張朝輝，賈福軍，郭萬軍，王高華，王智民，王傳躍，劉鐵橋

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南省新鄉(xiāng)市453002；2.廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；4.武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；6.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011）

苯二氮?類藥物的臨床使用

張朝輝1，賈福軍2，郭萬軍3，王高華4，王智民5，王傳躍5，劉鐵橋6**

（1.新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院，河南省新鄉(xiāng)市453002；2.廣東省人民醫(yī)院，廣州市510030；3.四川大學(xué)華西醫(yī)院，成都市610041；4.武漢大學(xué)人民醫(yī)院，武漢市430060；5.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安定醫(yī)院，北京市100088；6.中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所，長沙市410011）

苯二氮?類藥物；焦慮障礙；創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙；失眠障礙；抽搐；酒依賴綜合征

1 治療焦慮與焦慮障礙

對各種病理性焦慮的治療，除某些非藥物治療措施外，目前指南推薦某些抗抑郁藥物作為長期維持治療藥物。而BZDs因能快速改善患者的緊張、擔心、激動和恐懼等焦慮癥狀，也常用于焦慮障礙的治療。

1.1 驚恐障礙

多國指南推薦選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑（SSRIs）、5-羥色胺和去甲腎上腺素再攝取抑制劑（SNRIs）為驚恐障礙的一線治療藥物。在臨床實踐中，去甲腎上腺素及特異性5-羥色胺能抗抑郁藥（NaSSAs）使用也較多。

BZDs因其快速有效及耐受性良好而常用于驚恐障礙的治療。美國精神病學(xué)學(xué)會（APA）指南指出，參照眾多研究結(jié)果，在一般情況下，BZDs有較好的耐受性，可用于驚恐障礙的初始治療。BZDs常和抗抑郁藥物聯(lián)合使用以快速控制癥狀，但應(yīng)注意：①使用最低有效劑量短程使用，一般為2到4周。②通?？诜o藥，對癥狀極為嚴重者也可靜脈注射地西泮或勞拉西泮。③對給藥間歇期出現(xiàn)的焦慮，可在每日總量不變的基礎(chǔ)上，分次使用。臨床常用藥物如下：

（1）勞拉西泮：起始劑量2～3mg/d，分2～3次服用。根據(jù)需要加量，從夜間劑量加大開始，常用劑量2～6mg/ d，最高劑量10mg/d。驚恐障礙的治療劑量常在6mg/d以上。勞拉西泮無活性代謝產(chǎn)物，故可用于肝功能受損者。

（2）奧沙西泮：常用劑量30～60mg/d，分3～4次口服，嚴重患者可達45～120mg/d。減藥時通常每3天減少15mg（要個體化），對減藥困難者，當劑量減少到45mg/d時，可每周減少10mg或更少。老年人起始劑量建議7.5mg/次，3次/d，按需增加至15mg/次，每日3～4次。此藥對肝功能異常者安全性較高。

（3）阿普唑侖：起始劑量0.4mg，2～3次/d，每3～4天增加0.4mg/d，常用劑量2～3mg/d，最大劑量4～6mg/ d。此藥治療驚恐發(fā)作有效率為65%～85%，服藥后45～90分鐘起效，作用持續(xù)時間4～6h，停藥后易發(fā)生反跳和復(fù)發(fā)。

（4）氯硝西泮：起始劑量一般為0.25mg，bid，3日后加量至1mg/d，分2次或一次睡前口服。常用治療劑量0.5～2mg/d，嚴重且無禁忌證的患者可達4mg/d以上。停藥時應(yīng)逐漸減量，一般每3～4天減少0.25mg。對難以逐漸減量的患者，減至1.5mg/d后可考慮放慢減量速度，如每周減量0.125mg或更少。

（5）地西泮：通常劑量4～40mg/d，分2～4口服。減藥時通常每3天減少2mg。對于難以逐漸減量者，當減至20mg/d后可每周減量0.5mg～1mg或更少。

1.2 廣泛性焦慮障礙

某些SSRIs、SNRIs常被多國指南推薦為治療廣泛性焦慮（GAD）的一線藥物。BZDs作為二線藥物常用于快速控制GAD患者的癥狀，且一般要求使用時間不超4周。我國焦慮障礙防治指南指出：早期應(yīng)用BZDs有助于改善失眠和減少抗抑郁藥物早期出現(xiàn)的不耐受現(xiàn)象，但不建議使用時間超過4周；如服用4～12周后效果仍不明顯，可換用另一種或作用機制不同的BZDs。

1.2.1 BZDs用藥原則

急性焦慮發(fā)作可用作用時間短的藥物，間斷性嚴重焦慮患者宜選用中、短效類藥物，慢性持續(xù)性焦慮可用長效類藥物。有時為了達到最好的治療效果，BZDs需聯(lián)合SSRIs或SNRIs使用。

