蔣 凌， 沈雪彬*， 葉桂云， 陳 昇， 黃琦磊

1. 福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院心內(nèi)科, 南平 353000 2. 福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院檢驗科, 南平 353000

·短篇論著·

絕經(jīng)后婦女血維生素D水平與冠心病的相關性

蔣 凌1， 沈雪彬1*， 葉桂云2， 陳 昇1， 黃琦磊1

1. 福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院心內(nèi)科, 南平 353000 2. 福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院檢驗科, 南平 353000

目的： 探討絕經(jīng)后婦女血清25-羥維生素D[25-(OH)D]水平與冠心病患病率的關系。方法： 采用橫斷面研究，以在福建醫(yī)科大學附屬南平第一醫(yī)院體檢中心體檢的人群為研究對象。采用化學發(fā)光法檢測入選的440例絕經(jīng)后婦女外周血血清25-(OH)D水平，分析其與冠心病患病率及其危險因素之間的關系。結果： 440例絕經(jīng)后婦女的血清25-(OH)D 水平為(23.3±8.8) ng/mL，缺乏率為69.1%、不足率為18.6%、正常率僅12.3%。25-(OH)D缺乏、不足、正常絕經(jīng)后婦女冠心病的患病率分別為51.3%、41.5%、20.4%，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。25-(OH)D水平在高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、體質指數(shù)不同的絕經(jīng)后婦女的血清中水平不同，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。結論： 絕經(jīng)后婦女血清25-(OH)D水平明顯較低，缺乏程度與其冠心病患病率相關。

冠心?。?5-羥維生素D；絕經(jīng)

冠心病(coronary heart disease, CAD)的流行病學、癥狀和預后在男女性之間有較大差別。女性CAD發(fā)病年齡較男性晚10年，但絕經(jīng)前較少發(fā)病，絕經(jīng)后性別優(yōu)勢消失。女性CAD發(fā)病率在絕經(jīng)后明顯升高，而心血管事件是絕經(jīng)后婦女的首位死亡原因[1-2]。近年來，隨著CAD一級和二級預防的進展，男性CAD患者的年齡校正死亡率下降，而女性卻在上升。既往認為，這一現(xiàn)象主要歸因于雌激素對心血管系統(tǒng)的保護作用。然而，新近一項大型的前瞻性研究[3]顯示，無論是子宮完整婦女還是子宮切除婦女，雌激素替代治療均不能使其較安慰劑組在心血管事件上獲益，反而輕度增加卒中和血栓形成的發(fā)生率，提示雌激素替代治療對絕經(jīng)后婦女并不具有心血管保護作用。研究者們?nèi)栽趯ふ以诮^經(jīng)這一生理背景下，除雌激素外的其他降低心血管事件的潛在相關因素。

近期研究[4-5]顯示，維生素D(vitamin D,VD)缺乏與心血管系統(tǒng)的風險因子及不良事件相關。而絕經(jīng)后婦女發(fā)生骨質疏松及骨折的風險也明顯增加。以往已對骨密度與VD水平的關系進行了多項研究，一般推薦每日攝入足量VD與鈣劑，以預防和改善骨質疏松，降低骨折發(fā)生的風險[6-7]。而絕經(jīng)后婦女中25-(OH)D水平與其他系統(tǒng)疾病關系的研究較少。本研究對絕經(jīng)后婦女的血清25-(OH)D水平進行了評估，并觀察其與CAD危險因素及CAD患病率的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 采用收集2015年1月至2016年1月在本院體檢中心進行體檢的絕經(jīng)后婦女的體檢資料，進行橫斷面研究。共納入440例研究對象，年齡45～75歲。排除標準：合并有急性或慢性嚴重疾病如腎功能不全(判斷指標經(jīng)年齡校正)、肝功能不全、嚴重慢性心功能衰竭(心功能Ⅳ級)和惡性腫瘤患者，長期臥床者，因其他原因需口服激素治療者。本研究獲得醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核，入選的參檢人員知情同意并簽署知情同意書。

