王洪群,王虎成,陳曦,王興勝

(重慶市急救醫(yī)療中心、重慶市第四人民醫(yī)院呼吸科,400014)

·論著·

N-乙酰半胱氨酸對慢性阻塞性肺疾病急性加重期作用的Meta分析

王洪群,王虎成,陳曦,王興勝

(重慶市急救醫(yī)療中心、重慶市第四人民醫(yī)院呼吸科,400014)

目的 評價在常規(guī)治療基礎上加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)對改善慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者的臨床癥狀及肺功能的作用。方法 計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、EBSCO host、中國知網(wǎng)和萬方學術會議論文中關于在常規(guī)治療基礎上加用NAC治療AECOPD中應用的隨機對照試驗(RCTs)，檢索時間為2000年1月至2015年4月。按照納入與排除標準選擇文獻、評價文獻質量，而后采用RevMan 5.30軟件進行Meta分析。結果 共納入8篇RCT，其中有7個研究表明NAC可以顯著提高AECOPD的癥狀改善率(RR=1.21,95%CI：1.08～1.36,P=0.001)；有6個研究表明可以提高肺功能的第一秒鐘用力呼氣容積水平(WMD=0.33,95%CI：0.19～0.48,P<0.01)；有3個研究表明可以提高患者肺功能的最大肺活量水平(WMD=0.42,95%CI：0.29～0.54,P<0.01)；有4個研究表明可以提高患者動脈的血氧分壓(WMD=7.30,95%CI：6.11～8.48,P<0.01)。結論 N-乙酰半胱氨酸治療后可提高AECOPD患者的臨床癥狀改善率，改善患者的第一秒用力呼氣量和最大肺活量水平，增加動脈血氧分壓。

肺疾病,慢性阻塞性；乙酰半胱氨酸；Meta分析

慢性阻塞性肺疾病(COPD)最突出的特征是具有進行性發(fā)展的不完全可逆的氣流受限，逐漸波及小氣道及大氣道，使肺功能嚴重受損，當機體在某些致病因素如細菌或病毒感染，會使COPD急性加重，出現(xiàn)氣促加重，咳嗽咳痰增加，進而發(fā)生呼吸衰竭使其住院率及死亡率增加[1]。且近年來多個研究表明，COPD的主要致病因素是機體氧化應激系統(tǒng)失衡有關[2]。研究表明在COPD患者中行抗氧化治療能改善COPD患者的肺功能，甚至會縮短患者的病程[3]。有研究表明NAC具有很好的抗氧化的特性，是一種抗氧化劑[4]。NAC通過抑制白介素(IL)-8和人核轉錄因子κB(NF-κB)的活性，抑制大量中性粒細胞和巨噬細胞的聚集，減少其產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物對雙肺的損傷[5]。COPD患者中痰液的三維結構能被NAC中所含的巰基破壞，使其黏痰稀釋易排出，還可刺激機體中胃-肺迷走神經(jīng)，使其興奮，能通過加強氣道纖毛的擺動促進痰液排出體外[3]。本文收集在常規(guī)治療基礎上加用NAC治療AECOPD的相關研究文獻，對其提高臨床癥狀改善率、第一秒鐘用力呼氣容積 (FEV1)、最大肺活量(FVC)、動脈血氧分壓(PaO2)的結果作Meta分析，以期為NAC治療慢性阻塞性肺疾病急性加重提供相關證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻納入和排除標準

1.1.1 研究設計 隨機對照試驗(RCT)。

1.1.2 研究對象 處于慢性阻塞性肺疾病急性加重期的中國大陸地區(qū)患者。

1.1.3 干預措施 試驗組在其接受治療的過程中，除了一般的常規(guī)治療外，還加用N-乙酰半胱氨酸(NAC)治療。對照組僅接受常規(guī)治療。

1.1.4 結局指標 AECOPD患者的臨床療效(咳嗽癥狀、咳痰量及呼吸困難恢復程度、肺功能(FEV1、FVC)的改善情況、動脈血氧分壓(PaO2)。

1.2 文獻檢索 參考Cochrane協(xié)作網(wǎng)制定的檢索策略，檢索了發(fā)表在國內和國外公開發(fā)表的英文和中文隨機對照試驗(RCT)。以英文關鍵詞“N-acetylcysteine”，“severe acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease”計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、EBSCO host、CBM所收集的文獻的語言限制為中文和英語；計算機檢索以中文關鍵詞“N-乙酰半胱氨酸”(NAC)、“慢性阻塞性肺疾病急性加重期”檢索中國知網(wǎng)、維普和萬方全文數(shù)據(jù)庫，檢索時間從2000年1月至2015年4月，并納入相關文獻的參考文獻。

