尹 航，謝 程

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

·不良反應(yīng)監(jiān)測·

111例氟喹諾酮類藥品不良反應(yīng)/事件臨床分析

尹 航，謝 程

（吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院藥學(xué)部，吉林 長春 130033）

目的：對我院111例氟喹諾酮類藥品所致藥品不良反應(yīng)/事件（ADR/ADE）報告進行回顧性分析，探討其ADR/ADE發(fā)生的特點和規(guī)律。方法：采用回顧性研究的方法，對2014年1月1日– 2016年6月30日期間我院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的111例氟喹諾酮類藥品ADR/ADE報告進行分析，包括患者基本情況、原患疾病、過敏史、藥品品種、滴注速度、給藥途徑、ADR發(fā)生的時間、ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重不良反應(yīng)結(jié)果等項目進行統(tǒng)計分析。結(jié)果：111例氟喹諾酮類ADR/ADE報告中，女性多于男性，60歲以上患者居多；31例患者有過敏史；給藥途徑以靜脈滴注為主；99.10% ADR/ADE發(fā)生在60 min之內(nèi)；累及系統(tǒng)/器官最常見的是皮膚及其附件損害；14例為嚴(yán)重ADR/ADE，均未標(biāo)注滴速。結(jié)論：使用氟喹諾酮類藥品應(yīng)嚴(yán)格按藥品使用說明書用藥，加強用藥過程監(jiān)護，減少藥品帶來的嚴(yán)重傷害。

氟喹諾酮類；ADR/ADE；合理用藥

氟喹諾酮類藥品抗菌譜廣，尤其對需氧革蘭陰性菌有較強滅菌作用。由于氟喹諾酮類藥物具有抗菌力強、口服吸收好、與其他抗菌藥物無交叉耐藥及ADR/ADE較少等特點，目前臨床常用其治療細菌感染性疾病。隨之臨床使用率的增加，對其ADR/ADE的報道也逐漸增多，為引起醫(yī)務(wù)人員重視，給臨床合理用藥提供參考，筆者對我院111例氟喹諾酮類ADR/ ADE報告進行臨床分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

采用回顧性研究的方法，對2014年1月1日– 2016年6月30日期間我院上報至國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心的111例氟喹諾酮類藥品ADR/ADE報告進行分析。其中2014年我院氟喹諾酮類ADR/ADE報告為10例[1]，2015年1月 – 2016年6月氟喹諾酮類ADR/ADE報告為101例。

1.2 分析方法

依據(jù)WHO藥品不良反應(yīng)術(shù)語集，對“國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測系統(tǒng)”接收的111例ADR/ADE報告名稱進行規(guī)范和完善，以Excel表格對患者情況、原患疾病、過敏史、藥品品種、給藥途徑、滴注速度、不良反應(yīng)發(fā)生的時間、ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)、嚴(yán)重不良反應(yīng)結(jié)果等項目進行統(tǒng)計分析。

2 結(jié)果

2.1 一般情況

111例氟喹諾酮類ADR/ADE報告中，男性41例（36.94%），女性70例（63.06%），發(fā)生ADR/ADE患者的男女比例為1 : 1.71。患者年齡最小18歲，最大95歲。60歲以上老年患者發(fā)生率最高，共計39例（35.13%）。詳見表1。

表1 患者性別及年齡分布Tab 1 Gender and age distribution of patients

2.2 原患疾病及藥物過敏史

111例氟喹諾酮類ADR/ADE中，呼吸道感染64例、外科手術(shù)后預(yù)防感染18例、膽道感染7例、腹腔感染6例、腸道感染5例、發(fā)熱3例、急性鼻竇炎2例、單純尿路感染2例、骨髓炎（耐甲氧西林葡萄球菌）1例、皮膚組織感染1例、病毒性腦炎1例、智齒冠周炎1例。有31例患者有過敏史，其中青霉素、頭孢類18例、青霉素類1例、頭孢類12例。見表2。

表2 原患疾病與藥物過敏史Tab 2 Original disease and drug allergy history of patients

2.3 給藥途徑與ADR/ADR

111例氟喹諾酮類ADR/ADE報告中，引發(fā)ADR/ ADE的給藥途徑以靜脈滴注為主（106例，95.50%），14例嚴(yán)重ADR/ADE均為靜脈給藥。莫西沙星為400 mg，qd，左氧氟沙星為500 mg，qd，用藥劑量均在說明書范圍內(nèi)。詳見表3。

