方 興，聶 莎，江 穎，歐俐羽

奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的Meta分析

方 興1，聶 莎2，江 穎1，歐俐羽1

目的 評(píng)價(jià)奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙病人的臨床療效。方法 應(yīng)用計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CSTJ)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang database)，并手工查閱其他檢索工具。對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙病人的隨機(jī)對(duì)照臨床研究文獻(xiàn)，采用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)。結(jié)果 納入單個(gè)臨床研究文獻(xiàn)15篇，總例數(shù)1 780例。Meta分析顯示：奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的總有效率為89.8%，對(duì)照組為71.5%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=3.57，95%CI(2.49～5.11)，P<0.01]，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)積分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD =4.02，95%CI(2.62～5.42)，P<0.01]，日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)積分與對(duì)照組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[MD =4.23，95%CI(1.64～6.81)，P<0.01]，不良反應(yīng)與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=0.73，95%CI(0.37～1.47)，P>0.05]。結(jié)論 奧拉西坦在臨床療效、認(rèn)知功能和日常生活能力等方面優(yōu)于吡拉西坦、茴拉西坦、尼莫地平及單純常規(guī)治療，且安全性較好。

卒中；認(rèn)知功能障礙；奧拉西坦；治療效果；Meta分析

卒中(stroke)是由腦缺血或腦出血而致的一種常見急性腦血管病。卒中后?？梢蚰X功能障礙而引發(fā)一組獲得性嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙或衰退的臨床綜合征，即血管性癡呆(vascular dementia，VD)。據(jù)美國(guó)流行病學(xué)多中心研究報(bào)告顯示：60歲以上缺血性腦血管病存活病人約26.3%并發(fā)癡呆[1]。我國(guó)55歲以上血管性癡呆流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)資料顯示：VD的發(fā)病率呈緩慢上升趨勢(shì)[2]。因此，對(duì)VD的早期防治尤其重要。VD的治療以往多采用神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)劑、改善腦代謝藥及基礎(chǔ)疾病的對(duì)癥處理等方法，近10多年來，奧拉西坦在我國(guó)的應(yīng)用已有大量臨床報(bào)道，為了評(píng)價(jià)該藥的有效性和安全性，本研究對(duì)奧拉西坦治療VD的有關(guān)文獻(xiàn)進(jìn)行檢索，并運(yùn)用Meta分析進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)類型 奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)和半隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(QRCT)的臨床文獻(xiàn)。重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)剔除。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 經(jīng)行頭顱CT或磁共振成像(MRI)確診為腦卒中(腦出血或腦梗死)，簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)量表(MMSE)、蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(MoCA)或長(zhǎng)谷川癡呆量表(HDS)檢查，符合美國(guó)精神病學(xué)學(xué)會(huì)《精神病的診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》(DSM-Ⅳ)癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)、美國(guó)神經(jīng)疾病卒中研究所與瑞士神經(jīng)科學(xué)研究院、2002 年中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的血管性癡呆診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除其他原因引起的認(rèn)知功能障礙。

1.3 干預(yù)措施 在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，試驗(yàn)組病人采用奧拉西坦治療(膠囊0.8 g，每日2次或3次；針劑4 g～6 g，每日1次靜脈輸注)，對(duì)照組采用其他干預(yù)措施(吡拉西坦1.6 g，每日3次，或尼莫地平30 mg，每日3次，或茴拉西坦0.2 g，每日3次)治療；報(bào)告病例在96例(含96例)以上；療程為8周(含8周)、針劑為4周(含4周)以上。排除奧拉西坦聯(lián)合其他藥物治療的文獻(xiàn)。

1.4 結(jié)局指標(biāo) 以臨床療效、簡(jiǎn)易智能精神狀態(tài)檢查量表評(píng)分、日常生活活動(dòng)能力量表(ADL)評(píng)分及不良反應(yīng)等指標(biāo)為結(jié)局指標(biāo)的文獻(xiàn)，排除結(jié)局指標(biāo)不足2項(xiàng)的臨床文獻(xiàn)。

1.5 文獻(xiàn)檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索數(shù)據(jù)庫來源于中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(CSTJ)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、萬方(WanFang database)，年限為建庫至2016年6月，檢索式：奧拉西坦(中文標(biāo)題)和血管性認(rèn)知功能障礙和/或血管性癡呆(二次)。手工檢索依據(jù)中文科技資料目錄、中國(guó)醫(yī)學(xué)文摘等其他檢索工具作補(bǔ)充，并查閱相關(guān)文章所附參考文獻(xiàn)。

1.6 文獻(xiàn)資料篩選 所有符合納入標(biāo)準(zhǔn)的文獻(xiàn)均由二位研究者獨(dú)立篩選、評(píng)價(jià)和交互審核。若遇分歧時(shí)由三位研究者共同討論確定。