1.2 觀察指標 收集身高、體質量、血糖、血脂[總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)]、吸煙史、居住地區(qū)、運動狀況、骨密度、既往病史(糖尿病、高血壓、甲狀腺疾病)以及服用藥物情況(降脂藥物、降壓藥物、降糖藥物等)。

CAD的診斷根據(jù)既往病史確定。對符合納入標準者，測定血清25-(OH)D。25-(OH)D的檢測：清晨空腹抽取研究對象靜脈血約5 mL，按順序進行抗凝、離心20 min(500×g)，分離血清，用電化學發(fā)光法(Roche electrochemical-luminescence)檢測25-(OH)D。試劑盒購自德國Roche診斷有限公司，按試劑盒說明書進行操作。根據(jù)試劑盒說明，25-(OH)D<20 ng/mL為VD缺乏、20～30 ng/mL為不足、>30 ng/mL為正常。

2 結 果

2.1 絕經(jīng)后婦女的基線資料 本次調(diào)查對象的基線資料見表1。

表1 研究人群的基線資料 N=440

BMI：體質指數(shù)

2.2 不同年齡絕經(jīng)后婦女25-(OH)D水平異常率的比較 在440例絕經(jīng)后婦女中，25-(OH)D水平缺乏率為69.1%、不足率為18.6%、正常率僅12.3%。25-(OH)D水平與年齡負相關，隨著年齡的增加，絕經(jīng)期婦女的25-(OH)D水平呈下降趨勢，缺乏率和不足率增加(表2，圖1)。其中，45～55歲年齡段婦女的VD缺乏率、不足率與56～65歲年齡段差異均無統(tǒng)計學意義，但均低于66～75歲年齡段婦女(P<0.05)；56～65歲年齡段婦女的VD缺乏率低于66～75歲年齡段婦女(P<0.05)，但兩年齡段不足率差異無統(tǒng)計學意義(表2)。

2.3 25-(OH)D水平與CAD患病率的關系 25-(OH)D缺乏絕經(jīng)后婦女的CAD患病率(51.3%,156/304)高于25-(OH)D不足(41.5%, 34/82)和正常的絕經(jīng)后婦女(20.4%, 11/54)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

表2 不同年齡段絕經(jīng)后婦女血清25-(OH)D水平 n(%)

*P<0.05與66～75歲人群相比

圖1 不同年齡段絕經(jīng)后婦女血清25-(OH)D水平分布

2.4 25-(OH)D水平與各CAD風險因素的關系

2.4.1 各CAD風險因素不同情況下25-(OH)D水平 不同HDL-C水平、LDL-C水平、BMI、吸煙史、運動狀況、骨密度情況、既往病史或服藥史絕經(jīng)后婦女的血清25-(OH)D水平不同(表3)。

指 標25-(OH)D水平r值P值HDL-CcB/(mmol·L-1)0.3680.042 <0.91*14.5±1.9 0.91～1.0425.1±2.3 >1.0432.3±2.1LDL-CcB/(mmol·L-1)-0.5950.031 <1.831.1±2.2 1.8～2.626.1±2.7 >2.6*15.8±2.1BMI(kg/m2)-0.7360.047 >2513.2±2.1 22～2524.7±2.2 18～2243.5±1.1空腹血糖cB/(mmol·L-1)-0.6410.056 >6.023.2±3.1 5.6～6.024.7±4.2 <5.633.5±3.1吸煙史0.6820.036 有26.5±3.6 無35.8±2.8地區(qū)0.0590.211 北部25.4±3.4 南部28.4±2.8 西部27.6±3.3 東部26.6±3.1運動狀況-0.6580.041 有29.5±2.6 無21.8±3.4骨密度情況0.7950.006 正常33.8±4.1 減小22.8±3.7既往病史0.6840.023 有23.9±2.6 無34.5±2.3服藥史0.6320.036 有24.9±3.5 無32.9±2.7

*若患者口服降脂藥物治療，無論檢測水平，統(tǒng)一歸為LDL>2.6 mmol/L及HDL<0.91 mmol/L;BMI: 體質指數(shù)

