侯亞敏 孫成磊 程國(guó)良 劉新靈 李新華

心律失常是心臟興奮沖動(dòng)生成及傳導(dǎo)發(fā)生異常所引起癥狀的總稱(chēng),由于癥狀嚴(yán)重程度及發(fā)生異常的狀況均可能存在一定差異,故而針對(duì)不同類(lèi)型心律失?；颊咧委煼桨缚赡苡兴煌?且不是所有心律失常患者均需要接受治療。臨床抗心律失常藥物的使用已有近百年歷史,多數(shù)藥物均是針對(duì)過(guò)速類(lèi)心律失常,其類(lèi)型主要包括快鈉通道阻滯劑(Ⅰ類(lèi))、β-受體阻滯劑(Ⅱ類(lèi))、鉀離子通道阻滯劑等藥物(Ⅲ類(lèi)),其中索他洛爾是唯一兼具Ⅱ、Ⅲ類(lèi)特征的特殊廣譜抗心律失常藥物,已在臨床上獲得廣泛應(yīng)用,但針對(duì)QT間期較長(zhǎng)的心律失?；颊呷跃哂幸欢ň窒扌浴ｃy杏葉片是銀杏葉提取物(GbE)制劑的中成藥,在心血管疾病治療中可起到抗氧化、抗炎、降血壓、改善血流動(dòng)力學(xué)等作用,在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也已證實(shí)具有降低大鼠再灌注后心律失常發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[1]。對(duì)此,本研究旨在探討銀杏葉片聯(lián)合索他洛爾對(duì)心律失?；颊叩挠绊?現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

資料與方法

一、一般資料

選取2016年6月至2017年6月臨沂市人民醫(yī)院收治的心律失常患者124例為受試對(duì)象,按照隨機(jī)數(shù)表分為聯(lián)合組與對(duì)照組，每組62例。其中聯(lián)合組中男36例,女26例;年齡48～77歲,平均年齡(61.2±10.8)歲;NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)28例,Ⅱ級(jí)34例;室性早搏25例,心室顫動(dòng)20例,心房顫動(dòng)17例;合并冠心病13例,風(fēng)心病17例。對(duì)照組中男32例,女30例;年齡47～78歲,平均年齡(63.5±11.4)歲;NYHA心功能分級(jí)Ⅰ級(jí)31例,Ⅱ級(jí)31例;室性早搏23例,心室顫動(dòng)21例,心房顫動(dòng)18例;合并冠心病15例;風(fēng)心病16例。兩組患者一般臨床資料比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05),具有可比性。

二、納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.納入標(biāo)準(zhǔn):(1)符合心律失常相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2];(2)年齡45～80歲;(3)約心臟病協(xié)會(huì)(NYHA)心功能分級(jí)[3]為Ⅰ～Ⅱ級(jí)者。

2.排除標(biāo)準(zhǔn):(1)對(duì)研究?jī)?nèi)藥物有過(guò)敏反應(yīng)者;(2)合并慢性心力衰竭或房室傳導(dǎo)阻滯者;(3)伴有嚴(yán)重感染、電解質(zhì)紊亂或惡性腫瘤者;(4)有肺、肝、腎等臟器功能性疾病者;(5)既往存在精神疾病史或無(wú)法配合治療者;(6)中途退出治療者。

三、治療方法

所有患者均予以鹽酸索他洛爾片(偉特,生產(chǎn)企業(yè):魯南貝特制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字H20000238,規(guī)格80 mg)80 mg,2次/d。聯(lián)合組患者則在其基礎(chǔ)上聯(lián)合銀杏葉片(生產(chǎn)企業(yè):魯南厚普制藥有限公司,國(guó)藥準(zhǔn)字Z19991025,規(guī)格:黃酮醇苷9.6 mg、萜類(lèi)內(nèi)酯2.4 mg)，1片/次,3次/d。于治療前及治療1個(gè)月后,采用超聲心動(dòng)圖儀檢測(cè)患者左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、每搏心輸出量(SV),讀取心電圖中T波峰末間期(Tpe)、校正QT離散度(QTcd);常規(guī)采集患者肘靜脈血樣于抗凝管,離心后提取上層血漿,保存于-70 ℃冰箱中待測(cè),分別采用C反應(yīng)蛋白(CRP)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、血管活性腸肽(VIP)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)、醛固酮(ALD)對(duì)應(yīng)的試劑盒經(jīng)酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測(cè)其在血漿中的濃度,采用一氧化氮(NO)試劑盒經(jīng)亞硝酸還原酶法檢測(cè)NO濃度。

四、觀察指標(biāo)

比較治療前及治療1個(gè)月后,兩組患心功能(LVEF、SV)、心室肌穩(wěn)定性(Tpe、QTcd)、炎性因子(CRP、MCP-1)、神經(jīng)信使分子(VIP、NO)、高血壓標(biāo)志物(AngⅡ、ALD)水平變化,分析治療1個(gè)月后,兩組患者治療效果及1個(gè)月內(nèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況差異。

五、療效判定標(biāo)準(zhǔn)