1.2.2 BZDs使用方法

BZDs治療GAD一般1周內(nèi)顯效，主要是減輕軀體癥狀而不是反復(fù)性擔心。常用藥物使用方法如下：①阿普唑侖：0.4mg/次，2～3次/日，通常劑量范圍0.4～4mg/d。②奧沙西泮：15～30mg/次，3～4次/日，通常劑量范圍30～90mg/d。③地西泮：2.5～10mg/次，2～4次/日，通常劑量范圍4～30mg/d。④勞拉西泮：1～2mg/次，2～3次/日，通常劑量范圍1～6mg/d。

1.2.3 長期治療

對于長期的焦慮癥狀，可聯(lián)用或換成SSRI或SNRI類藥物治療。對必須使用BZDs長期維持治療者，在癥狀緩解后繼續(xù)使用6個月，然后建議緩慢減停BZDs而單獨使用抗抑郁藥物維持治療。

1.3 恐懼癥

為迅速控制癥狀或?qū)筍SRI、SNRI等藥物治療引起的藥源性焦慮，恐懼癥患者早期常需合用BZDs治療，時間一般控制在4～6周。注意藥物使用的禁忌證和不良反應(yīng)的監(jiān)測。常用藥物有：奧沙西泮30～60mg/d，分3～4次服用；阿普唑侖的治療劑量為0.4～10mg/d，平均4.2mg/d，分2～3次服用；氯硝西泮的治療劑量為1～3mg/d，平均劑量為2.4mg/d，分1～2次服用。

1.4 強迫障礙

由于OCD患者常伴有明顯的焦慮，故BZDs常用于強迫癥的輔助治療。如奧沙西泮片：15mg/次，3～4次/日，其他藥物具體使用方法可參照GAD的治療。但BZDs對強迫癥狀本身無效，故在焦慮癥狀不突出時應(yīng)逐漸減停BZDs。

1.5 創(chuàng)傷后應(yīng)激障礙

BZDs在PTSD中的應(yīng)用尚存爭議。支持者認為，BZDs雖對PTSD的核心癥狀無明顯作用，但能改善焦慮和睡眠，可作為輔助用藥，但對有精神活性物質(zhì)濫用史者使用要謹慎。如阿普唑侖0.4～2.4mg/d，氯硝西泮2～6mg/d，從小劑量開始，逐漸加到合適劑量。反對者認為，BZDS延長快眼動睡眠潛伏期，易使創(chuàng)傷性經(jīng)歷固化，并可能導(dǎo)致“閃回”癥狀惡化，故不主張使用。

2 失眠障礙

失眠障礙是睡眠-覺醒障礙中最常見的類型。世界衛(wèi)生組織定義失眠為一周內(nèi)至少有三個晚上出現(xiàn)入睡困難（超過30分鐘）和/或難以維持睡眠（整夜覺醒次數(shù)≥2次或早醒），或者有無法恢復(fù)精力的睡眠（睡眠質(zhì)量下降和/或總睡眠時間減少）引起的不適，伴隨白天的苦惱或者影響社會功能。

國際睡眠障礙分類第三版（ICSD-3）將失眠障礙分為以下三類：①慢性失眠障礙：滿足失眠診斷標準，病程大于3個月。②短暫性失眠障礙：滿足失眠診斷標準，病程小于3個月。③其他失眠障礙：確定失眠是其他原因所致。

失眠障礙的具體治療措施包括藥物治療和非藥物治療。非藥物治療的目的在于改變患者不良的心理及行為因素，增強自我控制失眠障礙的信心。藥物治療的目標是緩解癥狀，改善睡眠質(zhì)量和/或延長有效睡眠時間，縮短睡眠潛伏期，減少入睡后覺醒次數(shù)，實現(xiàn)療效和潛在的藥物不良反應(yīng)之間的平衡，提高患者對睡眠質(zhì)和量的主觀滿意度。

目前臨床上治療失眠的藥物主要包括苯二氮?類受體激動劑（BZRAs）、褪黑素受體激動劑和具有催眠效果的抗抑郁藥物等。美國睡眠醫(yī)學(xué)會對于失眠障礙患者在單獨或聯(lián)合使用藥物治療時，推薦的一般用藥順序為：①短、中效BZRAs；②其他BZRAs或褪黑素受體激動劑；③具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑，尤其適用于伴有抑郁/焦慮障礙的失眠患者；④聯(lián)合使用BZRAs和具有鎮(zhèn)靜作用的抗抑郁劑；⑤處方藥如抗癲癇藥和抗精神病藥不作首選，僅針對某些特殊人群；⑥巴比妥類藥物、水合氯醛等雖被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于失眠的治療，但臨床上并不推薦應(yīng)用；⑦非處方藥如抗組胺藥常被患者用于失眠的自我處理，臨床上并不推薦使用。

