符傳武廣西柳州市食品藥品檢驗所，廣西 柳州 545006

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ICP-MS及其聯(lián)用技術在化藥、中藥及中成藥中的應用進展

符傳武
廣西柳州市食品藥品檢驗所，廣西 柳州 545006

電感耦合等離子體質譜由于其靈敏度高、可同時進行多元素分析的優(yōu)點，現(xiàn)已廣泛用于藥物元素分析。隨著分析技術的發(fā)展，ICP-MS與各種分離裝置聯(lián)用技術也逐漸在藥物元素分析中應用。筆者查閱近年來ICP-MS及其聯(lián)用技術的文獻，綜述其在化藥、中藥及中成藥中的應用。

電感耦合等離子體質譜法；化藥；中藥；中成藥；聯(lián)用技術

電感耦合等離子體質譜(Inductively Coupled Plasma Mass Spectrometry, ICP-MS )是20世紀80年代初在分析化學領域出現(xiàn)的一門以電感耦合等離子體作為離子源、以質譜進行檢測的無機多元素分析技術，從1980年第一篇ICP-MS可行性文章[1]發(fā)表到1983年第一臺商品化儀器的問世只有3年的時間,到現(xiàn)在為止，全球商品化的ICP-MS儀器型號已有約二十多種[2]。憑借其高靈敏度、低檢出限、分析速度快、干擾少及能同時多元素分析等優(yōu)勢[2-4]，這項技術的發(fā)展十分迅速，目前已在環(huán)境科學[5-9]、食品科學[10-14]、材料科學[15-16]、生命科學[17-18]、地球科學[19-21]等領域獲得了廣泛的應用，成為痕量分析與元素形態(tài)分析等最有力的分析手段之一。在藥物元素分析和安全監(jiān)測領域，ICP-MS及其聯(lián)用技術的應用也日趨廣泛，儼然已成為一種常用、成熟的分析檢測手段。筆者就近年來ICP-MS及其聯(lián)用技術在化藥、中藥及中成藥中的應用進展做一綜述和展望。

1 電感耦合等離子體質譜( ICP-MS) 及其聯(lián)用技術在化藥分析中的應用

ICP-MS 及其聯(lián)用技術在化藥中主要用于對其無機雜質的監(jiān)測和控制。化藥在生產(chǎn)過程中可能引入的無機雜質，如催化劑和來自生產(chǎn)工藝設備的污染物，不僅本身具有毒性，而且會對藥品的穩(wěn)定性、保質期產(chǎn)生不利的影響，甚至可能引發(fā)有害的副作用。因此必須對藥品生產(chǎn)所用原料、中間體和活性成分(API)、賦形劑(穩(wěn)定劑、著色劑、調味劑、糖衣等)，以及最終藥物產(chǎn)品所含的有機和無機(元素)雜質進行檢測和控制。在我國歷版藥典和世界許多地區(qū)藥典一樣，使用的方法都是有著100多年歷史的比色法。該方法被稱為“重金屬限量檢查法”，其原理是十種元素(Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb、Sn)與硫代乙酰胺反應生成硫化物沉淀，產(chǎn)生的有色沉淀再與Pb標準溶液進行顏色比對，以確定是否超出重金屬限度?！爸亟饘傧蘖繖z查法”除了有主觀的目測顏色比對相關的明顯誤差外，不能給出單個元素的濃度，且也不能測定一些常用元素，如Cr,以及生產(chǎn)催化劑中常用的鉑系元素(PGE)。“重金屬限量檢查法”另一個公認的問題是其樣品制備方法，需要在500-600℃的馬弗爐中灼燒樣品，不可避免揮發(fā)性分析物的損失，比如有害元素Hg[22-23]。Wang曾在2000年的文章指出該方法的缺陷，認為不靈敏、費時費力，回收率很低或者根本沒有回收率，并提出用一種現(xiàn)代儀器方法(ICP-MS)替代該比色法[24]。在2013年美國藥典(USP)已執(zhí)行通則USP<233>中推薦使用現(xiàn)代儀器，如多元素技術ICP-MS技術替代比色檢測法。

Evans等[25]應用高效液相色譜與ICP-MS聯(lián)用技術測定了西咪替丁的含量及所含的17種雜質，其中15種雜質用ESI-MS進行結構確認。該研究結合運用了無機質譜和有機質譜，結果表明ICP-MS能夠定量到0.08%的主成分水平。Baker等[26]選用了CE-ICP-MS來進行維生素B12的分析，結果表明，ICP-MS既不引入測量死體積，也不降低系統(tǒng)分離效率，與UV和有機MS相比，具有更好的定量功能。Axelsson等[27]報道了用LC與ICP-MS聯(lián)用，通過檢測I和P等普通元素，對化學結構未知的藥物進行定量分析。