通過(guò)分析患者體征及復(fù)律情況評(píng)估治療效果,顯效:體征基本消失,心電圖基本復(fù)律;好轉(zhuǎn):體征有明顯緩解,心電圖有較大改善;無(wú)效:體征變化不大,心電圖無(wú)明顯好轉(zhuǎn)跡象。有效率=顯效+好轉(zhuǎn)。

六、統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

結(jié) 果

一、兩組心功能比較

治療1個(gè)月后,兩組患者LVEF、SV水平均較治療前有顯著提升,且聯(lián)合組明顯高于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表1。

二、兩組心室肌穩(wěn)定性比較

治療1個(gè)月后,兩組患者Tpe、QTcd水平均較治療前有顯著下降,且聯(lián)合組明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表2。

三、兩組炎性因子水平比較

治療1個(gè)月后,兩組患者CRP、MCP-1水平均較治療前有顯著下降,且聯(lián)合組明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

四、神經(jīng)信使分子水平比較

治療1個(gè)月后,兩組患者VIP、NO水平均較治療前有顯著提升,且聯(lián)合組明顯高于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表4。

五、高血壓標(biāo)志物水平比較

治療1個(gè)月后,兩組患者AngⅡ、ALD水平均較治療前有顯著下降,且聯(lián)合組明顯低于同期對(duì)照組(P均<0.05)。見(jiàn)表5。

六、治療效果比較

治療1個(gè)月后,聯(lián)合組患者治療有效率明顯高于對(duì)照組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

七、藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

治療1個(gè)月內(nèi),兩組患者各項(xiàng)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較,差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。見(jiàn)表7。

表1 兩組患者治療前后LVEF、SV水平比較

表2 兩組患者治療前后Tpe、QTcd水平比較

表3 兩組患者治療前后CRP、MCP-1水平比較

表4 兩組患者治療前后VIP、NO水平比較

表5 兩組患者治療前后AngⅡ、ALD水平比較

表6 兩組患者治療1個(gè)月后治療效果比較[例(%)]

表7 兩組患者療程內(nèi)藥物不良反應(yīng)發(fā)生率比較[例(%)]

討 論

隨著射頻消融技術(shù)的不斷發(fā)展,如室上性心動(dòng)過(guò)速、心房撲動(dòng)一類(lèi)的心律失常的根治術(shù)均已較為成熟且安全性良好[4],因而較少涉及藥物治療,除此之外如心房顫動(dòng)、心室顫動(dòng)、室性早搏等常見(jiàn)的心律失常類(lèi)型仍需接受藥物治療。癥狀較輕的心律失常對(duì)患者影響較小,甚至不會(huì)表現(xiàn)出明顯體征,而癥狀較重的心律失常則可出現(xiàn)心絞痛、眩暈、昏厥等體征,如若得不到及時(shí)有效的治療,還可引起心源性休克甚至導(dǎo)致猝死。因此,用藥方案的設(shè)計(jì)與優(yōu)化對(duì)挽救心律不齊患者生命健康至關(guān)重要。

心肌細(xì)胞病變與炎性反應(yīng)呈相互促進(jìn)的關(guān)系,據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道,CRP是在機(jī)體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)時(shí)產(chǎn)生的炎性因子,可與脂蛋白結(jié)合活化補(bǔ)體系統(tǒng)[5],促成血管內(nèi)皮細(xì)胞受損;而MCP-1則誘導(dǎo)各種炎性因子及黏附分子向血管內(nèi)皮病變處聚集,活化巨噬細(xì)胞合成金屬蛋白酶,造成浸潤(rùn)損傷,因此二者均可指示心律失常的嚴(yán)重程度,對(duì)其發(fā)展及預(yù)后均有一定預(yù)測(cè)作用。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后炎性因子水平均較治療前有顯著下降,且聯(lián)合組下降幅度更大,這表明銀杏葉片聯(lián)合索他洛爾可有效減輕心律不齊患者體內(nèi)炎性反應(yīng),對(duì)減少炎性浸潤(rùn)心肌細(xì)胞有利。李延廣等[6]認(rèn)為,GbE可通過(guò)與血小板活化因子(PAF)發(fā)生拮抗作用,令血小板、中性粒細(xì)胞等聚集作用受阻,進(jìn)而減緩心律失常的進(jìn)展。

VIP是一種被稱(chēng)為肽能神經(jīng)的28肽物質(zhì),在血液循環(huán)系統(tǒng)中分布較廣,VIP與迷走神經(jīng)、交感神經(jīng)等聯(lián)系十分密切,可通過(guò)調(diào)節(jié)血管張力,以改善心率與心臟有效不應(yīng)期,并對(duì)心電活動(dòng)產(chǎn)生直接影響。相關(guān)研究表明,VIP與NO同屬于非腎上腺素能非膽堿能(NANC)抑制性神經(jīng)信使分子[7],其中VIP可通過(guò)激活鈣離子調(diào)節(jié)蛋白依賴(lài)性?xún)?nèi)皮型一氧化氮合成酶,增加內(nèi)皮細(xì)胞釋放NO,對(duì)鳥(niǎo)苷酸環(huán)化酶(cGMP)作用于舒張血管平滑肌有明顯的增強(qiáng)作用。本研究中,兩組患者經(jīng)過(guò)治療VIP及NO水平均得到有效提升,且聯(lián)合組提升效果更佳,提示銀杏葉片聯(lián)合索他洛爾可通過(guò)提高VIP、NO合成量,改善心血管狀態(tài),進(jìn)而優(yōu)化血液流變學(xué),從而改善心律失常預(yù)后。孫芳等[8]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中也得到相似的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)GbE可通過(guò)作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng),提升乙酰膽堿及VIP等遞質(zhì)的分泌,對(duì)神經(jīng)退行性疾病及心腦血管擴(kuò)張有較強(qiáng)促進(jìn)作用。