1.7 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)原則[3]，對(duì)治療性研究文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)以內(nèi)部真實(shí)性為評(píng)價(jià)研究證據(jù)的核心，內(nèi)容包括：研究對(duì)象是否隨機(jī)分配(隨機(jī)方法是否正確)；分配方案是否隱藏；基線是否可比；隨訪時(shí)間是否夠長(zhǎng)；是否采用盲法；結(jié)果分析是否包括了納入的所有研究對(duì)象(失訪或退出應(yīng)有說明)，亦即意向治療分析。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用Cochrance協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.2軟件進(jìn)行Meta分析。用卡方(χ2)檢驗(yàn)分析多個(gè)研究結(jié)果異質(zhì)性，即P≤0.10，認(rèn)為研究結(jié)果間存在異質(zhì)性；同時(shí)用I2對(duì)異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，即I2≤ 25% 表明異質(zhì)性較小，可采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析；當(dāng)I2>50%時(shí)，說明研究結(jié)果間異質(zhì)性大，則應(yīng)首先進(jìn)行亞組分析來檢測(cè)出異質(zhì)性的來源，如經(jīng)檢測(cè)及重新分組后異質(zhì)性仍存在，且研究間具有臨床同質(zhì)性，則應(yīng)用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。療效效應(yīng)量同時(shí)采用95%可信區(qū)間估計(jì)和假設(shè)檢驗(yàn)，二分類變量采用比數(shù)比(OR)，數(shù)值變量采用均數(shù)差(MD)，檢驗(yàn)結(jié)果用森林圖列出。

2 結(jié) 果

2.1 文獻(xiàn)納入情況 按照納入文獻(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)，本次檢索共得到相關(guān)文獻(xiàn)405篇，依據(jù)文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)，有15篇單個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究文獻(xiàn)入選而進(jìn)行Meta分析，研究總病例數(shù)為1 780例[4-18]。單個(gè)研究文獻(xiàn)中組間性別、年齡、病程、文化程度、病情等比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

2.2 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià) 納入分析的15篇中，5 篇采用了隨機(jī)表法隨機(jī)分組，2篇按入院時(shí)間順序分組(半隨機(jī))；無一篇提到分配方案隱藏和使用盲法；無一篇有失訪或退出病例說明。文獻(xiàn)質(zhì)量總體存在方法學(xué)上的局限，有一定的偏倚風(fēng)險(xiǎn)。

2.3 Meta分析結(jié)果 為了更好地評(píng)價(jià)奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的有效性與安全性，采用臨床療效、MMSE、ADL評(píng)分、不良反應(yīng)等指標(biāo)作為結(jié)局指標(biāo)。

2.3.1 臨床療效 入選文獻(xiàn)有9篇報(bào)道了兩組臨床療效比較，經(jīng)Meta分析，因不同研究間具有同質(zhì)性(I2=0%<50%)，故采用固定效應(yīng)模型。兩組治療后臨床療效比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，OR=3.57，95%CI(2.49～5.11)。詳見圖1。

圖1 兩組臨床療效比較的Meta分析

2.3.2 MMSE評(píng)分 MMSE是較為敏感且簡(jiǎn)便易行的反映病人認(rèn)知功能的一個(gè)常用指標(biāo)。入選文獻(xiàn)有14篇研究報(bào)道了兩組治療后MMSE積分的比較，因其異質(zhì)性大(I2=98%>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組MMSE積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，MD=4.02，95%CI(2.62～5.42)。詳見圖2。

圖2 兩組MMSE積分比較的Meta分析

2.3.3 ADL評(píng)分 ADL是反映病人日?；顒?dòng)能力的一個(gè)常用指標(biāo)。入選文獻(xiàn)有7篇報(bào)道了兩組ADL積分的比較，因其異質(zhì)性較大(I2=86%>50%)，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型。兩組治療后ADL積分比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)，MD=4.23，95%CI(1.64～6.81)。詳見圖3。

圖3 兩組ADL積分比較的Meta分析

2.3.4 不良反應(yīng) 奧拉西坦不良反應(yīng)常見有頭暈、胃腸道不適、失眠等，但較輕微，不經(jīng)特殊處理可自行消失或緩解。入選文獻(xiàn)有10篇報(bào)道了兩組不良反應(yīng)比較，因不同研究間具有同質(zhì)性(I2=0%<50%)，故采用固定效應(yīng)模型。兩組不良反應(yīng)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，OR=0.73，95%CI(0.37～1.47)。詳見圖4。

圖4 兩組不良反應(yīng)比較的Meta分析

2.4 發(fā)表偏倚 將MMSE積分、ADL積分、臨床療效與不良反應(yīng)的Meta分析結(jié)果均進(jìn)行了漏斗圖分析。以O(shè)R值為橫坐標(biāo)，SE(logRR)為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖，資料對(duì)應(yīng)的點(diǎn)位于95%可信區(qū)間內(nèi)，圖形均呈對(duì)稱分布，提示無發(fā)表偏倚。

