耿 娜，劉博宇，劉 一，丁慶明，馮婉玉

（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

我院辛伐他汀的臨床用藥分析

耿 娜，劉博宇，劉 一，丁慶明，馮婉玉

（北京大學(xué)人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044）

目的：通過對我院門急診辛伐他汀藥物的臨床使用情況進行調(diào)查和分析，促進辛伐他汀的合理應(yīng)用。方法：對我院2016年7月門急診辛伐他汀使用情況進行回顧性分析并進行合理性評價，包括患者情況、科室分布、用法用量以及合并用藥（與CYP3A4酶抑制劑）。結(jié)果：門急診共計1393例患者服用辛伐他汀，平均年齡為64.7歲，存在辛伐他汀用法用量不合理現(xiàn)象，4例超出說明書最大劑量，42例患者合并使用CYP3A4酶抑制劑藥物（分別為胺碘酮、地爾硫卓、華法林、環(huán)孢素、克拉霉素），所占比例為3%。結(jié)論：我院辛伐他汀使用基本合理，但臨床用藥中也存在一些超說明書用量和不適當(dāng)?shù)暮喜⒂盟幥闆r。

辛伐他?。缓侠碛盟?；藥物相互作用；不良反應(yīng)

心腦血管疾病嚴重危害人類健康，調(diào)血脂藥可以降低心腦血管疾病的發(fā)生率和死亡率。他汀類藥物為HMG-CoA還原酶抑制劑，可抑制肝臟膽固醇合成，具有降低膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇作用，還可降低糖尿病風(fēng)險、對神經(jīng)系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)具有保護作用等[1]，其已在全球范圍內(nèi)廣泛應(yīng)用于心腦血管疾病的預(yù)防。

辛伐他汀為常用的他汀類藥物，耐受性良好，主要經(jīng)CYP3A4代謝，與多種藥物存在相互作用[2]。研究報道[3]較高劑量的辛伐他汀可能誘發(fā)肌肉毒性以及天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）的升高。用藥劑量和藥物相互作用是導(dǎo)致不良反應(yīng)發(fā)生的兩個重要因素。筆者對我院門急診辛伐他汀臨床用藥情況進行分析，旨為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

基于我院信息系統(tǒng)（HIS），對我院2016年7月1日 –31日的218 674張門急診處方進行篩選，提取含有辛伐他汀的電子處方。

采用回顧性分析的方法，獲取我院門急診服用辛伐他汀的患者情況、科室診斷、用法用量、合并用藥等信息，應(yīng)用Excel數(shù)據(jù)處理系統(tǒng)進行相關(guān)統(tǒng)計分析。篩選出與辛伐他汀合并用藥中含有CYP3A4抑制劑的處方進行分析。CYP3A4抑制劑均以文獻公認為準。

2 結(jié)果

2.1 患者情況

我院門急診2016年7月共計1393例患者服用辛伐他汀。男性患者682例，女性患者711例。年齡分布在23 ～ 96歲，平均年齡64.7歲。

2.2 科室分布

使用辛伐他汀總例數(shù)排名前3位的科室依次是內(nèi)分泌科門診（503例，36.11%），心臟中心心內(nèi)科門診（479例，34.39%）和神經(jīng)內(nèi)科門診（213例，15.29%）。

2.3 用法用量

1393例患者使用最多的劑量為40 mg·d-1，共計842例（60.45%）；其次為20 mg·d-1，448例（32.16%）；80 mg·d-1，68例（4.88%）；120 mg·d-1，1例（0.07%），詳見表1。

每日一次服藥頻率最多，占90%以上，時間分布在早8點、晚8點和晚10點。其中存在服藥頻率為一日兩次和一日三次，分別為30例（2.15%）和5例（0.36%），詳見表2。

表1 辛伐他汀給藥劑量統(tǒng)計Tab 1 Dosage statistics of simvastatin

表2 辛伐他汀用法情況統(tǒng)計Tab 2 Statistics of usage method and amount of simvastatin

2.4 合并用藥情況

調(diào)查結(jié)果顯示，辛伐他汀與常見CYP3A4抑制劑合并用藥共42例，合并使用的CYP3A4抑制劑共5種，分別是胺碘酮、地爾硫卓、華法林、環(huán)孢素、克拉霉素（見表3）。有2例患者同時聯(lián)合使用2種CYP3A4抑制劑，分別為胺碘酮＋華法林，地爾硫卓＋華法林。