BZRAs分為傳統(tǒng)的BZDs和新型的非苯二氮卓類藥物（NBZDs）。BZDs對睡眠潛伏期、入睡后覺醒時間及總睡眠時間有不同程度的影響，選藥時需要考慮的因素包括臨床癥狀（如入睡困難、睡眠維持困難）、既往療效、費用及患者的偏好。BZDs的不良反應(yīng)參見有關(guān)章節(jié)。

國內(nèi)常用于治療失眠障礙的BZDs有：①艾司唑侖：半衰期10-24h，可延長總睡眠時間，減少夜間覺醒次數(shù)，從而改善睡眠質(zhì)量，主要適用于入睡困難和睡眠維持困難患者。推薦劑量為1-2mg睡前服用，老年人減半，服藥期間不宜飲酒。②奧沙西泮：半衰期5-12h，能縮短睡眠潛伏期，減少夜間覺醒次數(shù)，提高睡眠質(zhì)量，適用于睡眠維持困難者，推薦劑量為15-30mg睡前服用。③勞拉西泮：半衰期10-20h，可減少夜間覺醒時間和次數(shù)，主要適用于睡眠維持困難的患者。推薦劑量為0.5-2mg睡前服用，老年人減半。④阿普唑侖：半衰期11-15h，適用于睡眠維持困難者，推薦劑量為0.4-0.8mg睡前服用，老年人減半。⑤氯硝西泮：半衰期20-40h，適用于睡眠維持困難者，推薦劑量為1-2mg睡前服用，老年人劑量減半。

3 抽搐

抽搐是不隨意運動的表現(xiàn)，是神經(jīng)-肌肉疾病的病理現(xiàn)象，表現(xiàn)為骨骼肌的不隨意收縮。常見原因為癲癇發(fā)作，也可見于破傷風、高熱、中毒、腦炎等多種疾病。

3.1 癲癇發(fā)作

BZDs廣泛應(yīng)用于癲癇的治療，但由于鎮(zhèn)靜及耐受性等不良反應(yīng)，使其長期使用受到限制。因此，BZDs主要用于癲癇持續(xù)狀態(tài)或慢性癲癇的輔助治療。

3.1.1 癲癇持續(xù)狀態(tài)

BZDs是目前治療癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物。癲癇持續(xù)狀態(tài)的治療強調(diào)越早越好，其治療效果與所用藥物達到有效濃度的時間有關(guān)。

（1）地西泮：推薦為癲癇持續(xù)狀態(tài)的首選藥物，因口服抗癲癇效果常不佳，故常用其注射劑緩慢靜脈滴注或推注。治療劑量：成人首先用地西泮10～20mg靜脈注射（2～5mg/min），如癥狀得到控制，再將60～100mg地西泮溶于5%葡萄糖鹽水中，于12h內(nèi)緩慢靜脈滴注。兒童患者，首次劑量為0.25～0.5mg/kg/次，一般不超過10mg/次，待發(fā)作控制后逐步減量以維持療效；5歲以下小兒癲癇持續(xù)狀態(tài)每2～5min靜脈滴注0.2～0.5mg，最大量5mg。

（2）勞拉西泮：注射劑常用于癲癇持續(xù)狀態(tài)的初期治療。成人開始為4mg，緩慢靜脈注射（<2mg/min），10～15分鐘后可按同等劑量重復(fù)給藥一次，12h內(nèi)使用總量不宜超過8mg。美國癲癇協(xié)會治療指南指出：在癲癇持續(xù)狀態(tài)的初始階段（5～20min），靜脈注射勞拉西泮0.1mg/kg/次，療效與靜脈注射地西泮相當，可重復(fù)給藥一次，但第2次給藥療效減弱。兒童中目前沒有關(guān)于第3次給藥療效的數(shù)據(jù)；12歲以下兒童口服的安全性及有效性尚不明確。

（3）氯硝西泮：成人首次劑量3mg緩慢靜脈注射，注射后數(shù)分鐘奏效，對各型癲癇均有效；以后5～10mg/ d靜脈滴注或過度至口服用藥。需注意此藥對呼吸及心臟的抑制作用較強。

（4）其他BZDs：咪達唑侖、艾司唑侖等對癲癇持續(xù)狀態(tài)也有效。咪達唑侖作用比地西泮強3～4倍，廣泛應(yīng)用于癲癇持續(xù)狀態(tài)急性期的治療，用量0.05～0.4mg/ kg/h，靜脈注射或肌內(nèi)注射均可。艾司唑侖片2～4mg/次口服，Tid。

總體上，氯硝西泮抗驚厥作用更強，地西泮起效更快，勞拉西泮有更持久的藥效。對住院患者，靜脈注射此三種藥物均是一線選擇；對社區(qū)患者，難以靜脈給藥，地西泮直腸栓劑和咪達唑侖口服片可能更好。