綜上，ICP-MS及其聯(lián)用技術在化藥分析中主要用于監(jiān)控無機雜質及對化學結構未知的藥物進行定量分析，國外研究人員在這方面做了大量的研究報道，但國內在這方面的研究報道較少。

2 電感耦合等離子體質譜( ICP-MS) 及其聯(lián)用技術在中藥(民族藥)分析中的應用

中藥(民族藥)是我國的特色和優(yōu)勢產(chǎn)業(yè)，一直以來中藥(民族藥)都是世界同行研究的熱點。有研究表明[28-29]，中藥(民族藥)有效成分的發(fā)揮，不僅與所含的有機成分有關，而且與所含的微量元素有關。從2010版中國藥典一部附錄ⅨB開始收載有電感耦合等離子體質譜法( ICP-MS)，到2015版中國藥典四部通則0412開始收載有高效液相色譜與電感耦合等離子體質譜聯(lián)用的方法?，F(xiàn)把電感耦合等離子體質譜( ICP-MS) 及其聯(lián)用技術在中藥(民族藥)分析中的應用列于表1。

表1 ICP-MS及其聯(lián)用技術在中藥(民族藥)分析中的應用

綜上，在中藥(民族藥)分析領域，電感耦合等離子體質譜( ICP-MS) 及其聯(lián)用技術在研究中藥(民族藥)微量元素與藥效的關系、元素形態(tài)與毒理學的關系、元素的含量測定及無機指紋圖譜方面研究報道較多，但除了在元素含量測定方面，其他方面研究還不夠深入。

3 電感耦合等離子體質譜( ICP-MS) 及其聯(lián)用技術在分析中成藥中的應用

中成藥是在中醫(yī)藥理論指導下，以中藥材為原料，按照規(guī)定的處方、生產(chǎn)工藝和質量標準生產(chǎn)的制劑，是我國歷代醫(yī)藥學家經(jīng)過千百年醫(yī)療實踐創(chuàng)造、總結的有效方劑的精華。受歷史影響，我國積累下大批忠實的中成藥使用者, 隨著國家扶持力度不斷加大與產(chǎn)業(yè)結構的深入調整，中成藥行業(yè)競爭力顯著增強，行業(yè)穩(wěn)步發(fā)展, 涌現(xiàn)出了一批龍頭企業(yè)，規(guī)模效應開始顯現(xiàn)。如今我國中成藥行業(yè)開始向現(xiàn)代化、消費品市場及美容保健品市場方向延伸，呈現(xiàn)出良好的發(fā)展前景，然而在中成藥無機(元素)雜質進行檢測和控制方法，在我國藥品標準，甚至歷版藥典中，重視的程度不高，現(xiàn)很多研究者都已開始關注到中成藥中的微量元素、重金屬及有害元素的問題。

劉譯等[41]采用 ICP-MS 檢測魚腥草注射液中鉛、鎘、砷、汞、銅及劉永利等[42]測定了血栓通注射劑中 As、Se、 Pb、Zn、Cd、Mo、Cr、Cu、Fe、Ni等 14 種重金屬元素含量, 均取得了較為滿意的結果,該法可用于中藥注射劑中微量元素含量的檢測和控制。

包麗麗等[43]對甘露消渴膠囊、降糖寧膠囊等 9 種臨床常用治療糖尿病的中成藥 中Pb、Cd、Hg、As、鈾(U)、Th、Tl 共 7 種有害元素的含量進行了分析,結果顯示,7種有害元素在中成藥樣本中均有檢出,其中 Pb、Cd、Hg、As 的含量與國內外食品及藥品相關標準進行對比存在一定的超標；馬少妹等[44]用微波消解電感藕合等離子體質譜測定六味地黃丸中的有害元素，結果表明,不同廠家的六味地黃丸中鉛、鎘、砷、汞的含量有明顯差別， 且均不符合美國FDA相關的標準規(guī)定，這也說明在中藥現(xiàn)代化進程中,有害元素含量的監(jiān)控十分必要。趙洪芝等[45]采用ICP-MS對全國不同廠家六味地黃丸(膠囊)15種元素的含量進行測定, 探討不同劑型中無機元素對六味地黃丸(膠囊)質量的影響。通過對5種重金屬元素和 10 種人體必需元素與微量元素日攝入量進行聚類分析，結果顯示不同劑型之間元素含量存在差異,水蜜丸和大蜜丸的元素日攝入量高于膠囊和濃縮丸,意味著其重金屬的攝入量也較高。因此,對傳統(tǒng)方劑進行劑型改變時,應充分考慮有機物、 無機物轉移率二個層面,同時應考慮重金屬攝入情況,以保證藥物安全與療效。

