張環(huán)環(huán)+何俊瑛+張志清

摘要：目的 探討腦膜癌?。∕C）的臨床特點(diǎn)、診斷及治療方法。方法 回顧性總結(jié)32例確診為MC患者的臨床資料，包含年齡，原發(fā)灶，臨床表現(xiàn)，腰穿結(jié)果，影像學(xué)等。結(jié)果 32例MC患者中肺癌為原發(fā)灶的有19例，比例最高。腦膜癌病的臨床表現(xiàn)無特異性，最常見的癥狀可表現(xiàn)為頭痛頭脹、惡心嘔吐等。32例患者中首次腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞有25例，陽性率為78.13%（25/32）。多次檢測可提高陽性率。MC通常腦實(shí)質(zhì)無病灶，故無占位效應(yīng)，核磁強(qiáng)化檢查有助于診斷，尤其是腦脊液細(xì)胞學(xué)陰性時。結(jié)論 臨床上對于不明原因的頭痛、惡心嘔吐等顱高壓癥狀患者，尤其既往有腫瘤病史，要考慮MC可能，完善核磁強(qiáng)化檢查，完善腰穿腦脊液檢查，目前腦脊液細(xì)胞學(xué)MGG染色是診斷MC的主要方法，增強(qiáng)核磁檢查對MC的診斷起到幫助。

關(guān)鍵詞：腦膜癌??；腦脊液；細(xì)胞學(xué)；診斷；臨床特點(diǎn)

Abstract：Objective To investigate the meningeal carcinomatosis（MC）of the clinical features，diagnosis and treatment.Methods Retrospectively summarized the clinical data of 32 cases diagnosed as MC patients，including age，primary tumor，clinical manifestations，imaging lumbar puncture results.Results 32 cases of lung cancer in patients with MC as the primary tumor in 19 cases，the proportion of the highest.The clinical manifestations of meningeal cancer are not specific，the most common symptoms can be expressed as headache，swelling，nausea and vomiting.In 32 patients，25 cases of tumor cells were found in the first CSF cytology test，the positive rate was 78.13%（25/32）.Multiple tests could increase the positive rate.MC usually no brain parenchymal lesions， so there is no space occupying effect，strengthen the MRI examination is helpful to the diagnosis of cerebrospinal fluid cytology especially negative.Conclusion For unexplained headaches，nausea and vomiting and other symptoms in patients with intracranial hypertension，especially tumor history，to consider the MC may improve magnetic，strengthen inspection，improve the cerebrospinal fluid check，at present， cerebrospinal fluid cytology MGG staining is the main method of diagnosis of MC，enhanced nuclear magnetic examination to help the diagnosis of MC.

Key words：Meningeal carcinomatosis；Cerebrospinal fluid；Cytology；Diagnosis；Clinical features

腦膜癌病（meningeal carcinomatosis，MC）又稱癌性腦膜炎，為惡性腫瘤轉(zhuǎn)移或彌漫性浸潤腦膜、脊髓蛛網(wǎng)膜下腔，而腦、脊髓內(nèi)并無病灶發(fā)現(xiàn)[1]。在實(shí)體腫瘤患者中發(fā)生率約為5%[2]，但是尸檢發(fā)現(xiàn)可達(dá)到20%。其臨床表現(xiàn)多樣且不特異，神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可分為：大腦半球、顱神經(jīng)、脊髓及脊神經(jīng)根病變表現(xiàn)[3]?？杀憩F(xiàn)為頭痛、精神異常、視力、聽力減退等，臨床醫(yī)生容易誤診，如誤診為腦血管病、結(jié)核性腦膜炎、蛛網(wǎng)膜下腔出血等?，F(xiàn)收集2009年5月～2011年12月在我院診斷MC患者的臨床資料，進(jìn)行回顧分析。