3.1.2 BZDs在其他類型癲癇發(fā)作中的應(yīng)用

氯巴占（clobazam）常用于對其它抗癲癇藥無效的難治性患者，可單獨應(yīng)用或作為輔助治療。對復(fù)雜部分性發(fā)作繼發(fā)全身性發(fā)作和 Lennox-Gas-laut綜合征效果更佳。氯巴占口服吸收快而完全，服藥 1～ 3h后達血藥峰值，經(jīng)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物N-去甲基氧異安定同樣有抗驚厥作用，強度為氯巴占的 2/3。氯巴占t1/2 為 60h，如每日用藥 30mg，約 6天達穩(wěn)態(tài)血濃度。建議小劑量開始，每日 20～ 30mg(0.5～ 1mg/kg)，逐步加量。如與其它抗癲癇藥合用，劑量應(yīng)減少，每日用 5～ 15mg(0.1～ 0.3mg/kg)。如連續(xù)應(yīng)用，效應(yīng)會逐漸減弱。

氯硝西泮是除氯巴占外唯一可用于慢性癲癇長期治療的BZDs，但目前很少作為一線抗癲癇藥物。可作為部分和全面性癲癇（包括失神發(fā)作和肌陣攣發(fā)作）、閱讀性肌陣攣發(fā)作、慢性睡眠中持續(xù)棘-慢復(fù)合波癲癇、嬰兒痙攣癥、Lennox-Gastaut綜合征的輔助用藥。

氯硝西泮能夠緩解全面性強直陣攣發(fā)作（GTCS）的癲癇持續(xù)狀態(tài)，但首選藥物是卡馬西平或丙戊酸鈉。對于單純和復(fù)雜的部分性發(fā)作，氯硝西泮治療有效，但很少作為一線藥物使用。此外，氯硝西泮也可用于失神發(fā)作、難治性肌陣攣發(fā)作、青少年肌陣攣癲癇、家族性肌陣攣、缺氧后肌陣攣、腦梗死后肌陣攣及多發(fā)性硬化合并肌陣攣。

氯硝西泮用法：成人患者：起始劑量1mg/d；每3天加量0.5～1mg，維持劑量4～8mg/d，最大12mg/d，服藥次數(shù)3次/d；一些嚴重的癲癇患者可達到20mg/d。兒童患者：起始劑量0.01～0.03mg/(kg.d)，之后每3日增加0.25～0.5mg，至達0.1～0.2mg/(kg.d)；維持劑量0.02～0.03mg/(kg.d)，有效濃度20～90ug/l，服藥次數(shù)3 次/d，用藥療程3～6個月。氯硝西泮與丙戊酸鹽同時使用可導(dǎo)致失神發(fā)作。長期使用的抗癲癇藥如需停藥，需格外注意，因為有使癲癇反彈發(fā)作的風險。因此，用藥劑量應(yīng)在6個月或更長的時間內(nèi)緩慢減少。

3.2 其他抽搐

（1）破傷風引起的抽搐：可用地西泮5mg口服或10mg靜脈注射，每日3～4次控制和解除痙攣，效果較好。

（2）高熱、中毒、腦炎等引起的驚厥性抽搐：除針對病因治療外，對發(fā)作頻繁的患者可選地西泮治療，方法同癲癇持續(xù)狀態(tài)。

（3）藥物中毒所致抽搐：有報道，持續(xù)大劑量地西泮靜脈滴注對毒鼠強中毒引起的重度抽搐發(fā)作有效，推薦劑量為地西泮50mg加入10%的葡萄糖液100ml，持續(xù)靜脈滴注至抽搐停止，但是要注意呼吸抑制及低血壓。

4 BZDs在酒依賴戒斷綜合征中的應(yīng)用

酒依賴患者突然停飲或顯著減少飲酒量后會出現(xiàn)一系列神經(jīng)精神癥狀，如失眠、焦慮、肢體震顫或抖動，甚至譫妄、幻覺妄想等，稱為酒精戒斷綜合征（alcohol withdrawal syndrome，AWS）。AWS的具體表現(xiàn)形式包括一般戒斷綜合征，酒精性幻覺癥，酒精戒斷性癲癇及震顫譫妄。而BZDs作為中樞抑制劑，與酒精存在交差耐受性，可緩解酒精戒斷導(dǎo)致的各種癥狀，從而被作為主要替代治療藥物廣泛應(yīng)用于各型AWS的急性期處理。

在處理AWS患者時一定要及時全面評估病情，除關(guān)注AWS相關(guān)癥狀和體征外，還應(yīng)評估患者是否共患其他軀體、精神障礙及其他物質(zhì)依賴和戒斷。應(yīng)按照急重癥治療原則，進行生命體征監(jiān)測并及時完善相關(guān)的輔助檢查。同時給予充分的對癥支持治療，補充維生素，治療共患的軀體疾病等。在AWS得到有效控制時，應(yīng)及時減停BZDs。