1.3 文獻質量評價與資料提取 由2名相互獨立的作者按照循證醫(yī)學的規(guī)范化要求用統(tǒng)一標準的資料提取表格對納入研究的RCT進行資料提取，若意見不一，則通過討論并請教相關專家解決，并對納入RCT的質量研究評價都統(tǒng)一按照Jadad制定的評分標準統(tǒng)一評價[6]。

1.4 統(tǒng)計學處理 對所有納入的RCTs均采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3軟件進行數(shù)據(jù)處理和Meta分析，對單位相同的連續(xù)性資料(FEV1、FVC)可采用加權均數(shù)差(WMD)和95%可信區(qū)間(CI)進行評估；對二分類資料(臨床癥狀改善情況)使用相對危險度(RR)進行評估，并計算RD值。在做異質性檢驗之前先通過χ2檢驗確定各同類研究間具有同質性還是異質性。若多個同類研究具有同質性(P>0.05,I2<50%)，則應選擇用固定效應模型對納入的研究的數(shù)據(jù)進行Meta分析；對于多個同類研究間僅有統(tǒng)計學異質性(P<0.05,I2≥50%)，并且通過研究和分析各研究間需要進行合并時,可選擇隨機效應模型進行Meta分析；對于多個同類研究間的數(shù)據(jù)不能進行合并時，可對其進行選擇描述性分析。

2 結果

2.1 檢索結果 通過計算機檢索Cochrane圖書館、PubMed、EMbase、EBSCO host、中國知網(wǎng)、維普和萬方全文數(shù)據(jù)庫中共檢出52篇文獻，全部為中文文獻，英文0篇。排除不符合納入標準和重復發(fā)表的文獻40篇，然后再閱讀題目和摘要，排除臨床非隨機對照試驗，最終納入8篇RCT。各納入研究的基本情況見表1。

2.2 方法學質量評價 按照Jadad制定的評分標準對8篇RCT進行質量評價，評估其偏倚發(fā)生的可能性。見表2。

2.3 臨床癥狀改善率 共納入7個研究，這7個研究間存在異質性(I2=66%，P=0.001)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在常規(guī)治療基礎上加用NAC可顯著提高AECOPD患者的臨床癥狀改善率(RR=1.21,95%CI：1.08～1.36,P=0.001 )。見圖1。

2.4 FEV1值的變化 共納入6個研究,這6個究間存在異質性(I2=91%，P<0.01)，故采用隨機效應模型進行Meta分析。結果顯示在常規(guī)治療基礎上加用NAC可顯著提高AECOPD患者的FEV1水平(WMD=0.33,95%CI：0.19～0.48,P<0.01)。見圖2。

2.5 FVC值的變化 共納入3個研究，這3個研究間不存在異質性(I2=0%，P<0.01)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示在常規(guī)治療基礎上加用NAC可顯著提高AECOPD患者的FVC水平(WMD=0.42,95%CI：0.29～0.54,P<0.01)。見圖3。

表1 納入研究的基本情況

表2 納入研究的方法學質量評價

2.6 動脈血PaO2值的變化 共納入4個研究，這4個研究間不存在異質性(I2=4%,P<0.01)，故采用固定效應模型進行Meta分析。結果顯示在常規(guī)治療基礎上加用NAC可顯著提高AECOPD患者的PaO2水平(WMD=7.30,95%CI:6.11～8.48,P<0.01)。見圖4。