1 資料與方法

1.1一般資料 32例MC患者中，男18例，女14例。年齡29～73歲，平均年齡（56.85±9.96）歲。原發(fā)病灶肺癌19例，其中周圍型肺癌16例，中央型肺癌3例，胃癌6例，黑色素細(xì)胞瘤1例，來源未明6例。1例患者診斷MC后行CT找到原發(fā)灶肺癌，進(jìn)一步行針吸活檢病理為粘液腺癌。10例既往有明確腫瘤病史，其中肺癌4例，3例行手術(shù)切除，病理分別為細(xì)支氣管肺泡癌，肺腺癌，大細(xì)胞神經(jīng)內(nèi)分泌癌，1例行針吸活檢病理為肺腺癌，除細(xì)支氣管肺泡癌因身體條件差未化療，其余3例均行化療。胃癌6例，5例胃癌患者曾行手術(shù)切除及術(shù)后化療。其中1例病理為印戒細(xì)胞癌。其他4例病理不詳。10例既往腫瘤病史患者，從診斷原發(fā)腫瘤到診斷MC時間中位數(shù)為12個月（1～24個月）。32例患者在診斷MC前神經(jīng)系統(tǒng)癥狀持續(xù)時間中位數(shù)為23 d（3 d～3年）。3例MC患者合并腦轉(zhuǎn)移。1例曾接受全腦放療。其中1例合并脊髓轉(zhuǎn)移。

1.2臨床表現(xiàn) 以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的MC有22例，繼而找到原發(fā)灶。臨床癥狀表現(xiàn)為：①大腦半球癥狀：頭痛23例，嘔吐19例，精神改變（如反應(yīng)遲鈍、淡漠、胡言亂語等）6例，意識障礙10例，發(fā)作性抽搐（均為大發(fā)作）4例；②顱神經(jīng)癥狀：視力減退4例，視物成雙4例，聽力減退4例，發(fā)音不清/吞咽困難3例，面部感覺異常1例；③脊神經(jīng)癥狀：步態(tài)不穩(wěn)4例，后頸疼3例，神經(jīng)根痛3例。

1.3影像學(xué) 32例患者均行頭CT檢查，腦溝高密度影2例（懷疑蛛網(wǎng)膜下腔出血），幕上腦室擴(kuò)張腦積水2例，腦溝顯示欠清1例，腦實(shí)質(zhì)內(nèi)異常信號1例，其余未見明顯異常。26例患者行MR檢查，幕上腦室擴(kuò)張腦積水2例，腦膜腦溝異常信號6例，腔梗或缺血灶8例，腦實(shí)質(zhì)異常信號3例，MRV提示靜脈竇血栓形成2例，1例患者查胸髓核磁提示胸髓異常信號（見圖1）。余未見明顯異常。9例患者行核磁強(qiáng)化檢查，5例可見腦膜強(qiáng)化（見圖2）。

1.4腦脊液檢查 32例MC患者均行腰穿檢查，壓力增高28例，平均值為（340.78±113.69）mm H2O，腦脊液蛋白增高有22例，平均值為（1.24 ±1.60）g/L，葡萄糖降低17例，平均值（2.47±1.57）mmol/L。

1.5 MGG染色 32例MC患者均行腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)MGG染色找到腫瘤細(xì)胞，診斷明確，其中25例首次即發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，此方法首次檢測的陽性率為78.13%。其余7例首次雖然未見腫瘤細(xì)胞，但細(xì)胞學(xué)呈激活單核細(xì)胞增多表現(xiàn)，這7例經(jīng)多次送檢染色后發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。

1.6治療及預(yù)后 32例MC患者中進(jìn)行鞘注的有1例，鞘注藥物為甲氨喋呤10 mg，2 次/w，持續(xù)2 w，后期因家屬放棄未堅持治療，此患者生存期為5個月。隨訪患者到死亡的共6例，最短生存期的為1個月，最長為6個月，其余失去聯(lián)系。

