田繼紅?唐鹿群?王海靜?趙維勇?畢良文?邵彥彥?趙滑峰?張麗珍

[摘要] 目的 探討復(fù)方谷氨酰胺膠囊對婦科惡性腫瘤放療后腸道反應(yīng)的保護(hù)作用。 方法 回顧性分析145例接受放射治療的婦科惡性腫瘤患者，102例在接受放射治療的同時(shí)口服復(fù)方谷氨酰胺膠囊（即治療組），43例在放療時(shí)不使用復(fù)方谷氨酰胺膠囊（即對照組）。評價(jià)兩組患者發(fā)生放射性腸炎的情況。 結(jié)果 所有患者均完成了治療計(jì)劃，當(dāng)放療總劑量達(dá)20Gy時(shí)，治療組發(fā)生放射性腸炎的比例為30.4%，對照組發(fā)生放射性腸炎的比例為48.8%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。放療計(jì)劃全部完成后，治療組發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例23.5%，對照組發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例41.9%，兩組差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。然而，放射性腸炎的發(fā)生程度在不同的年齡段和不同分期之間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 復(fù)方谷氨酰胺能降低婦科惡性腫瘤患者放療后急性腸道反應(yīng)的程度，也能延緩急性放射性腸道反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間。

[關(guān)鍵詞] 復(fù)方谷氨酰胺膠囊；婦科惡性腫瘤；放射性腸道反應(yīng)

[中圖分類號(hào)] R735.2 [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] A [文章編號(hào)] 2095-0616（2017）07-19-04

Curative effect observation of compound glutamine capsules in prevention of intestinal response after radiotherapy for gynecologic tumors

TIAN Jihong TANG Luqun WANG Haijing ZHAO Weiyong BI Liangwen

SHAO Yanyan ZHAO Huafeng ZHANG Lizhen

Radiotherapy Department，the Second Affiliated Hospital of Nanjing Medical University，Nanjing 210011，China

[Abstract] Objective To explore the protective effect of compound glutamine capsules in intestinal response after radiotherapy for gynecologic tumors. Methods 145 cases of gynecological malignant tumor treated with radiotherapy were retrospectively analyzed.102 cases in treatment group were treated with compound glutamine capsules while receiving radiotherapy.43 cases in control group were not treated with compound glutamine capsules.Radiation enteritis situation of the two groups was compared. Results All patients completed the treatment plan.When the total dose of radiotherapy was 20Gy，the proportion of radiation enteritis in the treatment group was 30.4%，and the proportion of radiation enteritis in the control group was about 48.8%，and difference between the two groups was statistically significant（P<0.05）.After the completion of radiotherapy，the proportion of patients with grade III and IV radiation enteritis of treatment group was 23.5%， the control group was 41.9%，and the difference between the two groups was statistically significant （P<0.05）.However，there was no significant difference in the incidence of radiation enteritis between different ages and stages（P>0.05）. Conclusion Compound glutamine can decrease the degree of acute intestinal response after radiotherapy in patients with gynecological malignancies，and delay the occurrence time of acute radiation intestinal reaction.

[Key words] Compound glutamine capsules；Gynecologic malignant tumor；Radiation intestinal reaction

放射治療是婦科腫瘤（如宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌等）重要的治療手段，然而，放射線在殺死惡性腫瘤細(xì)胞的同時(shí)也會(huì)對照射范圍內(nèi)的正常組織產(chǎn)生損傷，其中放療誘發(fā)的腸損傷包括絨毛萎縮、黏膜水腫、黏膜潰瘍及腸壁通透性增加，由此產(chǎn)生的腹痛、腹瀉、腸穿孔等臨床癥狀嚴(yán)重影響婦科惡性腫瘤患者的生活質(zhì)量，甚至導(dǎo)致放射治療計(jì)劃的中斷。本研究報(bào)道了145例接受放射治療的婦科惡性腫瘤患者，探討口服復(fù)方谷氨酰胺膠囊預(yù)防腸道反應(yīng)的保護(hù)作用。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2008年1月～2016年12月在我科接受放射治療的145例婦科惡性腫瘤患者的病歷資料，其中102例患者在放射治療的同時(shí)口服復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療，43例患者作為對照未接受復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療。復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組宮頸癌78例、子宮內(nèi)膜癌24例，年齡35～75歲，中位年齡55歲，分期Ⅰ期29例、Ⅱ期35例、Ⅲ期30例、Ⅳ期8例。對照組宮頸癌34例、子宮內(nèi)膜癌9例，年齡39～77歲，中位年齡55歲，分期Ⅰ期11例、Ⅱ期16例、Ⅲ期11例、Ⅳ期5例。兩組患者病種、年齡、分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 方法

采用Elekta pricise直線加速器6MV X線照射，患者俯臥位，熱塑體模固定，設(shè)盆腔前后兩野，腰5椎體上緣水平為上界，恥骨聯(lián)合下緣水平為下界，真骨盆外緣2cm為左右界。照射劑量DT 50Gy/25次，2Gy/次，5次/周，并要求患者每次放療前兩小時(shí)小便后喝水600mL左右。