4.1 BZDs的選擇

BZDs是目前公認治療AWS最安全有效的藥物，及時、足量的BZDs治療，不僅能有效控制一般的AWS，也能顯著降低驚厥及震顫譫妄（DTs）的發(fā)生率。具體選擇哪一種BZDs，要綜合藥代動力學(xué)參數(shù)、起效時間、成癮潛力，以及患者的軀體狀況和耐受情況等來考慮。一般來講，中長效BZDs的優(yōu)點是可更有效地控制癲癇發(fā)作，平穩(wěn)控制AWS，停藥后反跳癥狀輕微，濫用的風險較低，適用于多數(shù)軀體健康狀況較好的患者。缺點是起效較慢，在某些人群中可引起過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制。中短效BZDs的優(yōu)點是起效快，過度鎮(zhèn)靜和呼吸抑制風險較小，尤其適合于老年患者或肝臟功能損害嚴重者，但是耐受和濫用的風險也較高。

4.2 BZDs用于AWS的具體實施方法

4.2.1 用于一般AWS

BZDs治療一般AWS時，常用固定劑量給藥法和對癥給藥法。具體如下：

（1）固定劑量給藥法：根據(jù)對患者的評估，估算出需要BZDs的初始劑量，并逐步遞減，一般在3-7天內(nèi)遞減結(jié)束。由于個體的依賴程度、軀體情況不同，因此所需的劑量及遞減時程也會有所不同，故要個體化調(diào)整，這一點非常重要。治療期間可使用《臨床機構(gòu)酒精依賴戒斷評估表》（CIWA-Ar）評估患者至少24h，每4～8h一次，直至評分降低到8分及以下。表3-2的給藥方案可做參考。

表1 中度到重度酒精戒斷綜合征的固定給藥方案

亦可等效價使用其他BZDs。對于不適合使用BZDs的患者，可選用卡馬西平，300～400mg/次，Bid，然后逐漸減量，到第5天為200mg，1次/日。

（2）對癥給藥法：在全面病史詢問、體格檢查及實驗室檢查后，定期觀察生命體征，使用CIWA-Ar進行戒斷癥狀評估，當CIWA總分>8分；或收縮壓>160mmHg，舒張壓>100mmHg；或HR>100次/分鐘，排除非酒精戒斷原因所致，即可使用BZDs。BZDs的使用劑量應(yīng)根據(jù)患者對戒斷癥狀的耐受程度以及軀體狀況進行調(diào)整。

舉例：當患者CIWA-Ar評分高于8分時，可每小時一次使用下列任一種藥物：①地西泮10～20mg。②奧沙西泮30～60mg。③勞拉西泮2～4mg。④氯氮?（chlordiazepoxide），50～100mg。每次用藥1小時后，應(yīng)評估CIWA-Ar，以確定是否需繼續(xù)用藥。一般來講，至少要應(yīng)用CIWA-Ar連續(xù)評估患者24h，每4～8h一次，直至評分降低到8分及以下。

除上述藥物外，亦可根據(jù)效價等量使用其他BZDs。

對癥給藥法的優(yōu)勢：總的BZDs使用量減少、鎮(zhèn)靜程度較輕、治療時間更短、呼吸抑制等不良反應(yīng)減輕、住院時間更短以及節(jié)省費用。其不足之處主要是要對護理人員進行足夠的專業(yè)培訓(xùn)。而固定給藥法，由于不用定期、頻繁評定患者，可有效減少醫(yī)護人員的工作量?？傮w來講，兩種給藥方案最終療效類似。

酒精戒斷的治療均應(yīng)掌握個體化用藥原則，必要時可快速大量給藥。多數(shù)情況下，BZDs應(yīng)常規(guī)口服給藥。若口服給藥不合適，可靜脈緩慢推注或者滴注，期間需注意觀察患者生命體征的變化，預(yù)防過度鎮(zhèn)靜、呼吸抑制等不良反應(yīng)。

如果BZDs不能充分地控制癥狀，都應(yīng)另外使用藥物，該點至關(guān)重要。對于激越或幻覺明顯的患者，單獨口服BZDs無效時，可考慮以下治療：①氟哌啶醇，2～5mg，單獨肌內(nèi)注射或合并勞拉西泮2～4mg肌內(nèi)注射。②每5分鐘緩慢靜脈注射地西泮一次：開始每次5mg，共2次；如有必要，增加到每次10mg，共2次，然后每5分鐘20mg，直至出現(xiàn)輕度鎮(zhèn)靜。期間應(yīng)密切監(jiān)測呼吸，并確保有呼吸支持儀器可以隨時使用。