2 討論

近年來因腫瘤的高發(fā)及生存期的延長，MC的確診病例越來越多。不同腫瘤類型患者發(fā)生MC的機(jī)會不一，肺癌、乳腺癌、胃癌、黑色素細(xì)胞瘤患者發(fā)生MC幾率高，其中小細(xì)胞肺癌及黑色素細(xì)胞瘤發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移比例最高[3]。1%～7%原發(fā)灶不明的患者可能發(fā)生腦膜轉(zhuǎn)移。日本因胃癌高發(fā)，故在日本胃癌腦膜轉(zhuǎn)移占首位，而西方肺癌占第一位。近年來我國肺癌發(fā)病率呈不斷增長，在我國肺癌占首位。本研究32例MC患者肺癌19例，原發(fā)灶肺癌占首位，與報道相符。其中周圍型肺癌16例，提示腺癌可能性大。這可能是由于對比白人，小細(xì)胞肺癌在中國人中發(fā)病率偏低。MC作為惡性腫瘤的一種特殊形式，其臨床表現(xiàn)多種多樣，許多患者在未發(fā)現(xiàn)原發(fā)灶時已有腦膜轉(zhuǎn)移，因頭痛、嘔吐、抽搐等就診，給診斷帶來了困難，32例MC患者就診于我院急診或門診時首診大夫考慮MC的僅5例。

2.1臨床特征 腦膜癌病好發(fā)于中老年，起病隱襲，MC的臨床表現(xiàn)多種多樣，無特異性，可分為大腦半球、顱神經(jīng)、脊髓及脊神經(jīng)根癥狀。具體表現(xiàn)為：①大腦半球癥狀頭痛、惡心嘔吐、腦膜刺激征等顱高壓癥狀為常見表現(xiàn)，繼而可有精神癥狀，意識障礙，考慮皮質(zhì)功能因顱高壓抑制所致，部分有癲癇發(fā)作，考慮顱高壓或腦膜轉(zhuǎn)移病灶刺激皮層所致。②顱神經(jīng)癥狀：任何顱神經(jīng)均可受累。最常受累的五對顱神經(jīng)按順序?yàn)棰颉ⅱ?、Ⅲ、Ⅶ、Ⅷ[4]。表現(xiàn)為視力減退、復(fù)視、眼肌麻痹、耳聾等。本文中MC患者出現(xiàn)的顱神經(jīng)癥狀也主要為上述幾對顱神經(jīng)，與報道相符。③脊神經(jīng)根癥狀：頸痛、腰骶痛等。這些癥狀和體征的出現(xiàn)與瘤細(xì)胞使腦脊液循環(huán)受阻致顱內(nèi)壓增高、顱神經(jīng)、脊神經(jīng)根受到腫瘤細(xì)胞侵犯或神經(jīng)元代謝被干擾，以及瘤細(xì)胞破壞血管致血液循環(huán)障礙有關(guān)[4]。一個患者可同時或先后出現(xiàn)幾個癥狀。本報道22例MC患者首先出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)，然后診斷MC及尋找原發(fā)灶。如此高比例考慮與目前患者體檢意識差，不注重腫瘤篩查有關(guān)。

32例MC患者中合并腦轉(zhuǎn)移的有3例。其中1例在診斷MC前診斷肺癌腦轉(zhuǎn)移并予放療治療。MC與腫瘤腦轉(zhuǎn)移在癥狀與體征上沒有區(qū)別。所以當(dāng)腫瘤患者出現(xiàn)頭痛、意識障礙等癥狀時不僅要懷疑腦轉(zhuǎn)移，還要考慮有無MC，因兩者治療上有區(qū)別，早期腰穿腦脊液細(xì)胞學(xué)確診MC很重要。MC在確診前也易誤診為靜脈竇血栓形成，均可表現(xiàn)為顱高壓、癲癇等。靜脈竇血栓形成的確診需要行MRV或DSA，對于MC目前確診主要依靠腦脊液中發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞。32例MC患者有5例曾行MRV檢查，2例MC患者合并靜脈竇血栓形成，其機(jī)制復(fù)雜，考慮與腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生生物活性物質(zhì)破壞凝血系統(tǒng)平衡等有關(guān)[5]。本報道中1例MC患者合并脊髓轉(zhuǎn)移，患者因腰痛查胸髓核磁提示胸10～12水平脊髓異常信號。強(qiáng)化核磁可見明顯均勻強(qiáng)化?？紤]為腫瘤細(xì)胞透過脊膜浸潤脊髓所致。