1.3 復(fù)方谷氨酰胺治療方法

復(fù)方谷氨酰胺膠囊由地奧集團(tuán)成都藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字H51023598）。治療方法：4粒/次，3次/d，飯后30min口服，從放療第一天開始至放療結(jié)束，療程約5周左右。

1.4 急性放射損傷的評價(jià)方法

根據(jù)RTOG急性放射損傷分級標(biāo)準(zhǔn)[1]，將放射性腸炎分為Ⅰ級：大便次數(shù)增多或大便習(xí)慣改變，無需用藥，直腸不適，無需止痛治療；Ⅱ級：腹瀉，需用抗副交感神經(jīng)藥，黏液分泌增多，無需衛(wèi)生墊，直腸或腹部疼痛，需服用止痛藥；Ⅲ級：腹瀉，需腸胃外支持，重度黏液或血性分泌物增多，需衛(wèi)生墊，腹部膨脹，X線平片示腸管擴(kuò)張；Ⅳ級：急性或亞急性腸梗阻、瘺或穿孔，胃腸出血需要輸血，腹痛或里急后重需置管減壓，或腸扭轉(zhuǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS17.0軟件分析數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，計(jì)量資料以（）表示，采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 急性腸道反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間

所有145例婦科惡性腫瘤患者均完成了治療計(jì)劃，并且均出現(xiàn)了不同程度的放射性腸炎。當(dāng)患者經(jīng)過10次照射，照射總劑量達(dá)20Gy時(shí)，復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組（共102例）有31例發(fā)生放射性腸炎，比例為30.4%（31/102），而對照組（共43例）有21例發(fā)生放射性腸炎，比例為48.8%（21/43），在此放療節(jié)點(diǎn)，復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組發(fā)生放射性腸炎的比例低于對照組（χ2=4.474，P<0.05）。

2.2 急性腸道反應(yīng)的發(fā)生程度

在放療計(jì)劃全部完成后，復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組和對照組發(fā)生不同級別放射性腸炎的例數(shù)見表1。復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例76.5%（78/102），發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例23.5%（24/102）。對照組發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例58.1%（25/43），發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例41.9%（18/43）。復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組發(fā)生高級別放射性腸炎（Ⅲ、Ⅳ級）的比例較對照組低（χ2=4.940，P<0.05）。

2.3 不同年齡段腸道反應(yīng)的發(fā)生程度

復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組≥55歲的患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例73.1%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例26.9%，小于55歲的患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例80%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例20%，兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.679，P>0.05）。對照組≥55歲的患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例55%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例45%，小于55歲的患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例60.9%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例39.1%（表2），兩組比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.151，P>0.05）。

2.4 不同分期腸道反應(yīng)的發(fā)生程度

復(fù)方谷氨酰胺膠囊治療組Ⅰ期和Ⅱ期患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例76.6%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例23.4%，Ⅲ期和Ⅳ期患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例76.3%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例23.7%（表3），兩組比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.001，P>0.05）。對照組Ⅰ期和Ⅱ期患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例63%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例37%，Ⅲ期和Ⅳ期患者發(fā)生Ⅰ、Ⅱ級放射性腸炎的比例50%，發(fā)生Ⅲ、Ⅳ級放射性腸炎的比例50%（表3），兩組比較亦無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（χ2=0.694，P>0.05）。