表3 給藥途徑與ADR/ADE分析Tab 3 Analysis of the route of administration and ADR

2.4 ADR/ADE發(fā)生時間

111例氟喹諾酮類ADR/ADE中，ADR/ADE發(fā)生時間在60 min之內(nèi)的110例（99.10%），有99例（89.19%）發(fā)生在30 min之內(nèi)，見表4。

表4 ADR/ADE發(fā)生時間Tab 4 Occurrence time of ADR/ADE

2.5 累及系統(tǒng)/器官及臨床表現(xiàn)

111例ADR/ADE報告中，氟喹諾酮類對多種系統(tǒng)/器官有損害，最常見的是皮膚及其附件損害，以皮疹、紅斑疹、瘙癢為主，經(jīng)停藥及抗過敏處理后，癥狀均消退。見表5。

表5 ADR/ADE累及系統(tǒng)/器官及主要臨床表現(xiàn)Tab 5 ADR/ADE involved system/organ and the main clinical manifestations

2.6 嚴(yán)重ADR/ADE臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比

本研究結(jié)果顯示，嚴(yán)重ADR/ADE為14例（12.61%），經(jīng)對癥治療后患者癥狀均得到緩解。詳見表6。

表6 嚴(yán)重ADR/ADE臨床表現(xiàn)及構(gòu)成比Tab 6 Clinical manifestations and composition of serious ADR/ADE

2.7 滴注速度

111例氟喹諾酮類發(fā)生ADR/ADE中，均沒有標(biāo)明滴注速度。

3 討論

3.1 患者性別與年齡

表1可知，發(fā)生ADR/ADE的女性比例大于男性，可能與北方地區(qū)女性呼吸道疾病高發(fā)有關(guān)。從年齡分布上看，60歲以上人群發(fā)生ADR/ADE的比例最高，與文獻[2]報道結(jié)果相近。老年患者因其生理功能減退或患有多種慢性疾病需聯(lián)合用藥且長期治療，故發(fā)生ADR/ADE的概率也相應(yīng)增高，因此針對老年患者應(yīng)制定科學(xué)合理的給藥方案，加強用藥監(jiān)測，以減少ADR/ADE的發(fā)生。

3.2 原患疾病與藥物合理使用

氟喹諾酮類藥物的經(jīng)驗治療可用于腸道感染、社區(qū)獲得性呼吸道感染和社區(qū)獲得性泌尿系統(tǒng)感染，其他感染性疾病治療要在病情和條件許可的情況下，逐步實現(xiàn)參照致病菌藥敏試驗結(jié)果或本地區(qū)細菌耐藥監(jiān)測結(jié)果選用該類藥物，應(yīng)嚴(yán)格控制氟喹諾酮類藥物作為外科圍手術(shù)期預(yù)防用藥[3]。使用中應(yīng)密切關(guān)注安全性問題，特別是已發(fā)生嚴(yán)重ADR/ADE的氟喹諾酮類藥物。111例ADR/ADE中有25例（22.52%）用藥與原患疾病適應(yīng)證不符，其中外科術(shù)后預(yù)防感染18例（16.22%），手術(shù)預(yù)防用抗菌藥物通常選用第一、第二代頭孢菌素，對β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物過敏者，可選擇氨曲南預(yù)防革蘭陰性桿菌感染，克林霉素預(yù)防葡萄球菌和鏈球菌感染。急性鼻竇炎、單純尿路感染4例（3.60%），2016年5月12日FDA發(fā)出限制氟喹諾酮類使用安全警告：治療急性鼻竇炎、急性支氣管炎、單純性尿路感染時，只有在沒有其他可供選擇方案的情況下，才能使用氟喹諾酮類藥物，針對上述疾病，氟喹諾酮類藥品應(yīng)該僅用于那些沒有其他方案可供選擇的患者，因其所引發(fā)的ADR/ADE風(fēng)險遠大于效益[4]。本研究中，骨髓炎（耐甲氧西林葡萄球菌）、病毒性腦炎、智齒冠周炎等（3例，2.70%）均不是氟喹諾酮類藥物適應(yīng)證。氟喹諾酮類藥物ADR/ADE發(fā)生率高也與其擴大適應(yīng)證有關(guān)。

