劉雅萍

（蘭西哈三聯(lián)制藥有限公司）

摘 要：本文主要將4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮（2）及其2-[（2S）-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，還有3-（2H）-二酮（3）作為主要論述對(duì)象，當(dāng)相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員經(jīng)過(guò)開(kāi)環(huán)反應(yīng)以后所得到雙（三氯甲基）碳酸酯羰基化的物質(zhì)，并且通過(guò)甲胺脫加以保護(hù)，最終和5-氯-2-噻吩甲酰氯經(jīng)酰胺化經(jīng)過(guò)相關(guān)反應(yīng)而獲得利伐沙班這種物質(zhì)，所具有的總收率大概在76.8%的范圍，并且其結(jié)果是通過(guò)1HNMR與MS進(jìn)行確證的。

關(guān)鍵詞：利伐沙班；雙（三氯甲基）碳酸酯；合成

所謂利伐沙班，是國(guó)外公司研制出來(lái)的一種抑制劑，并且是在20008期間正式上市的。商品名字叫做Xarelto，主要的作用是對(duì)患有深靜脈血栓的行程抑或是肺栓塞的行程起到了抑制的作用。利伐沙班能夠?qū)τ坞x及其結(jié)合的Xa因子都能夠?qū)崿F(xiàn)有針對(duì)性的達(dá)到抑制的效果，當(dāng)患者經(jīng)過(guò)口服以后就能夠快速的吸收，并且生物利用率可以保持大概80%左右，藥效較為持久?；诖?，本文筆者以某些研究人員的合成路線作為主要論述對(duì)象，對(duì)利伐沙班的合成工藝進(jìn)行了完善，從而得到更優(yōu)質(zhì)的藥品。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器與試劑

儀器：Varian-400MHz核磁共振儀、BüchiB-540型熔點(diǎn)儀、Agilent1200型高效液相色譜儀、Thermo Finnigan LCQAdvantage質(zhì)譜儀。

試劑：甲醇、乙醇、異丙醇、叔丁醇、雙（三氯甲基）碳酸酯、40%甲胺、5-氯-2-噻吩甲酸、甲苯、四氫呋喃（以上試劑均為CP）；N，N′-二甲基甲酰胺（DMF）、三乙胺（AR）。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟

1.2.1 2-（（2R）-2-羥基-3-{[4-（3-氧代-4-嗎啉基）苯基]氨基}丙基）-1H-異吲哚-1，3（2H）-二酮（4）的合成。500mL三口燒瓶中加入21.56g（0.11mol）4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮（2），26.82g（0.13mol）2-[（2S）-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1，3-（2H）-二酮（3）與240mL異丙醇，機(jī)械攪拌，體系為懸濁狀。升溫至回流反應(yīng)10h，反應(yīng)體系先澄清后有白色固體析出，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢。降至室溫后抽濾，濾餅以異丙醇（15mL×3）洗滌，真空干燥得39.20g白色固體，收率93.8%，m.p.213～215℃。

1.2.2 4-{4-[（5S）-5-（氨基甲基）-2-氧代-1，3-噁唑烷-3-基]苯基}嗎啉-3-酮（6）的合成

于500mL三口瓶中分別加入33.02g（78.30mmol）5，300mL乙醇與36.50g（0.47mol）40%甲胺水溶液，機(jī)械攪拌，升溫至回流反應(yīng)2h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢，減壓蒸餾濃縮，粗產(chǎn)物直接用于下一步反應(yīng)。

1.2.3 5-氯-2-噻吩甲酰氯（7）的的合成

相關(guān)人員是在250mL的容器中添加的5-氯-2-噻吩甲酸是15.29g，還要具備催化量DMF，要有雙（三氯甲基）碳酸酯11.16g及其甲苯00mL，當(dāng)經(jīng)過(guò)相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員充分?jǐn)嚢枰院蠹訜岬酱蟾?10℃回流，在經(jīng)過(guò)1.5h反應(yīng)對(duì)其溶劑進(jìn)行除去，這樣做的目的是為下一步反應(yīng)創(chuàng)造有利條件。