2.4.2 CAD發(fā)生相關風險因素的Logistic回歸分析 多因素Logistic回歸分析(表4)顯示，排除其他混雜因素后，發(fā)現(xiàn)25-(OH)D缺乏的患者發(fā)生CAD的風險最高(OR=4.685,P=0.026)，其次為25-(OH)D不足的患者(OR=3.487,P<0.001)。

表4 CAD發(fā)生相關風險因素的Logistic回歸分析

3 討 論

隨著年齡增長，皮膚老化、胃腸道吸收能力下降，加之戶外活動減少，皮膚合成的VD隨之減少[8]。本研究顯示，絕經(jīng)后婦女25-(OH)D缺乏率為69.1%、不足率為18.6%、正常率僅12.3%，說明絕經(jīng)后婦女是25-(OH)D缺乏的高危人群，并與年齡相關，與研究[9-11]結果相似。

維生素D受體(vitamin D receptor, VDR)在全身幾乎所有種類細胞，如免疫細胞、血管細胞和心肌細胞等中均有表達[4]。心肌細胞、血管平滑肌細胞和內(nèi)皮細胞中不僅有VDR，而且表達1-α-羥化酶，可活化VD[12]。由此推測，VD對心血管系統(tǒng)功能及疾病有重要影響。已有大量研究[13-16]證明，25-(OH)D缺乏與內(nèi)皮功能障礙、血壓增高、CAD的發(fā)生率增高、心血管事件增加及死亡率升高有關。雖然這些結果多在男性患者中得到，而本研究結果顯示，不同水平25-(OH)D絕經(jīng)后婦女的CAD患病率也有差異，25-(OH)D缺乏和不足婦女的CAD患病率高于正常組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。進一步行多因素Logistic回歸分析顯示，25-(OH)D缺乏者發(fā)生CAD的風險最高(OR=4.685，P=0.026)，其次為25-(OH)D水平不足者(OR=3.487，P<0.001)。

影響CAD發(fā)生的危險因素有許多，除25-(OH)D外，其他風險因子如年齡、BMI、總膽固醇、HDL-C、LDL-C、吸煙史、地區(qū)、運動狀況、骨密度情況、既往病史、服藥史也會對CAD產(chǎn)生影響，雖然本研究顯示，有些因素差異無統(tǒng)計學意義，但這些因素可能與25-(OH)D水平存在相關性(P<0.05)。

既往研究[8]顯示，絕經(jīng)會導致體脂分布改變，這與絕經(jīng)后婦女非脂肪組織減少、活動量減少，而脂肪組織增加有關。多項研究[10, 17-18]認為，肥胖是25-(OH)D缺乏的獨立風險因子[17]。本研究顯示，25-(OH)D水平與BMI有一定相關性，25-(OH)D水平越低，BMI指數(shù)越高，但差異無統(tǒng)計學意義，這可能是由研究的樣本量不足造成的。肥胖對血清25-(OH)D水平影響的具體機制仍不清楚，有研究[18]認為，由于25-(OH)D是脂溶性維生素，儲存于脂肪組織，肥胖者的皮下脂肪層較厚，25-(OH)D不能釋放入血；同時肥胖常合并脂肪肝，導致肝臟的合成能力下降，導致循環(huán)血中游離的25-(OH)D減少。此外，最近一項動物實驗[19]表明，高脂飲食誘導的肥胖可影響25-(OH)D代謝酶的表達，肥胖者血中升高的甲狀旁腺激素(PTH)可誘導腎臟1α水解酶的表達，并降低24-水解酶的表達，導致血中1, 25-(OH)D水平升高，進而反饋抑制肝臟25-(OH)D的合成，使肥胖者更易發(fā)生25-(OH)D水平低下。

已有多項研究[20-21]表明，25-(OH)D可調(diào)控血漿中不同密度膽固醇的分布情況，1,25-(OH)D3可通過影響LXRs/ATP-結合膜轉運蛋白A1(ABCA1)通路調(diào)控膽固醇流出，促進肝細胞中HDL的形成[21]。本研究顯示，25-(OH)D水平與HDL正相關，而與LDL負相關(P<0.05)，提示上述現(xiàn)象在絕經(jīng)后婦女中同樣存在。