高血壓與心律失常具有極強(qiáng)的相關(guān)性,血壓持續(xù)過(guò)高對(duì)心臟功能損壞非常明顯,且血壓晨峰也是引起心律失常的主要原因之一[9],因而控制血壓是治療心律失常的重要途徑之一。腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)是人體血壓調(diào)節(jié)的主要機(jī)制,其中AngⅡ是目前已知的血管收縮作用最強(qiáng)的物質(zhì),加之ALD可通過(guò)增進(jìn)腎臟再吸收作用維持血液容量在較高水平,對(duì)高血壓有促進(jìn)作用;且AngⅡ可直接影響心肌細(xì)胞膜上鈉、鈣離子泵活性[10],導(dǎo)致細(xì)胞鈣離子負(fù)載過(guò)重,對(duì)心臟有效不應(yīng)期有較強(qiáng)縮減作用,改變動(dòng)作電位后可形成折反折誘發(fā)心律失常。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后AngⅡ、ALD水平均較治療前有明顯下降,且聯(lián)合組下降幅度較大,這表明銀杏葉片聯(lián)合索他洛爾可通過(guò)有效控制血壓,減少心肌細(xì)胞受損,且改善AngⅡ水平對(duì)心律失?；颊邚?fù)律有利。初步分析認(rèn)為,GbE中的物質(zhì)可有效清除血液中的自由基,抑制細(xì)胞鈣離子超負(fù)荷,加之索他洛爾能調(diào)節(jié)鈉、鉀離子泵活性,對(duì)鈣離子內(nèi)流產(chǎn)生一定阻礙,可有助于保護(hù)心肌細(xì)胞。

GbE中主要由黃酮醇苷及萜類(lèi)內(nèi)酯組成,其中黃酮醇苷屬于天然抗氧化物,而萜類(lèi)內(nèi)酯也對(duì)自由基清除有較強(qiáng)作用。部分學(xué)者指出,心肌功能受損時(shí),多伴有凝血纖溶功能障礙,脂質(zhì)過(guò)氧化物堆積導(dǎo)致血流動(dòng)力學(xué)惡化,對(duì)血栓形成、梗死灶區(qū)擴(kuò)大、心律失常加重均有明顯推動(dòng)作用,而萜類(lèi)內(nèi)酯中的銀杏內(nèi)酯B可有效減少血液中乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸磷酸激酶(CPK)及丙二醛(MDA)含量[11],進(jìn)而避免心肌持續(xù)受損,在缺血部位再灌注時(shí)形成保護(hù)作用。本研究中得到與之相符的結(jié)論,發(fā)現(xiàn)兩組患者經(jīng)過(guò)治療心功能均有顯著改善,且聯(lián)合組改善程度更強(qiáng),究其原因與萜類(lèi)內(nèi)酯可通過(guò)限制上述酶類(lèi)水平,轉(zhuǎn)而增強(qiáng)心肌胞質(zhì)超氧化物歧化酶(SOD)的表達(dá)有關(guān)。

離子通道開(kāi)放情況是心律失常的分子病理基礎(chǔ),有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究指出,GbE可有效增加冠狀動(dòng)脈血流量,進(jìn)而降低左室收縮壓,對(duì)延長(zhǎng)左室內(nèi)壓最大下降速率有明顯促進(jìn)效果,且呈現(xiàn)劑量依賴(lài)性,尤其對(duì)L型鈣離子通道電流峰值有明顯壓制作用[12],對(duì)縮短其動(dòng)作電位有利。本研究結(jié)果顯示,兩組患者治療后Tpe、QTcd水平得到明顯下降,其中聯(lián)合組下降趨勢(shì)更為明顯,且聯(lián)合組可獲得較好的治療效果并不增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),提示銀杏葉片聯(lián)合索他洛爾藥物方案安全性較高,且能良好控制心室肌穩(wěn)定性,分析與GbE能促使心律失?；颊咝氖壹?xì)胞鉀離子通道開(kāi)放并敏感化,進(jìn)而使心律失常中類(lèi)似心肌缺血的預(yù)適應(yīng)病理過(guò)程得以避免有關(guān)。

綜上所述,銀杏葉片聯(lián)合索他洛爾可有效緩解心律失?；颊哐仔苑磻?yīng),可擴(kuò)張血管與抑制心肌受損作用,用藥方案安全有效,且有利于心功能及心室肌穩(wěn)定性轉(zhuǎn)歸。

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