聶黎行等[46]采用 ICP-MS 結合 HMI 和 ORS 技術，建立了參麥注射液中 26 種元素的同時測定方法，其操作簡便快速，結果準確可靠，為中藥注射劑的質量評價提供了新的思路。徐海娟等[47]采用微波消解—ICP-MS 法對散結鎮(zhèn)痛膠囊中 Li、Be、V、Cr、Co、Ni、Cu、Ga、As、Sr、Cd、Sn、Sb、Ba、Hg、Tl、Pb 和 Bi 共 18 種重金屬及微量元素進行了測定，為提高中藥質量控制水平，保證其安全性和有效性，提供了試驗基礎。

方軍等[48]采用HPLC-ICP-MS對牛黃解毒片、補腎片、十二太保丸、保嬰丹、明眼丸、正心丹、鼻敏清等9種中藥制劑樣品中的As形態(tài)進行分析,采用陰離子交換柱, 以含 0.2mmol/L EDTA和2mmol/L NaH2PO的水溶液為流動相,成功分離測定了 As(Ⅲ)、As(Ⅴ)、MMA、DMA共 4 種 As 形態(tài),結果所示樣品中 As 的形態(tài)主要是有毒的無機砷,有機砷的量較低。吳倩等[49]對六神丸和雄黃中可溶性 As的形態(tài)進行了研究,建立了同時分析中藥中 As(Ⅲ)、As(Ⅴ)、MMA、DMA的 HPLC-ICP-MS 方法,并對六神丸中幾種藥材對單味雄黃中 As溶出量的影響進行了考察,結果六神丸中幾種藥材與單味雄黃混合后,測得的可溶性 As 含量均低于單味雄黃中的可溶性 As含量，六神丸復方中的幾種單味藥均有抑制雄黃中砷溶出的作用。

陳秋生等[50]采用仿生提取技術, 結合高效液相色譜-電感耦合等離子質譜聯(lián)用技術(HPLC-ICP-MS),建立了用于含雄黃中藥制劑中可溶性砷(亞砷酸鹽As(Ⅲ )、砷酸鹽As(Ⅴ )、一甲基砷(MMA)、二甲基砷(DMA))的分析測定方法。采用人工胃液作為提取溶劑, 對含雄黃中藥制劑中的可溶性砷進行了有效提取, 對其形態(tài)進行分離測定。并利用所建立的分析方法對部分不同劑型的含雄黃中藥制劑的可溶性砷進行分析測定。結果表明, 在該類中藥制劑中只檢測到無機砷, 且含量遠遠低于總砷含量。但這部分可溶性砷的含量相對來說還是較高, 對其毒性和用藥安全及用藥量的關系還需進一步的研究。李麗敏等[51]采用高效液相色譜-電感耦合等離子質譜( HPLC-ICP-MS) 聯(lián)用技術分析6 種不同價態(tài)砷，對雄黃及5種不同處方含雄黃復方制劑中可溶性砷的形態(tài)進行研究，結果顯示雄黃及其復方制劑的酸可溶性砷遠遠小于其總含砷量，復方制劑中其他成分的存在可能會對可溶性砷中有毒形態(tài)溶出產(chǎn)生抑制作用。

綜上，電感耦合等離子體質譜( ICP-MS) 及其聯(lián)用技術在中成藥中主要用于微量元素含量的測定、有毒有害元素的監(jiān)控、元素的價態(tài)分析等?？梢灶A見，使用電感耦合等離子體質譜(ICP-MS) 及其聯(lián)用技術對含有礦物類藥物的復方中成藥制劑進行分析，特別是其他藥味對有毒元素是否產(chǎn)生抑制及采用仿生提取技術測定有害元素及其價態(tài)對人體危害機理的研究必將成為今后研究的熱點。

4 小結

隨著經(jīng)濟的發(fā)展和科技的進步，電感耦合等離子體質譜( ICP-MS)在各個實驗室將越來越普及，在藥物分析領域，有逐步取代AAS、AFS及ICP-AES的趨勢，特別是隨著對藥物安全及其作用機理研究的深入，ICP-MS與高效液相色譜、氣相色譜、離子色譜儀、毛細管電泳等其他分析儀器的聯(lián)用技術，在以后的藥物分析領域，也將得到廣泛的重視和發(fā)展。

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符傳武(1981-)，男，漢族，本科，主管藥師，研究方向為食品藥品檢測。E-mail:38526408@qq.com

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1007-8517(2017)12-0054-05

2017-04-17 編輯：陶希睿)