4.2.2 用于酒精戒斷性癲癇發(fā)作

除了對不伴有其他戒斷癥狀的單次癲癇發(fā)作者可在密切觀察的情況下暫不給藥治療外，均應(yīng)首選BZDs治療。對可能發(fā)生或已多次發(fā)生戒酒性癲癇發(fā)作的患者，應(yīng)盡早給予BZDs治療。對戒斷癥狀嚴重者可首次給予勞拉西泮2mg或地西泮10mg口服。癲癇不再發(fā)作則后續(xù)按一般AWS處理。對發(fā)作為局限性且很快停止，以往又有類似發(fā)作者，則無需在急診情況下重復(fù)腦CT或MRI，只需對癥處理；對首次癲癇發(fā)作患者，應(yīng)排查其他顱內(nèi)病變的可能。

在酒精戒斷性癲癇發(fā)作者中，少數(shù)（少于1/10）會出現(xiàn)癲癇持續(xù)狀態(tài)，甚至以典型持續(xù)狀態(tài)作為首發(fā)表現(xiàn)而入院。此時，在強調(diào)一般性防護、保持氣道通暢、吸氧等一般護理和治療手段外，首選BZDs治療。由于需要快速起效，故常采用靜脈給藥，如：勞拉西泮首次劑量可按0.02～0.03 mg/kg靜脈推注，并立即評估療效。如果抽搐沒有停止，則繼續(xù)給藥，累計最高劑量可達0.1mg/kg。地西泮可使用0.2～0.4mg/kg直接靜脈注射，速度不超過2mg/min，如10分鐘內(nèi)發(fā)作不止，可再用0.2mg/kg靜脈推注，用藥后1～2h又發(fā)作時，可再給0.2mg/kg。如按上述處理后發(fā)作仍未控制，則需考慮給予苯巴比妥治療。

4.2.3 用于震顫譫妄

（1）用于預(yù)防震顫譫妄：震顫譫妄（DTs）屬于臨床急危重診，目前尚有約5%的死亡率，故需要密切監(jiān)測，如條件許可，應(yīng)在重癥監(jiān)護病房治療。發(fā)生DTs的風險因素包括：持續(xù)飲酒時間長、飲酒量大、年齡較大、共患或并發(fā)軀體疾病、戒斷癥狀的出現(xiàn)距離末次飲酒的時間較長（超過2天）等。如早期一般性AWS沒能及時控制，也可能發(fā)展為DTs，故及時足量BZDs治療一般AWS對預(yù)防DTs的發(fā)生有重要意義。如患者既往有癲癇史、DTs史、或有長時間重度飲酒史，應(yīng)考慮預(yù)防性給予地西泮等藥口服。

以地西泮為例：對戒斷癥狀中等程度者，每小時給予5-10mg的地西泮，戒斷癥狀嚴重者通常是每1-2h給予地西泮20mg，直至總量達到60-80mg或患者出現(xiàn)鎮(zhèn)靜狀態(tài)，接下來采用固定的減藥模式，第二天可給予地西泮10mg，q6h；第三天給予10mg tid 或bid；第四天給予5mg bid。當然，減量的速度應(yīng)因患者的病情變化而異。

（2）用于治療震顫譫妄：一旦診斷為DTs，應(yīng)嚴密監(jiān)測生命體征、加強護理、監(jiān)控風險行為及給予必要的保護性約束，在積極處理共患疾病和并發(fā)癥的同時，及時首選BZDs治療。

①藥物選擇：與處理一般性AWS類似。一般情況下，具有活性代謝產(chǎn)物的長效BZDs（如地西泮）是首選。但對于老年、近期有顱腦外傷、肝功能障礙、或合并其他嚴重疾病而可能發(fā)生過度鎮(zhèn)靜的患者，推薦使用半衰期較短的BZDs（如奧沙西泮、勞拉西泮、咪達唑侖等）。對于此類患者，應(yīng)盡量在有嚴密監(jiān)控條件的醫(yī)療環(huán)境（如ICU等）中進行治療。

②給藥途徑：為保證快速起效，推薦采用緩慢靜脈給藥。

③劑量：治療DTs，常需較大劑量的BZDs，但應(yīng)個體化用藥。

以地西泮為例：方案1，根據(jù)需要，地西泮劑量為每1-4h靜脈注射或者口服10-20mg；方案2，初始劑量5mg，靜脈緩慢推注（需2-4min），根據(jù)需要，每10分鐘可重復(fù)一次，劑量為5-10mg，40分鐘后可延長給藥間隔，劑量為5-20mg/h，直到患者處于輕度睡眠但可喚醒的狀態(tài)。

以勞拉西泮為例：劑量為每15～20min給予1-2mg靜脈注射、肌內(nèi)注射或者口服，之后可以每小時給藥一次，直到戒斷癥狀控制平穩(wěn)后可每4-6h給藥一次。對于重度戒斷癥狀，部分患者需要更大劑量BZDs才能初步控制癥狀。