表3 辛伐他汀與CYP3A4抑制劑的聯(lián)用情況Tab 3 Cases of co-administration of CYP3A4 inhibitors with simvastatin

3 分析和討論

3.1 應(yīng)用辛伐他汀的患者分析

我院門急診使用辛伐他汀患者的平均年齡為64.7歲，《中國成人血脂異常防治指南》中報道，TC和LDL-C的升高率隨年齡增長而增高，50 ～ 69歲到達高峰。因此，對中老年人群血脂異常的防治尤為重要。

3.2 應(yīng)用辛伐他汀的科室診斷分析

從本文的統(tǒng)計中可見，我院內(nèi)分泌科門診共503例患者服用辛伐他汀（36.11%），是開具辛伐他汀處方最多的科室。糖尿病患者常伴有不同程度的脂質(zhì)代謝紊亂，服用他汀類藥物可以保護血管功能，降低患者并發(fā)心血管疾病的風(fēng)險[4]。研究[5]表明，我國55%的2型糖尿病伴血脂異?；颊呓邮芙抵委煟渲?6%患者使用他汀類藥物。辛伐他汀治療2型糖尿病的血脂異常有效率為96.15%[6]。

3.3 辛伐他汀的用法用量分析

從表1可見，我院門急診辛伐他汀主要以常規(guī)和小劑量為主，其中60.45%為40 mg·d-1，32.16%為20 mg·d-1，符合說明書推薦用量。美國《2013 ACC/AHA控制血液膽固醇降低成人動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）風(fēng)險指南》將辛伐他汀分在中效組他汀類，以LCL-C水平降低30% ～ 50%為治療標(biāo)準，辛伐他汀每日服用的推薦劑量是20 ～ 40 mg。我院辛伐他汀使用劑量基本合理。

表1統(tǒng)計結(jié)果顯示4.88%患者辛伐他汀的給藥劑量為80 mg·d-1，為說明書推薦的最大服藥劑量。有1例患者辛伐他汀單次用量為120 mg·d-1，超說明書最大給藥劑量。從表2統(tǒng)計顯示他汀類推薦用藥頻次為每日1次，但存在少數(shù)處方開具每日2次（30例，2.15%）和每日3次（5例，0.36%），其中3例處方為每次40 mg，每日3次，同樣超說明書最大給藥劑量。根據(jù)《中國藥典臨床用藥須知》，辛伐他汀劑量可按需調(diào)整，但最大劑量不超過一日80 mg。Armitage等[7]學(xué)者從12 064例心肌梗死患者中隨機分成兩組，分別服用20 mg·d-1辛伐他汀和80 mg·d-1辛伐他汀治療，隨訪中發(fā)現(xiàn)服用20 mg·d-1的患者肌病和橫紋肌溶解癥的發(fā)生率分別為0.03%和0，與之相比，服用80 mg·d-1的患者分別為0.9%和0.8%。他汀類藥物不良反應(yīng)的發(fā)生率會隨劑量增加而升高[8]。若患者同時使用通過CYP3A4代謝的藥物，特別是使用大劑量辛伐他汀時應(yīng)更加注意藥物相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)，不宜為片面追求提高療效而過度增大劑量。老年人自身?；加卸喾N疾病，藥物代謝能力明顯降低，更應(yīng)該以推薦口服常規(guī)和小劑量他汀類藥物為宜。

由于肝臟膽固醇合成有晝夜節(jié)律，合成高峰在夜間，說明書推薦他汀類藥物晚間服用。表2研究結(jié)果顯示，我院有52.05%門急診患者服用辛伐他汀是早上8點。Kim等[9]通過雙盲隨機對照多中心臨床試驗比較了早晨和晚上服用辛伐他汀控釋片療效的區(qū)別。研究顯示，服藥時間對降低LDL-C水平無顯著性差異。Yoon等[10]同樣采用多中心隨機對照臨床試驗證實辛伐他汀服藥時間對降低LDL-C水平無顯著性差異。

3.4 辛伐他汀合并用藥分析

辛伐他汀主要的藥物代謝酶為CYP3A4，酶抑制作用的臨床意義大于酶促進作用，所以分析辛伐他汀與CYP3A4抑制劑的合并用藥情況對臨床合理用藥非常重要。報道顯示[11-14]，與辛伐他汀合用的5種CYP3A4抑制劑均會對他汀類藥物代謝產(chǎn)生影響。