3.3 滴定速度

患者ADR/ADE發(fā)生率不僅與藥物自身的理化性質(zhì)有關(guān)，還與醫(yī)護工作者的合理用藥、規(guī)范操作有關(guān)，不適宜的滴注速度不但會產(chǎn)生輸液反應(yīng)，影響治療效果，更有甚者會導(dǎo)致嚴(yán)重ADR/ADE。因此，根據(jù)藥物選擇適宜的滴速可以保護患者用藥安全，提高治療效果，減少ADR/ADE發(fā)生。靜脈滴注乳酸左氧氟沙星時常出現(xiàn)皮膚血管ADR/ADE，表現(xiàn)為沿注射點向上的條索狀紅腫、注射點周圍紅腫、發(fā)癢。該藥品說明書中沒有詳細的注明最佳滴速，只是要求每瓶（100 mL）該溶液應(yīng)不少于60 min滴注完畢。有報道乳酸左氧氟沙星注射液的輸液速度控制在26 滴·min-1范圍內(nèi)，多數(shù)患者能接受這樣的滴注時間，對皮膚血管的刺激也相應(yīng)的明顯減少[5]。在111例氟喹諾酮類發(fā)生ADR/ADE中，均沒有標(biāo)明滴注速度。護士在執(zhí)行醫(yī)囑通常按40 ～ 60 滴·min-1的速度給藥，就導(dǎo)致滴速過快。滴速過快易引起靜脈刺激癥狀或中樞神經(jīng)系統(tǒng)ADR/ADE。

3.4 給藥途徑

111例ADR/ADE病例中有106例為靜脈給藥，引發(fā)ADR/ADE的主要給藥途徑為靜脈給藥，與有關(guān)文獻[6]報道結(jié)果相似。藥物通過靜脈直接入血，起效快，同時藥液的滴注速度、微粒、濃度、滲透壓、pH值、藥物配伍是否合理等因素都是導(dǎo)致ADR/ADE發(fā)生的重要原因[7]。

3.5 ADR/ADE臨床表現(xiàn)分析

藥物性皮疹和全身系統(tǒng)損害是已知ADR/ADE的主要癥狀，因發(fā)生率較高，易于發(fā)現(xiàn)，所以上報率較高，這與有關(guān)報道類似[6]。111例氟喹諾酮類藥品ADR/ADE中，嚴(yán)重ADR/ADE 14例（12.61%），經(jīng)對癥治療后癥狀均得到緩解。其中鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液導(dǎo)致的ADR/ADE 8例（57.14%），乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液導(dǎo)致的ADR/ADE 4例（28.57%），鹽酸莫西沙星注射液導(dǎo)致的ADR/ ADE 2例（14.29%）。FDA安全性審查發(fā)現(xiàn)，氟喹諾酮類藥品（包括片劑、膠囊和注射劑）全身用藥時，潛在的永久性嚴(yán)重ADR/ADE與致殘性同時發(fā)生，并累及至關(guān)節(jié)、肌肉、肌腱、神經(jīng)和中樞神經(jīng)系統(tǒng)[4]。

因此針對疾病合理選擇使用氟喹諾酮類藥物顯得尤為重要。早在2013年11月我國國家食品藥品監(jiān)督管理局就發(fā)布通知建議，藥品生產(chǎn)企業(yè)應(yīng)當(dāng)加強ADR/ADE監(jiān)測，及時修訂氟喹諾酮類藥品的產(chǎn)品說明書，更新相關(guān)用藥風(fēng)險信息如不良反應(yīng)、注意事項等，以有效的方式將氟喹諾酮類藥品風(fēng)險告知醫(yī)務(wù)人員和患者。

3.6 ADR/ADE發(fā)生時間

本研究結(jié)果顯示，111例氟喹諾酮類ADR/ADE的發(fā)生時間在60 min之內(nèi)的110例（99.10%），有99例（89.19%）發(fā)生在30 min之內(nèi)，氟喹諾酮類所致ADR/ ADE多在短時間內(nèi)發(fā)生，提示臨床醫(yī)護人員重點觀察用藥過程中前30 min患者的臨床反應(yīng)，及早發(fā)現(xiàn)ADR/ADE并及時處理[8-9]。有1例患者為用藥1 d后發(fā)生ADR/ADE，表明ADR/ADE有一定的潛伏期，臨床用藥不僅要觀察首次用藥30 min內(nèi)患者的臨床反應(yīng)，還要觀察連續(xù)多次用藥后患者的臨床反應(yīng)。