2.5 敏感性分析 對(duì)臨床療效、MMSE積分、ADL積分、不良反應(yīng)等指標(biāo)，分別采用隨機(jī)效應(yīng)模型和固定效應(yīng)模型兩種方法分析，結(jié)論一致，提示4項(xiàng)指標(biāo)的Meta分析結(jié)論具有良好的穩(wěn)定性和可靠性。

3 討 論

奧拉西坦是一種能夠改善和提高學(xué)習(xí)記憶能力的益智藥，它可對(duì)抗缺血缺氧引起的腦功能障礙，改善因腦血管損害而引起的腦代謝障礙，具有一定的神經(jīng)保護(hù)作用[19]。該藥臨床應(yīng)用多年，對(duì)血管性癡呆、認(rèn)知功能減退或障礙有較好的治療效果。本研究依據(jù)可重復(fù)性和可比性原則，從已發(fā)表的相關(guān)文獻(xiàn)中，選取樣本量相對(duì)較大、奧拉西坦用法大致相同、療程較長(zhǎng)且基線(性別、年齡、病程、病情及文化程度等)有可比性的RCT研究15篇共1 780例，進(jìn)行Meta分析。結(jié)果顯示在臨床療效、MMSE積分、ADL積分和不良反應(yīng)等方面，常規(guī)治療基礎(chǔ)上應(yīng)用奧拉西坦膠囊或注射液，療效優(yōu)于單純常規(guī)療法，也優(yōu)于吡拉西坦、茴拉西坦、尼莫地平，且臨床不良反應(yīng)較少，提示奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙安全有效。但根據(jù)循證醫(yī)學(xué)評(píng)價(jià)原則[3]，本次所收集的文獻(xiàn)在方法學(xué)上尚有一定的局限。如有的臨床研究不是真正的隨機(jī)分配(如按入院時(shí)間分組)；有的未描述具體隨機(jī)方法，即隨機(jī)方法不清楚；有的未提及分配方案隱藏和是否采用盲法；有的未報(bào)告失訪或退出病例，這些缺陷容易產(chǎn)生選擇性偏倚、結(jié)果分析偏倚及結(jié)論的主觀偏倚，會(huì)影響對(duì)奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙真實(shí)效應(yīng)的評(píng)價(jià)。今后應(yīng)重視臨床研究設(shè)計(jì)，因?yàn)橐粋€(gè)完善且嚴(yán)謹(jǐn)?shù)呐R床研究計(jì)劃，可以提高論證的嚴(yán)密性和結(jié)論的可靠性，為該藥治療血管性癡呆提供更好的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

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(本文編輯郭懷印)

Oxiracetam in the Treatment of Congnition Impairment After Stroke：a Meta Analysis

Fang Xing，Nie Sha，Jiang Ying，Ou Liyu

Ruikang Hospital Affiliated to Guangxi University of Chinese Medicine，Nanning 530011，Guangxi，China

Objective To evaluate the clinical curative effects of oxiracetam in the treatment of congnition impairment after stroke.Methods Chinese National Knowledge Infrastructure (CNKI)，China Science and Technology Journal database (CSTJ)，China Biological Medicine database (CBM)，WanFang database were searched by computer and other retrival tools were looked up by handwork.Clinical documents accorded with sdandard of oxiracetam treating congnition impairment after stroke were evaluated by meta analysis.Results One thousand，seven hundreds and eighty cases of 15 single clinical literature were by meta analysis which showed total curative effects of treating group and control group were respectively 89.8% and 71.5% which were of statistical significance(OR=3.57，95% CI：2.49 to 5.11，P<0.01)，Comparision of both groups in MMSE integrals and ADL integrals were of statistical significance respectively (MD=4.02，95% CI：2.62 to 5.42，P<0.01) and (MD =4.23，95% CI：1.64 to 6.81，P<0.01). Adverse reactions of both groups were not of statistical significance (OR=0.73，95% CI：0.37 to 1.47，P>0.05). Conclusion Oxiracetam is better than alone piracetam，nimodipine，aniracetam and conventional treatment alone in improving clinical curative effect，congnitive function，activity daily living and has good safety.

stroke；congnition impairment；oxiracetam；therapeutic effect；meta-analysis

廣西衛(wèi)生廳科學(xué)研究計(jì)劃項(xiàng)目(No.z2014125)；廣西高?？茖W(xué)技術(shù)研究項(xiàng)目(No.KY2015YB148)

1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院(南寧 530001)，E-mail：zkzbfx@163.com；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)護(hù)理學(xué)院

信息：方興，聶莎，江穎，等.奧拉西坦治療卒中后認(rèn)知功能障礙的Meta分析[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2017，15(10)：1165-1169.

R541.4 R256.2

A

10.3969/j.issn.1672-1349.2017.10.005

1672-1349(2017)10-1165-05

2017-01-04)