④難治性DTs：目前對難治性DTs尚無統(tǒng)一定義，但當患者在治療的第1個小時內(nèi)需要大于50mg的地西泮或大于10mg的勞拉西泮來控制重度戒斷癥狀，或在治療最初的3-4h內(nèi)使用大于200mg的地西泮或大于40mg的勞拉西泮仍不足以控制癥狀時，應(yīng)考慮為難治性DTs。對此類患者，巴比妥類藥物(尤其是苯巴比妥)與BZDs合用較有效。常用劑量為靜脈注射130-260mg苯巴比妥，然后，根據(jù)患者情況，每15-20min可重復(fù)1次，直到癥狀控制。另一種合理的替代藥物是丙泊酚。不過，當給予苯巴比妥或丙泊酚時，最好使用氣管插管和機械通氣，必要時，請麻醉科醫(yī)師協(xié)助指導(dǎo)用藥。

4.3 用于控制AWS的其它藥物

抗驚厥藥、丙泊酚、抗精神病藥、巴氯芬、β受體阻滯劑以及部分抗高血壓藥等也可用于控制AWS癥狀，但均屬二線藥物，可與BZDs聯(lián)用，或當患者因某種原因不能使用BZDs時使用。

5 BZDs在內(nèi)外科的臨床使用

BDZs廣泛應(yīng)用于多種內(nèi)外科疾病。此類患者在使用BDZs前或使用過程中需全面了解病史，軀體功能狀況及失眠、焦慮等癥狀的性質(zhì)（原發(fā)還是繼發(fā)）和嚴重程度，評估有無使用BZDs的適應(yīng)證和禁忌證，權(quán)衡使用的利弊并告知使用的注意事項。

5.1 繼發(fā)性失眠中的使用

約25%的失眠是繼發(fā)于各種軀體、精神疾病，統(tǒng)稱為繼發(fā)性失眠。對這類患者，在系統(tǒng)治療原發(fā)疾病的同時，尤其是早期，為緩解患者因失眠所帶來的痛苦，在排除禁忌證的情況下，可以短期使用BZDs對癥處理。

5.2 在軀體疾病中的使用

（1）心臟疾?。汗谛牟〉热毖孕呐K病患者焦慮抑郁情緒常見，其中心肌梗死患者大多為心理因素所誘發(fā)。焦慮、抑郁、恐懼和緊張情緒可惡化心臟缺血并促發(fā)心肌梗死的形成。心律失常中有些是由心理、情緒因素引起的功能性疾?。ㄈ缃箲]癥等）。短期使用BZDs可以緩解這類患者的焦慮、失眠癥狀。對于嚴重心臟疾病患者，使用BZDs需謹慎。

（2）呼吸系統(tǒng)疾?。築DZs治療劑量對健康人呼吸系統(tǒng)作用輕微，對肺功能無明顯影響。大劑量或靜脈給藥可能引起肺功能抑制。對慢性阻塞性肺部疾病患者，上述作用可加劇，因此BDZ禁用于阻塞性肺疾病。

（3）消化系統(tǒng)疾病：功能性消化不良約占消化科門診量的40%，多數(shù)患者有失眠、焦慮、抑郁及多種軀體不適癥狀。腸易激綜合征是目前最常見的功能性胃腸道疾病之一，此類患者抑郁、焦慮情緒常見。對上述患者可輔助BZDs治療。

（4）神經(jīng)系統(tǒng)疾病：腦血管病易于出現(xiàn)焦慮抑郁癥狀，而焦慮抑郁癥狀能使原有疾病加重或惡化，延緩康復(fù)，增加社會功能缺陷和自殺風險。腦血管病恢復(fù)期焦慮抑郁的發(fā)生率達40～50%。BDZs常用于腦血管疾病伴發(fā)的焦慮抑郁情緒，癥狀輕者可使用小劑量、短效的BZDs短期治療，癥狀嚴重者在使用SSRI或SNRI的基礎(chǔ)上，可短期聯(lián)合使用BZDs。腦卒中患者中約65%有某種程度的痙攣，如不治療可致永久性的肌張力增高、關(guān)節(jié)攣縮和運動模式異常。BZDs大多具有良好的肌肉松弛作用，可降低肌痙攣和促進康復(fù)。

（5）泌尿系統(tǒng)疾病：腎臟疾病患者存在的精神癥狀中以焦慮、抑郁情緒多見，其發(fā)生率為30%-40%。肝、腎疾病能延緩BDZs的清除，但對奧沙西泮、替馬西泮的影響較少，且二者半衰期短，代謝快，少量分次服用，相對較安全。

（6）腫瘤：腫瘤相關(guān)性抑郁、焦慮非常常見。惡性腫瘤患者長時間處于對疾病的憂慮和對死亡的恐懼中，精神壓力大，且腫瘤的手術(shù)和放、化療等治療也會給患者帶來身體的不適和外貌的改變，多種因素相加，容易使患者出現(xiàn)焦慮、抑郁情緒。對于此類患者，也可短期使用BZDs，以盡快控制患者的焦慮情緒。