辛伐他汀說明書中明確規(guī)定禁止聯(lián)用CYP3A4強抑制劑，例如：克拉霉素、紅霉素等大環(huán)內(nèi)酯類抗生素以及環(huán)孢素等免疫抑制劑。若短期內(nèi)不可避免使用CYP3A4強抑制劑，在治療期間應(yīng)暫停辛伐他汀或改用其他他汀類藥物。

文獻[15]報道，胺碘酮和辛伐他汀聯(lián)用對治療老年陣發(fā)性心房顫動有良好的臨床應(yīng)用價值，在有效調(diào)節(jié)血脂的同時減少心房顫動的發(fā)生率。我院共有3例患者聯(lián)合服用辛伐他汀和胺碘酮，但辛伐他汀的每日給藥劑量過高，均為40 mg·d-1，超過FDA規(guī)定的20 mg·d-1劑量限制。聯(lián)用時劑量過高，會顯著增加肌病和橫紋肌溶解的發(fā)生率[16]。因此，與胺碘酮聯(lián)用時，應(yīng)盡量控制辛伐他汀的劑量在安全范圍之內(nèi)。

經(jīng)統(tǒng)計，我院共12例患者合并服用地爾硫卓與辛伐他汀，頻率為0.86%，其中3例服用劑量20 mg·d-1，7例為40 mg·d-1，2例為80 mg·d-1。Hu等[17]報道了2例患者由于大劑量服用辛伐他汀與地爾硫卓合用時肌酸激酶（CK）和ALT值明顯升高。FDA建議，合用時辛伐他汀劑量應(yīng)小于10 mg·d-1。大部分患者在患有血脂異常同時又伴有高血壓、冠心病、心律失常等多種疾病，他汀類藥物不可避免與胺碘酮、地爾硫卓、維拉帕米等CYP3A4抑制劑的聯(lián)用，甚至需要長期或終身聯(lián)合用藥，因此應(yīng)對這部分患者的潛在用藥風(fēng)險引起高度重視[18]。

我院共12例患者合并服用華法林和辛伐他汀，頻率為0.86%。辛伐他汀與華法林聯(lián)用時會在一定程度上抑制CYP450酶，從而降低華法林的代謝。合用時應(yīng)定期監(jiān)測患者國際標(biāo)準化比值（INR），及時調(diào)整藥物劑量[19-20]。

建議臨床中辛伐他汀的處方劑量不宜超過推薦最大劑量，盡量避免聯(lián)用具有相互作用的藥物，必須使用時應(yīng)控制在安全劑量范圍內(nèi)，或改用相互作用較小的同類型藥物。在治療期間定期監(jiān)測患者ALT、AST和CK等指標(biāo)，防止嚴重不良反應(yīng)的發(fā)生。

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Analysis of the clinical application of simvastatin in our hospital

GENG Na, LIU Bo-yu, LIU Yi, DING Qing-ming, FENG Wan-yu
(Peking University People's Hospital, Beijing 100044, China)

Objective: To investigate and analyze the clinical application of simvastatin in outpatients and emergency patients in order to improve rational drug use. Methods: The application of simvastatin in outpatients and emergency patients in July, 2016 was retrospectively analyzed including evaluation of the patient information, department distribution, usage and drug combinations (co-administration of simvastatin with CYP3A4 inhibitors). Results: There were total 1393 outpatients and emergency patients who used simvastatin. The average age was 64.7 years old. There were some inappropriate medication problems in the prescriptions. Four patients used simvastatin with a dosage higher than the maximum recommended dosage in drug direction. A total of 42 patients (3%) were prescribed simvastatin with CYP3A4 inhibitors including amiodarone, diltiazem, warfarin, cyclosporine and clarithromycin. Conclusion: Clinical use of simvastatin in outpatients and emergency prescriptions is basically reasonable in our hospital. Strategies should be taken to avoid co-administration of simvastatin with CYP3A4 inhibitors.

Simvastatin; Rational drug use; Drug interaction; Adverse drug reaction

R969.3

A

1672 – 8157(2017)03 – 0170 – 04

2016-11-01

2017-03-13）

國家科技支撐計劃子課題（2013BAI06B04）

馮婉玉，女，主任藥師，主要從事醫(yī)院藥學(xué)工作。E-mail：renminyaojike@sina.com

耿娜，女，藥師，主要從事臨床藥學(xué)、藥物分析工作。E-mail：tj_gengna@126.com