3 討論

放射性腸炎是盆腔惡性腫瘤放療時(shí)常見的并發(fā)癥，雖然很少危及患者的生命，但嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[2-3]。為此，一些方法已經(jīng)在臨床應(yīng)用以降低放射性腸炎的發(fā)生率，比如減少放射治療劑量、增加正常組織對射線的抵抗性，前者會(huì)影響腫瘤患者的治療效果，而后者不影響放療計(jì)劃的實(shí)施和治療劑量的確定[4-6]。谷氨酰胺應(yīng)用于接受放射治療的患者屬于后一種方法，它是一種中性氨基酸，參與細(xì)胞的快速分裂，在嘌呤和嘧啶的合成過程中發(fā)揮著重要作用。機(jī)體在正常代謝水平下內(nèi)源性生成的谷氨酰胺即可滿足自身需要，但對腫瘤患者來說，內(nèi)源性谷氨酰胺不足以滿足高代謝需要，谷氨酰胺的缺乏會(huì)使機(jī)體酸堿失衡、免疫功能下降、黏膜完整性破壞，進(jìn)而影響腸上皮細(xì)胞的功能[7-8]?？梢?，補(bǔ)充一定數(shù)量的外源性谷氨酰胺對腫瘤患者具有積極的意義。而放射線可以使腸上皮細(xì)胞發(fā)生變性壞死和凋亡，并伴有血管反應(yīng)、出血、炎癥[9-10]。研究表明，機(jī)體在炎性過程中分泌許多細(xì)胞因子進(jìn)入血液循環(huán)，其中，NF-kB可以被一些因子激活，如IL-1、TNF-α、臭氧等，一旦被激活，NF-kB就可以通過調(diào)節(jié)細(xì)胞基因影響機(jī)體的免疫狀態(tài)和炎性反應(yīng)，激活的NF-kB數(shù)量與黏膜炎性病變的程度密切相關(guān)，而谷氨酰胺可以減少NF-kB的表達(dá)，從而抑制炎性病變的進(jìn)展[11-12]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)已經(jīng)明確證實(shí)了谷氨酰胺能降低放射線對消化道黏膜的毒副作用，但是，關(guān)于谷氨酰胺保護(hù)作用的臨床研究，結(jié)論是不一致的[8]。谷氨酰胺在頭頸癌的臨床應(yīng)用表明，它可以推遲放療毒性反應(yīng)的發(fā)生；在預(yù)防肺癌患者發(fā)生放射性食管炎方面，谷氨酰胺也獲得了肯定的效果[13-14]。一項(xiàng)較早的研究評價(jià)了谷氨酰胺預(yù)防前列腺癌患者放療后的放射性腸炎，谷氨酰胺治療組每天給予劑量21g，分三次隨食物一起口服，每次7g，腸鏡活檢表明，谷氨酰胺治療組獲得了更好的組織病理學(xué)結(jié)果[8]。另一項(xiàng)研究評價(jià)了谷氨酰胺在腹腔和盆腔腫瘤放射治療中的臨床應(yīng)用，32例患者在放療期間每天口服30g谷氨酰胺，直至放療結(jié)束后4個(gè)星期，26例患者沒有接受谷氨酰胺治療，結(jié)果表明，谷氨酰胺治療組的急性腹瀉和慢性腹瀉發(fā)生率分別為28%和3.8%，未使用谷氨酰胺治療組這兩者的發(fā)生率分別為61%和15.6%[15]?？梢?，谷氨酰胺具有明顯的腸黏膜保護(hù)作用。Kucuktulu等[7]的研究評價(jià)了谷氨酰胺對放療誘發(fā)腹瀉的保護(hù)性作用，結(jié)果表明，谷氨酰胺治療組沒有發(fā)生嚴(yán)重的腹瀉，而安慰劑組嚴(yán)重腹瀉的發(fā)生率達(dá)到69%。然而，一項(xiàng)關(guān)于直腸癌患者接受術(shù)前放化療的研究表明，大劑量的攝取谷氨酰胺并沒有減少腹瀉的發(fā)生率，也沒有降低腹瀉的嚴(yán)重程度[16]。Conejo等[17-18]的研究也對谷氨酰胺在腹腔或盆腔腫瘤放射治療期間的腸粘膜保護(hù)作用持否定觀點(diǎn)。

復(fù)方谷氨酰胺膠囊由谷氨酰胺及人參、白術(shù)、茯苓、甘草組成，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為人參能大補(bǔ)元?dú)狻⒎稣瘫?，白術(shù)能燥濕化痰、健脾和中，茯苓能利水滲濕、健脾補(bǔ)中，甘草能補(bǔ)中益氣、調(diào)和諸藥[19]。現(xiàn)代中醫(yī)藥理論也認(rèn)為，人參可增強(qiáng)抗病能力，茯苓對粘膜潰瘍具有預(yù)防作用，白術(shù)能保護(hù)胃黏膜、緩和腸蠕動(dòng)，甘草具有類皮質(zhì)激素的抗炎、抗過敏作用[20-21]。因此，復(fù)方谷氨酰胺與單純谷氨酰胺相比，其包含的中藥成分不僅增加了對腸黏膜的保護(hù)和抗炎作用，而且增強(qiáng)了機(jī)體的整體免疫功能，充分體現(xiàn)了中西醫(yī)結(jié)合的優(yōu)勢。本研究共包括145例婦科惡性腫瘤患者，102例在接受放射治療的同時(shí)口服復(fù)方谷氨酰胺膠囊，雖然也不可避免均出現(xiàn)了放射性腸炎，但是多數(shù)患者的放射性腸炎屬于低級別（Ⅰ級和Ⅱ級），而對照組43例患者發(fā)生高級別放射性腸炎（Ⅲ級和Ⅳ級）的比例高于治療組，兩組的差別具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而且，復(fù)方谷氨酰胺膠囊組102例患者在放射劑量累積到20Gy時(shí)，發(fā)生放射性腸炎的比例也低于對照組，兩組的差別同樣具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究結(jié)果說明了復(fù)方谷氨酰胺能降低婦科惡性腫瘤患者放療后急性腸道反應(yīng)的程度，也能延緩婦科惡性腫瘤急性放射性腸道反應(yīng)的發(fā)生時(shí)間。

綜上所述，復(fù)方谷氨酰胺膠囊應(yīng)用于臨床具有療效肯定、簡便易行、無毒副作用等特點(diǎn)，是婦科惡性腫瘤接受放射治療時(shí)理想的輔助用藥。

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（收稿日期：2017-02-06）