姜洋

【中圖分類號】R914.5 【文獻標識碼】A 【文章編號】2095-6851（2017）05-0-02

自20世紀90年代以來，手性藥物的研發(fā)已成為世界新藥發(fā)展的戰(zhàn)略方向和熱點領域。這是因為，①生物體的手性特征及生命活動中的手性識別過程，導致手性藥物對映體與機體相互作用存在藥效學和藥動學差異，開發(fā)手性藥物順應了人體與藥物相互作用具高度立體選擇性的特點；② 1992年美國FDA規(guī)定，所有在美國上市的混旋體新藥，其生產者均需提供報告說明藥物所含對映體各自的藥理作用，使得混旋體新藥的開發(fā)費用成倍增長，開發(fā)周期大大延長，而若申請的新藥是純光學活性體，工作量和成本就大大減少，促使人們積極選擇開發(fā)手性藥物；③不對稱催化反應的研究成功為手性藥物工業(yè)注入了新的且強大的技術動力，適用于不同不對稱反應類型的催化劑和酶不斷被合成和發(fā)現(xiàn)。

外消旋體拆分、化學計量不對稱合成和催化不對稱合成是利用化學手段獲得手性藥物的3種方法。外消旋體拆分是一種經典的方法，因其勞動強度大，會產生50%不適當異構體且必須分離除去，故通過拆分法獲取手性藥物的方法失去吸引力?；瘜W計量不對稱合成，即1個單位的手性因素只能獲得1個單位的手性藥物，手性單位不能得到增值，屬于化學當量反應，它又包括手性源法、手性助劑法和手性試劑法3種方法。手性源法是通過手性底物中已經存在的手性單元進行分子內定向誘導而得到產物；手性助劑法是通過事先連接在非手性底物上起不對稱誘導作用的基團對反應進行不對稱誘導，反應結束后再將其除去；手性試劑法則是通過手性試劑直接與非手性底物反應而得到手性產物。

1.化學催化不對稱合成法

20世紀60年代后期出現(xiàn)的使用手性配體與過渡金屬絡合物催化的不對稱合成反應大大加速了手性藥物的研究。化學催化不對稱合成法的重要內容便是手性配體及含金屬催化劑的設計，從而使反應具有高效和高對映選擇性?，F(xiàn)已設計合成出近千種手性配體，應用于手性藥物的合成。

1.1 不對稱催化氫化

不對稱催化氫化是第一個在工業(yè)上使用的不對稱催化反應。自Knowles和Horner發(fā)現(xiàn)用于不對稱催化氫化的手性膦-銠催化劑以來，各種新型手性膦配體被設計和合成，并用于各種含雙鍵化合物的不對稱催化氫化反應，獲得高立體選擇性和高催化活性。在20世紀70年代，美國Monsanto公司就成功地應用不對稱催化氫化合成了用于治療帕金森病的L-多巴。

1.2 不對稱催化氧化

雙鍵的不對稱催化氧化反應在手性藥物的合成中具有重要地位。Katsuki等報道了用手性鈦酸酯[（+）-DIPT]及過氧叔丁醇對烯丙基醇進行氧化，成功地實現(xiàn)了不對稱環(huán)氧化。美國ARCO化學公司很快應用此成果，合成出β-受體阻滯劑（S）-心得安。

不對稱氧化的另一重要反應是不對稱雙羥基化。Jacobson等用不同摩爾分數(shù)的手性配體金雞鈉堿[（DHQ）2PHAL]和四氧化鋨的催化體系進行了烯烴的不對稱催化雙羥基化反應。該反應用于藥物合成的成功例子是對抗癌藥物紫杉醇邊鏈的不對稱合成。

1.3 不對稱催化環(huán)丙烷化

日本住友公司用一定摩爾分數(shù)的手性銅催化劑催化烯烴發(fā)生不對稱環(huán)丙烷化反應，合成了二肽抑制劑cilastatin。

2.酶催化不對稱合成法

酶催化不對稱合成法是利用酶促反應將潛手性化合物轉化為手性產物。該法反應條件溫和，酶用量少，具有高選擇性，也是手性藥物合成方法研究的熱點。目前，工業(yè)用酶大部分來自微生物，少數(shù)來自植物和動物，隨著基因工程及蛋白質工程技術的廣泛應用，受資源限制的植物和動物來源的酶也可通過微生物發(fā)酵大規(guī)模生產，使得用酶生產手性藥物的前景更加光明。而酶催化不對稱合成手性藥物一般采用化學-酶合成法，即在涉及手性中心的生成或轉化步驟采用生物催化法，對一般合成步驟則采用有機化學合成法，以加速手性藥物的合成。

2.1 還原反應

酶催化的還原反應能使分子內的酮基和碳碳雙鍵立體選擇性地還原產生特定構型的化合物。

2.2 氧化反應

酶催化的氧化反應可以使分子內非活潑的碳氫鍵立體選擇性氧化，產生特定構型的羥基化合物。卡托普利屬于血管緊張素轉化酶抑制劑類藥物，用于治療高血壓。采用化學-酶合成法，用皺落假絲酵母將異丁酸立體選擇性氧化為（R）-α-甲基-β-羥基丙酸，后者與L-脯氨酸縮合，再經巰基化可得到（S）-卡托普利。

2.3 水解及其逆反應

水解酶催化水解及相關的逆反應酯化、酰胺化等，在外消旋體的拆分中應用較多，其用于不對稱催化合成藥物的例子有Schering-Plough公司對唑類抗真菌藥SCH56592的合成。首先采用南極假絲酵母脂肪酶（Novozyme 435）?；瘽撌中远?，產生手性單酯，然后再通過碘化和三唑鈉取代等反應生成關鍵中間體，進而合成最終產物。

2.4 轉移與裂合反應

轉移裂合酶可以立體選擇性地催化C-C鍵的形成或斷裂，在手性合成中有很好的應用前景。利巴韋林是一種抗病毒核苷類似物，運用嘌呤核苷磷酸化酶和嘧啶核苷磷酸化酶可實現(xiàn)利巴韋林的酶不對稱催化合成。

結束語：

不對稱催化反應開始于20世紀60年代后期，而在90年代得到迅速發(fā)展，無論是在基礎研究還是在開發(fā)應用上都取得了很大的成功。為了獲得高對映選擇性、高反應活性的催化劑，人們不斷開發(fā)出新的手性配體。

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