3 討論

COPD是以氣道的慢性炎癥性改變?yōu)橹鳎殡S有肺血管及肺實質的炎性滲出反應，病情逐漸進展使氣道和血管重塑，從而引起阻塞性通氣功能障礙。有研究表明氣道和肺部炎癥、蛋白酶-抗蛋白酶失衡、氧化-抗氧化失衡是COPD的主要發(fā)生機制，在某些致病微生物及有害煙霧顆粒的刺激下會出現(xiàn)氣道高反應，氧化-抗氧化失衡，從而使COPD急性加重。研究發(fā)現(xiàn)NAC在體內降解為半胱氨酸，可抑制炎癥細胞因子的產(chǎn)生及炎癥介質的活性，具有抗氧化的特性，是一種有效的抗氧化劑[15]。對于長期應用N-乙酰半胱氨酸治療AECOPD能溶解氣道內的黏痰，減少黏液的黏度和提高黏液纖毛清除的功能。NAC已被證明能減少COPD急性加重的頻率[16]。本研究顯示，AECOPD患者在常規(guī)治療基礎之上加用NAC治療14 d后與對照組僅使用常規(guī)治療相比，能夠明顯提高AECOPD患者的咳嗽、咳痰及呼吸困難癥狀平均改善率，使肺功能(FEV1、FVC)顯著改善，增加患者的動脈血氧分壓，從而提高患者的

圖1 NAC對AECOPD臨床癥狀改善率影響的森林圖

圖2 NAC對AECOPD的FEV1水平影響的森林圖

圖3 NAC對AECOPD的FVC水平影響的森林圖

圖4 NAC對AECOPD的PaO2水平影響的森林圖

氧飽和度，使患者的生存質量提高。但國外的一項隨機對照試驗表面NAC在治療COPD急性加重期患者的治療療程在7 d左右時對改善呼吸困難、第一秒用力呼氣量和血氧飽和度沒有明顯作用，也沒有明顯縮短住院時間[17]。

另外，本系統(tǒng)評價仍存在一定的不足：首先，在入選文獻的常規(guī)治療中對糖皮質激素、祛痰藥、支氣管舒張藥物、支氣管解痙藥的使用存在一定差異性，這些差異性可能對本次研究的結果產(chǎn)生一定的偏倚。其次，AECOPD的患者病情比較復雜，患者本身的營養(yǎng)狀況，機體的免疫力，有無其他嚴重并發(fā)癥，感染的控制情況、氣道高反應控制等情況都可對AECOPD患者的臨床癥狀和肺功能改善情況產(chǎn)生一定的影響，這些影響可能會使Meta分析結果發(fā)生一定的偏移；另外，在FEV1、臨床癥狀改善率的數(shù)據(jù)合并過程中，存在比較明顯的異質性差異，這可能與測量的環(huán)境、測量的方法、儀器設備的精密程度和受測試者的一些基本情況(營養(yǎng)狀況、機體的免疫力、有無其他嚴重并發(fā)癥、感染的控制情況、氣道高反應控制狀況、基礎肺功能)有一定的聯(lián)系，這可能會使結果產(chǎn)生偏倚。最后，所選源篇文獻均未采用盲法及安慰劑作對照，也會使結果產(chǎn)生一定的偏倚。

總結本次研究結果顯示，在常規(guī)治療基礎之上加用NAC治療AECOPD 兩周可顯著提高AECOPD患者的臨床癥狀改善率，明顯改善患者的FEV1和FVC水平，增加PaO2水平。

[1] 吳彥民,楊聰.氧驅霧化吸入療法治療慢性阻塞性肺疾病效果觀察[J].解放軍醫(yī)藥雜志,2013,25(1):21-22,25.

[2] SANTUS P,CORSICO A,SOLIDORO P,et al.Oxidative stress and respiratory system:pharmacological and clinical reappraisal of N-acetylcysteine[J].COPD,2014,11(6):705-717.

[3] ROGERS DF.Mucoactive agents for airway mucus hypersecretory diseases[J].Respir Care,2007,52(9):1176-1193.

[4] RODRIGUES SD,FRAN?A KC,DALLIN FT,et al.N-acetylcysteine as a potential strategy to attenuate the oxidative stress induced by uremic serum in the vascular system[J].Life Sci,2015,121:110-116.

[5] ANTONICELLI F,PARMENTIER M,DROST EM,et al.Nacystelyn inhibits oxidant-mediated interleukin-8 expression and NF-kappaB nuclear binding in alveolar epithelial cells[J].Free Radic Biol Med,2002,32(6):492-502.

[6] JADAD AR,MOORE RA,CARROLL D,et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials:is blinding necessary[J].Control Clin Trials,1996,17(1):1-12.