2.2影像學(xué)表現(xiàn) MC在沒有合并腦實(shí)質(zhì)轉(zhuǎn)移時，通常表現(xiàn)為無明顯占位效應(yīng)。故頭CT或核磁平掃無特異性，增強(qiáng)核磁，尤其是Gd-DTPA增強(qiáng)MRI檢查，可很好的顯示腦膜異常， 當(dāng)腦脊液細(xì)胞學(xué)未發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞時，增強(qiáng)核磁對診斷MC有重要作用。Pan X[6]等提出增強(qiáng)核磁有利于MC早期診斷。國外報告[7]經(jīng)病理證實(shí)的腦膜癌病中，2/3的患者頭部MRI增強(qiáng)有腦膜強(qiáng)化表現(xiàn)。按腦膜強(qiáng)化形態(tài)分為線樣增厚型、結(jié)節(jié)型和混合型。李軍東等[8]報道21例MC患者增強(qiáng)核磁掃描后有3種形態(tài)表現(xiàn)，9例呈線樣增厚型，5例呈結(jié)節(jié)型，7例呈混合型。本組32例患者均行頭CT檢查，腦溝高密度2例，易被誤診為蛛網(wǎng)膜下腔出血，鑒別需要行腰穿或進(jìn)一步查頭核磁平掃及強(qiáng)化。26例患者行MR檢查，腦膜腦溝異常信號6例。臨床上遇到核磁平掃有這樣表現(xiàn)的，應(yīng)懷疑MC可能。幕上腦室擴(kuò)張腦積水2例，這也是MC在核磁的間接表現(xiàn)。9例患者行核磁強(qiáng)化檢查，5例可見強(qiáng)化?？梢娫鰪?qiáng)核磁檢查對MC的診斷起到幫助。

2.3腦脊液檢查 腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查中發(fā)現(xiàn)癌細(xì)胞是診斷腦膜癌病的金標(biāo)準(zhǔn)，文獻(xiàn)報道腦脊液細(xì)胞學(xué)MGG染色診斷MC的敏感性為75%～90%，特異性為100%[9]。早期多次腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查可提高陽性率。另外，腦脊液中激活的單核細(xì)胞計數(shù)增加也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤的腦脊液細(xì)胞學(xué)特征。張琴琴等[10]報道94例MC患者首次腦脊液發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞患者85例（90.4%），5例患者第2次發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，3例第3次發(fā)現(xiàn)腫瘤，1例始終未發(fā)現(xiàn)。本組32例MC患者中25例首次細(xì)胞學(xué)檢查即發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，首次陽性率為78.13%。其中14例患者細(xì)胞學(xué)可見激活單核細(xì)胞，激活單核細(xì)胞比例最高可達(dá)90%。7例的患者經(jīng)多次檢測發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，最多者第4次才發(fā)現(xiàn)腫瘤細(xì)胞，確診前細(xì)胞學(xué)也表現(xiàn)為激活單核細(xì)胞增多，提示我們MC早期激活單核細(xì)胞增多為腫瘤細(xì)胞刺激現(xiàn)象，應(yīng)重視，多次送檢可提高腫瘤檢出率。腦脊液細(xì)胞學(xué)也存在一些局限性，當(dāng)腫瘤細(xì)胞異型性小時會與間皮細(xì)胞難以鑒別，何俊瑛等[11]提出腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)合免疫細(xì)胞化學(xué)染色能彌補(bǔ)常規(guī)染色細(xì)胞性質(zhì)鑒定的困難，對疑似腫瘤細(xì)胞做出了鑒別，同時為尋找原發(fā)灶提供了一定的依據(jù)。

