM2基因309位點(diǎn)GG 基因型個(gè)體的MDM2 表達(dá)水平較MDM2基因309位點(diǎn)TG基因型個(gè)體明顯增高，胃癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)也明顯升高〔14〕。本研究所有納入文獻(xiàn)均來(lái)自亞洲國(guó)家，鑒于胃癌的發(fā)病具有明顯的遺傳異質(zhì)性和地區(qū)差異，且上述數(shù)據(jù)均來(lái)自亞洲國(guó)家，本研究結(jié)果提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性可能與亞洲人群胃癌的易感性關(guān)系更為密切。已有Meta分析提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性與食管癌、肝癌、肺癌、結(jié)腸癌的易感性相關(guān)〔15〕，提示MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性可能參與多種惡性腫瘤的發(fā)生發(fā)展。

胃癌的發(fā)病是多因素參與的多步驟的病理變化，環(huán)境因素是胃癌發(fā)生發(fā)展的始動(dòng)因素，而個(gè)人的遺傳特征決定著對(duì)胃癌的易感性，MDM2基因309位點(diǎn)多態(tài)性決定了個(gè)體對(duì)環(huán)境中的致癌因素的易感性，因此，影響這些致癌因素代謝的因素都有可能參與胃癌的發(fā)生。

幽門(mén)螺桿菌(HP)在胃癌的發(fā)生發(fā)展中有著重要的作用，HP感染可以誘發(fā)DNA損傷，已有研究表明HP感染時(shí)可以導(dǎo)致MDM2基因的高表達(dá)，二者似乎具有交互作用，從而誘發(fā)或促進(jìn)腫瘤的發(fā)生〔16〕。已有研究表明MDM2基因在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中，與HP的感染狀態(tài)、胃癌的部位、腫瘤的病理類(lèi)型、種族、對(duì)照組的來(lái)源等關(guān)系密切〔9〕，納入各研究均未報(bào)道相關(guān)數(shù)據(jù)，這在一定程度上可能會(huì)影響結(jié)果的內(nèi)在真實(shí)性。

綜上所述，當(dāng)前臨床證據(jù)表明MDM2基因SNP 309基因位點(diǎn)多態(tài)性與胃癌易感性相關(guān)，上述數(shù)據(jù)均來(lái)自亞洲國(guó)家，因此，該結(jié)論尚需來(lái)自其他國(guó)家和地區(qū)的高質(zhì)量研究進(jìn)一步證實(shí)。

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〔2015-12-11修回〕

(編輯 苑云杰/曹夢(mèng)園)

張成武(1964-)，男，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事胃腸腫瘤研究。

戈 銳(1982-)，男，碩士，副主任醫(yī)師，主要從事胃腸腫瘤研究。

R735.2

A

1005-9202(2017)13-3247-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2017.13.057