綜上，111例氟喹諾酮類藥物發(fā)生的ADR/ADE有106例（95.50%）為不規(guī)范用藥，與藥物適應(yīng)證的選擇、給藥方式、滴注速度、藥物配伍禁忌、藥物療程等因素有密切關(guān)系，也是導(dǎo)致ADR/ADE發(fā)生的重要原因，建議臨床合理用藥，以減少或避免ADR/ADE的發(fā)生。

[1] 朱昆，李忻，劉玉梅．278例藥品不良反應(yīng)分析[J]．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2015，12（5）：288-291．

[2] 陳坤全，池明建，鄭祥云．211例藥品不良反應(yīng)報告分析[J]．中國藥物經(jīng)濟學(xué)，2014，（1）：201-202．

[3] 衛(wèi)生部辦公廳關(guān)于抗菌藥物臨床應(yīng)用管理有關(guān)問題的通知．衛(wèi)辦醫(yī)政發(fā)[2009]38號．

[4] Healio. FDA recommends limiting use of fl uoroquinolones[EB/ OL].(2016-5-12)[2016-7-27]. http://www.healio.com/infectiousdisease/practice-management/news/online/%7B7eff3043-d247-4e2c-8d0c-3bef7574447e%7D/fda-recommends-limiting-use-offl uoroquinolones.

[5] 楊寶美，黃藝儀，趙開芝，等．輸液速度對靜脈滴注乳酸左氧氟沙星注射液發(fā)生皮膚血管不良反應(yīng)的影響[J]．現(xiàn)代臨床護理，2009，8（10）：47-48，25．

[6] 王荔，劉曉慧．508例藥品不良反應(yīng)回顧性分析[J]．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2013，10（2）：97-100．

[7] 季波，李輝，袁進．1387例藥品不良反應(yīng)報告分析[J]．中國藥物應(yīng)用與監(jiān)測，2012，9（3）：157-159，181．

[8] 范銘．喹諾酮類藥物致不良反應(yīng)1161例文獻分析[J]．中國藥房，2015，26（5）：631-633．

[9] 李容．181例氟喹諾酮類藥物藥品不良反應(yīng)文獻分析[J]．中國藥業(yè)，2016，25（1）：83-86．

Clinical analysis of 111 cases of ADR/ADE induced by fl uoroquinolones

YIN Hang, XIE Cheng
(Department of Pharmacy, China-Japan Union Hospital of Jilin University, Changchun 130033, China)

Objective: To retrospectively analyze 111 cases of ADR/ADE caused by fl uoroquinolones in our hospital, and to explore its characteristics and regularity. Methods: From January 1, 2014 to June 30, 2016, 111 ADR/ADE reports reported to the National Center for ADR Monitoring by our hospital were analyzed statistically according to the items of the basic situation of patients, the original disease, allergies, drug varieties, the speed of infusion, route of administration, adverse reaction occurred of the time, ADR/ADE involving the system/organ and clinical manifestations, serious adverse reaction results, etc. Results: Among the 111 cases of ADR/ADE induced by fl uoroquinolone, there were more female than male, most of them were more than 60 years old; 31 patients had allergy histories; the main drug administration route was intravenous drip; 99.10% of ADR/ADE occured within 60 minutes; the most common system/organ involved were skin and its attachments injures; 14 cases were severe ADR/ADE; none of the speed of infusion was marked. Conclusion: Fluoroquinolones should be strictly used in accordance with drug instructions. Medication care should be strengthened to reduce the serious injury caused by drugs.

Fluoroquinolones; ADR/ADE; Rational drug use

R978.1

A

1672 – 8157(2017)03 – 0163 – 04

2017-01-08

2017-03-16）

吉林省食品藥品安全監(jiān)測中心項目[（2015）科技字（474）號]

謝程，男，副主任藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：1807745633@qq.com

尹航，女，主管藥師，主要從事臨床藥學(xué)工作。E-mail：498133873@qq.com