5.3 其他使用

咪達唑侖常為外科手術(shù)鎮(zhèn)靜、麻醉或診斷檢查前作誘導(dǎo)睡眠用。具體用法：（1）麻醉前給藥：在麻醉前20min～60min肌內(nèi)注射，劑量為0.05mg/ kg～0.075mg/kg，老年患者劑量酌減；全麻誘導(dǎo)常用5mg～10mg(0.1mg～0.15mg/kg)。（2）局部麻醉或椎管內(nèi)麻醉輔助用藥：0.03mg～0.04mg/kg，分次靜脈注射。（3）ICU患者鎮(zhèn)靜，先靜注2mg～3mg，繼之以0.05mg/(kg.h)靜脈滴注維持。應(yīng)注意，麻醉或外科手術(shù)時部分患者可有呼吸容量和呼吸頻率降低，靜脈注射時可有約15%的患者發(fā)生呼吸抑制。此外，對外科手術(shù)或長期臥床患者，咳嗽反射可受到抑制，對痰液較多的濕性咳嗽如肺膿腫患者，應(yīng)謹慎給藥。

6 BZDs在精神科的聯(lián)合用藥

BZDs在精神科除常用于治療各類焦慮、失眠及酒依賴患者的急性戒斷癥狀外，還有許多其他臨床用途：如緊張綜合征尤其是木僵或亞木僵的急性治療；各類伴激越興奮或焦慮失眠的精神病性障礙的輔助治療；激越性或輕性抑郁的輔助治療；各種伴焦慮失眠或自主神經(jīng)功能紊亂的軀體疾病的輔助治療。一般來講，當急性期治療目標實現(xiàn)后應(yīng)及時逐漸減停BZDs，必要時要加強其他主要用藥如抗抑郁藥、抗精神病藥或心境穩(wěn)定劑的治療。此外，還要注意聯(lián)合用藥的藥物相互作用以及對不良反應(yīng)的監(jiān)測。以下情況，常需聯(lián)合BZDs治療。

6.1 治療焦慮障礙

焦慮癥狀明顯的患者，大多是BZDs的適應(yīng)證。但持續(xù)焦慮或反復(fù)發(fā)作性焦慮則還需要使用抗抑郁藥。BZDs與抗抑郁藥的聯(lián)合使用是臨床常用的方案，尤其在疾病的治療早期。BZDs起效快，但長期療效可能減弱，主要用于急性期焦慮失眠癥狀的控制，足量治療時間一般4-6周，此后應(yīng)逐漸減停?？挂钟羲幤鹦Ь徛熜Х€(wěn)定，無耐受性及依賴性，適合長期治療。

6.2 控制興奮激越癥狀

BZDs和抗精神病藥的聯(lián)合應(yīng)用，可以起到“快速鎮(zhèn)靜”作用，并且增強抗精神病藥控制興奮激越的作用，減少抗精神病藥日均劑量。由于嚴重激越患者口服給藥困難，臨床上常使用一種BZDs與一種抗精神病藥，同時或交替肌內(nèi)注射的聯(lián)合使用來控制嚴重激越的患者。

6.3 治療行為紊亂或緊張綜合征

BZDs是緊張癥的一線治療藥物，有效率可達80%。靜脈給藥有可能即刻起效，木僵等癥狀半小時內(nèi)有明顯緩解，但療效不一定能持續(xù)保持。如果緊張癥患者與精神病有關(guān)，需要在BZDs治療的基礎(chǔ)上加用抗精神病藥。

6.4 改善伴發(fā)的焦慮失眠

焦慮、失眠是各種精神疾病的常見癥狀，因此，臨床上經(jīng)常會合并使用BZDs。不過，治療時間一般不宜超過4周。

6.5 精神藥物相關(guān)焦慮的治療

BZDs可以用于某些抗精神病藥在治療早期引起的藥源性焦慮與失眠，也可減輕抗精神病藥所致的靜坐不能。具有激活作用的抗抑郁藥的治療初期，較易出現(xiàn)興奮、激越、焦慮和失眠等，甚至增加自殺風險，早期短期合用BZDs是可選用藥方案。抗精神病藥所致的惡性綜合征以及抗抑郁藥所致5-羥色胺綜合征，可以表現(xiàn)出肌強直或肌陣攣等癥狀，在重癥監(jiān)護條件下，可短期試用BZDs靜脈給藥來緩解。

（略）

10.15900/j.cnki.zylf1995.2017.03.003

2017-01-03）

張朝輝（1972.08-），女,博士，教授，副院長。主要研究方向：抑郁癥與心身疾病。

**通訊作者：劉鐵橋，中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院精神衛(wèi)生研究所（長沙，410011），長沙市人民中路139號。tiegezhongguo@126.com.。