2.4治療 目前，對于腦膜癌治療的報道很少，尚無有效療法。通過治療很少可改善受損的神經(jīng)功能，但是可延緩一些患者的病情惡化，有報道在選定的患者中經(jīng)化療可將中位生存期由4～6 w延長至4～6個月。目前MC主要的治療方法有鞘內(nèi)化療、放射治療、分子靶向治療、外科治療等。目前用于鞘內(nèi)注射的藥物有：甲氨蝶呤、阿糖胞苷、緩釋阿糖胞苷、塞替哌。LM常在CNS內(nèi)形成廣泛播散，而全腦、全脊髓放療容易引起嚴(yán)重的骨髓抑制，導(dǎo)致高病死率，所以不能用來治療整個蛛網(wǎng)膜下腔的腫瘤?，F(xiàn)階段MC放療一般選擇全腦放療（wholebrainradiotherapy，WBRT）和（或）脊髓病灶局部放療，主要適用于緩解神經(jīng)根痛等癥狀、消除大體積病灶、改善CSF循環(huán)障礙。近年來分子靶向藥物發(fā)展迅速，據(jù)報道埃羅替尼可以提高非小細(xì)胞肺癌腦膜轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后[12]，與吉非替尼相比，埃羅替尼可能有腦脊液濃度更高和更好地控制腦膜播散優(yōu)勢[13]。當(dāng)MC出現(xiàn)顱患者高壓、腦積水等，可考慮行側(cè)腦室腹腔分流術(shù)。MC患者在選擇治療方案上目前無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，因每個MC患者腫瘤類型、全身腫瘤控制情況、神經(jīng)系統(tǒng)累及情況等均千差萬別。對于我們研究的30例MC患者治療的僅1例，其余均自動放棄治療?？紤]很多患者就診時較晚，病情重，一般狀態(tài)差，且無有效療法，故家屬自動放棄治療。

臨床上遇到患者不明原因的顱高壓、精神障礙等，癥狀進(jìn)行性加重，應(yīng)考慮腦膜癌病的可能。腦脊液細(xì)胞學(xué)MGG染色是目前診斷MC的主要方法，且簡單與快速。核磁強(qiáng)化對MC的診斷有重要作用，尤其是細(xì)胞學(xué)陰性時。通過以上方法達(dá)到早期診斷，早期治療，減少誤診率，提高生存期。

參考文獻(xiàn)：

[1]Hyun J W，Jeong I H，Joung A，et al.Leptomeningeal metastasis：Clinical experience of 519 cases[J].European Journal of Cancer，2016，56：107.

[2]Kato Y，Takeda H，Dembo T，et al.Progressive multiple cranial nerve palsies as the presenting symptom of meningeal carcinomatosis from occult colon adenocarcinoma[J].Internal Medicine，2012，51（7）：795-797.

[3]Chamberlain M C.Neoplastic meningitis and metastatic epidural spinal cord compression[J].Hematology oncology Clinics of North America，2012，26（4）：917-931.

[4]Shaw A，Chiocca E A.Neoplastic meningitis[J].Neurologic Clinics， 2011，115（4）：728.

[5]Wiernikowski J T，Athale U H.Thromboembolic complications in children with cancer[J].Thrombosis Research，2006，118（1）：137-152.

[6]Pan X，Lu Y，Liang W，et al.Gadobutrol-enhanced magnetic resonance imaging of meningeal carcinomatosis：case report with emphasis on early diagnosis[J].BMC Neurology，2016，16（1）：158.

[7]Mateo I，Lorenzo V，Mu？觡oz A，et al.Meningeal carcinomatosis in a dog：magnetic resonance imaging features and pathological correlation[J]. Journal of Small Animal Practice，2010，51（1）：43-48.

[8]李軍東，張 輝，徐成，等.腦膜癌病的磁共振成像征象分析[J].中國藥物與臨床，2013，13（8）：1048-1049.

[9]Martins SJ，Azevedo CR，Chinen LT，et al.Meningeal carcino matosis in solid tumors[J].Arq Neuropsiquiatr，2011，69（6）：973-980.

[10]張琴琴，何俊瑛，劉鑫，等.腦膜癌病90例臨床分析[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志，2015，41（12）：715-719.

[11]何俊瑛，陳倩，劉科，等.腦脊液細(xì)胞學(xué)檢查聯(lián)合癌胚抗原免疫細(xì)胞化學(xué)染色在腦膜癌病早期診斷中的應(yīng)用[J].腦與神經(jīng)疾病雜志，2008， 16（4）：322-325

[12]Lee S J，Lee J I，Nam D H，et al.Leptomeningeal carcinomatosis in non-small-cell lung cancer patients： impact on survival and correlated prognostic factors[J].Journal of Thoracic Oncology Official Publication of the International Association for the Study of Lung Cancer，2013，8（2）：185.

[13]Lee E，Keam B，Kim D W，et al.Erlotinib Versus Gefitinib for Control of Leptomeningeal Carcinomatosis in Non–Small-Cell Lung Cancer[J]. Journal of Thoracic Oncology，2013，8（8）：1069-1074.

編輯/王朵梅