另外，多項研究[22-24]表明，25-(OH)D水平可影響胰島素敏感性、B細胞功能和2型糖尿病病程，2型糖尿病較血糖正常者25-(OH)D缺乏率高。動物試驗[25]顯示，胰島B細胞表達VDR，25-(OH)D缺乏可抑制胰島素的生成，同時增加胰島素敏感性，因此認為，循環(huán)血中25-(OH)D水平與維持血糖的動態(tài)平衡有關，并與2型糖尿病患者的微血管并發(fā)癥有關[26]。而研究[27]顯示，25-(OH)D水平婦女的糖尿病患病率差異無統(tǒng)計學意義。本研究可能由于沒有獲得餐后2 h的血糖指標，而部分患者尚未檢出2型糖尿病或可能處于糖耐量受損階段，且樣本量偏少，因此亦未能得出有統(tǒng)計學意義的結果。

此外，本研究顯示，25-(OH)D水平運動狀況、骨密度情況、服藥史明顯相關(P<0.05)，這可能是由于這些因素影響維生素D的合成與代謝，從而導致25-(OH)D水平降低。

本研究的不足之處：首先，本研究為橫斷面研究，不能得出變量之間的直接因果關系。絕經(jīng)后出現(xiàn)一些列改變，如血壓增加、體質量增加、糖尿病發(fā)病率升高及HDL水平降低和LDL水平升高等，而這些都是CAD的風險因子，因此不能肯定25-(OH)D水平降低是CAD發(fā)病的獨立風險因子以及與CAD各風險因素間的相關性。其次，本研究未能獲得其他可影響血清25-(OH)D水平的因素，如陽光暴露、運動、鈣攝入、VD的攝入以及影響VD吸收的口服藥物應用等。第三，樣本量較少，只能反應本院所在的本地區(qū)的局域人群情況。第四，由于25-(OH)D缺乏與不足的臨界值在臨床上還有爭議，而且由于各種因素對25-(OH)D水平的影響，健康人群的25-(OH)D水平不能作為臨界值的參考，目前使用的臨界值是以防止PTH繼發(fā)性升高、骨質轉換、骨密度丟失為閾值設定的[28]，而在不活動情況下，骨轉換和血鈣可以升高，進而抑制PTH的升高，在這種情況下，即使25-(OH)D缺乏，也可不出現(xiàn)PTH水平的升高[29]。另外，值得注意的是，25-(OH)D對骨和肌肉系統(tǒng)的作用與心血管系統(tǒng)不同，因此，以此標準來評價其對心血管系統(tǒng)疾病的影響有一定的局限性，需要進一步的研究。

綜上所述，絕經(jīng)后婦女普遍存在25-(OH)D缺乏，且25-(OH)D水平與CAD患病率相關。25-(OH)D缺乏是在絕經(jīng)后婦女骨代謝、心血管系統(tǒng)、代謝狀態(tài)、認知水平和情緒狀態(tài)等的共享風險因子，因此，臨床工作者應該提高對絕經(jīng)后婦女25-(OH)D水平的關注，若不足或缺乏時，應給予適當?shù)母深A。

[1] COLLINS P, ROSANO G, CASEY C, et al. Management of cardiovascular risk in the peri-menopausal woman--a consensus statement of European cardiologists and gynaecologists[J]. Kardiol Pol, 2007, 65(11): 1331-1346.

[2] SHARMA K, GULATI M. Coronary artery disease in women: a 2013 update[J]. Glob Heart, 2013, 8(2): 105-112.

[3] STUENKEL C A, DAVIS S R, GOMPEL A, et al. Treatment of symptoms of the menopause: an Endocrine Society Clinical Practice Guideline[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2015, 100(11): 3975-4011.