1.2.4 利伐沙班（1）的的合成

于250mL三口瓶中加入上述制備的粗產(chǎn)品6與110mL四氫呋喃，攪拌溶解，5℃下加入9.51g（94.0mmol）三乙胺，再滴加已制備的5-氯-2-噻吩甲酰氯，30min滴加完畢后于30℃攪拌1.5h，TLC監(jiān)控反應(yīng)完畢。減壓蒸除溶劑，得淡黃色固體，加250mL水打漿1h后抽濾，濾餅用以水（30mL×3）洗滌，轉(zhuǎn)移至燒瓶后，再以200mL乙醇打漿1h，抽濾，濾餅用乙醇（20mL×3）洗滌，真空干燥得26.56g白色固體，純度99.2%（HPLC）收率86.9%（以5計(jì)），m.p.229.5～232.7℃。1HNMR（400MHz，DMSO），δ：8.97（t，J=5.6Hz，1H），7.67（d，J=4.0Hz，1H），7.54（d，J=8.8Hz，2H），7.39（d，J=8.8Hz，2H），7.18（d，J=4.0Hz，1H），4.87～4.79（m，1H），4.22～4.12（m，3H），3.96（t，J=4.4Hz，2H），3.84（m，1H），3.70（t，J=5.2Hz，2H），3.60（t，J=5.2Hz，2H）；MS-ESI（m/Z）：458.2[M+23]+。

2 結(jié)果與討論

2.1 化合物4的合成

在相關(guān)文獻(xiàn)中，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員使用乙醇-水（v/v=9/1）當(dāng)做混合溶劑，并且在反應(yīng)的時(shí)候會(huì)形成諸多的乙醇和相應(yīng)的3開(kāi)環(huán)雜質(zhì)，所以3要使用較多的數(shù)量，這樣就會(huì)在某種程度上致使花費(fèi)較高的成本，操作起來(lái)也較為繁瑣。當(dāng)筆者乙醇-水換成了異丙醇以后，就可以在某種程度上簡(jiǎn)化了實(shí)驗(yàn)環(huán)節(jié)，并且減少了3的投料數(shù)量到1.2eq左右，有著顯著的回收率。

相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員依據(jù)相關(guān)內(nèi)容所描述的實(shí)驗(yàn)方式及其實(shí)驗(yàn)環(huán)境，將化合物2和相關(guān)化合物3的原料所具有的配比情況進(jìn)行優(yōu)化，并對(duì)其反映收率所產(chǎn)生的影響進(jìn)行仔細(xì)的觀察，所得到原料配比對(duì)開(kāi)環(huán)反應(yīng)收率的影響請(qǐng)看表1。

從以上圖表可以看出，隨著化合物3投料量大幅度的提升下，所得到的產(chǎn)物回收率也呈現(xiàn)出慢慢上升的狀態(tài)。相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員在把投料比大于1.0∶1.2以后，所得到的目標(biāo)產(chǎn)物收率沒(méi)有明顯的改變，在對(duì)其反應(yīng)所花費(fèi)的成本極其收率進(jìn)行充分考慮以后，投料比控制在n（2）：n（3）=1.0：1.2的范圍為宜。

2.2 化合物5的合成

依據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)中主要以N，N′-二羰基咪唑（CDI）上羰基形成噁唑環(huán)，不僅會(huì)產(chǎn)生較大的投料量，而且在分批操作的時(shí)候較為繁瑣，反應(yīng)時(shí)間不斷，CDI的價(jià)格昂貴，致使成本不能最大程度起到節(jié)約資金的作用。對(duì)此，筆者在本文中主要采取價(jià)格適度并且具有環(huán)保性的雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）雙（三氯甲基）碳酸酯（BTC）把N，N′-二羰基咪唑替換掉，這樣不僅在操作的時(shí)候較為方便，而且也會(huì)得到較高的回收率大概在94.3%的范圍內(nèi)。

3 結(jié)論

通過(guò)以上內(nèi)容的論述，可以得知：相關(guān)試驗(yàn)人員主要將4-（4-氨基苯基）-3-嗎啉酮、2-[（2S）-2-環(huán)氧乙烷基甲基]-1H-異吲哚-1及其3-（2H）-二酮當(dāng)做相關(guān)原料，經(jīng)歷一系列流程和酰胺化不斷反應(yīng)以后就能夠獲得利伐沙班，并且收率能夠保持在76.8%的范圍內(nèi)，而HPLC所得到的純度通?？刂圃?9.2%左右。為了最大程度不適用價(jià)格較為昂貴的試劑，起到節(jié)約資金的作用，產(chǎn)物在分離的情況下嘗試提取純度，相關(guān)實(shí)驗(yàn)人員操作簡(jiǎn)單，并且不會(huì)對(duì)環(huán)境產(chǎn)生過(guò)多的污染，在工業(yè)化生產(chǎn)中較為合適。

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