[4] RENDINA D, DE FILIPPO G, MUSCARIELLO R, et al. Vitamin D and cardiometabolic disorders[J]. High Blood Press Cardiovasc Prev, 2014, 21(4): 251-256.

[5] MATYJASZEK-MATUSZEK B, LENART-LIPISKA M, WOZ＇NIAKOWSKA E. Clinical implications of vitamin D deficiency[J]. Prz Menopauzalny, 2015, 14(2): 75-81.

[6] KWON J W, PARK H Y, KIM Y J, et al. Cost-effectiveness of pharmaceutical interventions to prevent osteoporotic fractures in postmenopausal women with osteopenia[J]. J Bone Metab, 2016, 23(2): 63-77.

[7] 王春平,毛旭東,盛宏光. 上海市徐匯區(qū)住院患者血中維生素D水平分析[J]. 中國臨床醫(yī)學, 2014, 21(1): 75-77.

[8] HOLICK M F. Vitamin D status: measurement, interpretation, and clinical application[J]. Ann Epidemiol, 2009, 19(2): 73-78.

[9] EL MAATAOUI A, BIAZ A, EL MACHTANI S, et al. Vitamin D status in healthy Moroccan men and women aged 50 years and older: a cross-sectional study[J]. Arch Osteoporos, 2016, 11(1): 24.

[10] MITRA S, NAYAK P K, AGRAWAL S, et al. Vitamin D status and cardio-metabolic risk in Indian postmenopausal women[J]. J Clin Diagn Res, 2016, 10(3): QC17-20.

[11] HOLICK M F, SIRIS E S, BINKLEY N, et al. Prevalence of Vitamin D inadequacy among postmenopausal North American women receiving osteoporosis therapy[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2005, 90(6): 3215-3224.

[12] ZEHNDER D, BLAND R, CHANA R S, et al. Synthesis of 1,25-dihydroxyvitamin D(3) by human endothelial cells is regulated by inflammatory cytokines: a novel autocrine determinant of vascular cell adhesion[J]. J Am Soc Nephrol, 2002, 13(3): 621-629.

[13] ABU EL MAATY M A, HASSANEIN S I, HANAFI R S, et al. Insights on vitamin D's role in cardiovascular disease: investigating the association of 25-hydroxyvitamin D with the dimethylated arginines[J]. J Nutr Sci Vitaminol (Tokyo),2013,59(3):172-177.

[14] CHEN S, LAW C S, GRIGSBY C L, et al. Cardiomyocyte-specific deletion of the vitamin D receptor gene results in cardiac hypertrophy[J]. Circulation, 2011, 124(17): 1838-1847.

[15] NI W, WATTS S W, NG M, et al. Elimination of vitamin D receptor in vascular endothelial cells alters vascular function[J]. Hypertension, 2014, 64(6): 1290-1298.

[16] SCH?TTKER B, JORDE R, PEASEY A, et al. Vitamin D and mortality: meta-analysis of individual participant data from a large consortium of cohort studies from Europe and the United States[J]. BMJ, 2014, 17:348.

[17] WORTSMAN J, MATSUOKA L Y, CHEN T C, et al. Decreased bioavailability of vitamin D in obesity[J]. Am J Clin Nutr, 2000, 72(3): 690-693.

[18] EARTHMAN C P, BECKMAN L M, MASODKAR K, et al. The link between obesity and low circulating 25-hydroxyvitamin D concentrations: considerations and implications[J]. Int J Obes (Lond), 2012 , 36(3):387-96.

[19] PARK J M, PARK C Y, HAN S N. High fat diet-Induced obesity alters vitamin D metabolizing enzyme expression in mice[J]. Biofactors, 2015, 41(3): 175-182.

[20] LUPTON J R, FARIDI K F, MARTIN S S, et al. Deficient serum 25-hydroxyvitamin D is associated with an atherogenic lipid profile: The Very Large Database of Lipids (VLDL-3) study[J]. J Clin Lipidol, 2016, 10(1): 72-81.

[21] YIN K, YOU Y, SWIER V, et al. Vitamin D protects against atherosclerosis via regulation of cholesterol efflux and macrophage polarization in hypercholesterolemic swine[J]. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2015, 35(11): 2432-2442.

[22] KARNCHANASORN R, OU H Y, CHIU K C. Plasma 25-hydroxyvitamin D levels are favorably associated with β-cell function[J]. Pancreas, 2012, 41(6): 863-868.

[23] DELESKOG A, HILDING A, BRISMAR K, et al. Low serum 25-hydroxyvitamin D level predicts progression to type 2 diabetes in individuals with prediabetes but not with normal glucose tolerance[J]. Diabetologia, 2012, 55(6): 1668-1678.

[24] DELVIN E E. Importance of vitamin D in insulin resistance[J]. Bull Acad Natl Med, 2011, 195(4-5): 1091-1102.

[25] LIPS P, EEKHOFF M, VAN SCHOOR N, et al. Vitamin D and type 2 diabetes[J]. J Steroid Biochem Mol Biol, 2016. pii: S0960-0760(16)30338-7.

[26] JUNG C H, KIM K J, KIM B Y, et al. Relationship between vitamin D status and vascular complications in patients with type 2 diabetes mellitus[J]. Nutr Res, 2016, 36(2): 117-124.

[27] 劉靈佳,胡 瑛,炊娟霞,等. 絕經(jīng)后2型糖尿病女患者血清維生素D水平[J]. 中南大學學報(醫(yī)學版),2013,38(10):1051-1056.

[28] MOSEKILDE L. Vitamin D and the elderly[J]. Clin Endocrinol (Oxf), 2005, 62(3): 265-281.

[29] JANSSEN H C, SAMSON M M, VERHAAR H J. Vitamin D deficiency, muscle function, and falls in elderly people[J]. Am J Clin Nutr, 2002, 75(4): 611-615.

[本文編輯] 姬靜芳

Correlation between serum vitamin D level and coronary heart disease in postmenopausal women

JIANG Ling1, SHEN Xue-bin1*, YE Gui-yun2, CHEN Sheng1, HUANG Qi-lei1

1. Department of Cardiology, the First Hospital of Nanping Affiliated to Fujian Medical University, Nanping 353000, Fujian, China2. Department of Laboratory, the First Hospital of Nanping Affiliated to Fujian Medical University, Nanping 353000, Fujian, China

Objective： To analyze the relationship between serum level of 25-hydroxy vitamin D [25-(OH)D] and the prevalence of coronary heart disease (CHD) in postmenopausal women. Methods： A cross-sectional study was carried out in the physical examination center of Nanping First Hospital affiliated to Fujian Medical University with taking the physical examination crowd as the research objects. The level of 25-(OH)D in the peripheral blood of 440 postmenopausal women were detected by electrochemi-luminescence method, and the relationship between it and the prevalence of CHD and the risk factors were analyzed. Results： The serum 25-(OH)D level in 440 postmenopausal women was (23.3±8.8) ng/mL, and the deficiency rate was 69.1%, the insufficiency rate was 18.6%, and the normal rate was only about 12.3%. The prevalence of CHD in 25-(OH)D deficiency, insufficiency and normal postmenopausal women were 51.3%, 41.5%, and 20.4%, respectively. The difference was statistically significant (P<0.05). The level of 25-(OH)D in serum of postmenopausal women with different levels of high-density lipoprotein cholesterol, low-density lipoprotein cholesterol and body mass index were different, and the differences were statistically significant (P<0.05). Conclusions： Serum 25-(OH)D level is significantly lower in postmenopausal women, and the degree of deficiency correlates with the prevalence of CHD.

coronary heart disease; 25-hydroxy vitamin D; menopause

2016-07-26 [接受日期] 2017-02-27

南平市級課題(N2014D012). Supported by Nanping City Subject (N2014D012).

蔣 凌, 副主任醫(yī)師. E-mail: 13706003616@139.com

*通信作者(Corresponding author). Tel: 0599-8631861, E-mail: 315912262@qq.com

10.12025/j.issn.1008-6358.2017.20160765

R 541.4

A