[7] 王曉霞,殷俊,練詳忠,等.N-乙酰半胱氨酸在慢性阻塞性肺疾病急性加重患者的療效觀察[J].華西醫(yī)學，2008，23(3):517-518.

[8] 王業(yè)建,郁春雷,楊曉霞,等.N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期的臨床觀察[J].臨床薈萃，2010，25(6):517-519.

[9] 周嬌妹,張曄.N-乙酰半胱氨酸治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期的療效分析[J].中國全科醫(yī)學，2008，11(11):946-947,950.

[10] 蘇俊權.NAC對急性加重期慢性阻塞性肺疾病患者影響的臨床觀察[J].浙江臨床醫(yī)學，2012，14(7):780-782.

[11] 孫立平,張淑萍.N-乙酰半胱氨酸治療AECOPD患者的臨床療效觀察[J].浙江臨床醫(yī)學，2013，15(7):992-993.

[12] 王雯.N-乙酰半胱氨酸治療COPD急性加重期臨床療效分析[J].中國實用醫(yī)藥，2015，10(8):40-41.

[13] 買尼沙木·亞生.乙酰半胱氨酸輔助治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者的療效及其對氧化應激、肺功能的影響[J].實用臨床醫(yī)藥雜志，2014，18(17):47-51.

[14] 田紅.N-乙酰半胱氨酸治療COPD急性加重期的療效觀察[J].臨床醫(yī)學，2003，23(10):37-38.

[15] STEY C,STEURER J,BACHMANN S,et al.The effect of oral N-acetylcysteine in chronic bronchitis:a quantitative systematic review[J].Eur Respir J,2000,16(2):253-262.

[16] DECRAMER M,RUTTEN-VAN MM,DEKHUIJZEN PN,et al.Effects of N-acetylcysteine on outcomes in chronic obstructive pulmonary disease (Bronchitis Randomized on NAC Cost-Utility Study,BRONCUS):a randomised placebo-controlled trial[J].Lancet,2005,365(9470):1552-1560.

[17] BLACK PN,MORGAN-DAY A,MCMILLAN TE,et al.Randomised,controlled trial of N-acetylcysteine for treatment of acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease[ISRCTN21676344][J].BMC Pulm Med,2004,4(1):13.

Effects of N-acetylcysteine on AECOPD:a systematic review of Meta analysis

Wang Hongqun，Wang Hucheng，Chen Xi，Wang Xingsheng

(Department of Respiratory，Chongqing Emergency Medical Center，Chongqing 400014，China)

Wang Xingsheng，Email：shengxw73@163.com

Objective In order to further understand the effects of conventional treatment combined with N-acetylcysteine (NAC) in AECOPD on the clinical symptoms and the values of FEV1and FVC lung function.Methods The Cochrane library,PubMed,EMbase,EBSCO host,CNKI and Wanfang Data from January of 2000 to April of 2015 were searched to collect RCTs of conventional treatment combined with N-acetylcysteine in AECOPD.According to the inclusion and exclusion criteria,the quality of literature was evaluated,then the RevMan 5.30 software was used for Meta analysis for the standard RCTs.Results A total of eight RCTs were included,and seven studies showed that NAC could significantly increase the improvement rate (RR=1.21,95%CI:1.08-1.36,P=0.01).Six RCTs indicated that NAC could improve the FEV1level of lung function (WMD=0.33,95%CI:0.19-0.48,P<0.01).Three RCTs showed that NAC could improve the FVC level of lung function (WMD=0.42,95%CI:0.29-0.54,P<0.01).Four RCTs showed that NAC could improve the patients of partial pressure of arterial oxygen (WMD=7.30,95%CI:6.11-8.48,P<0.01).Conclusion The conventional treatment combined with NAC can significantly improve the symptoms of AECOPD,FEV1level of lung function,FVC level of lung Function and partial pressure of arterial oxygen of the patients with AECOPD.

Pulmonary disease,chronic obstructive；Acetylcysteine；Meta-analysis

重慶市衛(wèi)生計生委醫(yī)學科研計劃項目(20142081)

王洪群，主治醫(yī)師，Email：1206317829@qq.com

王興勝，博士，副主任醫(yī)師，Email:shengxw73@163.com

R563.9

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10.3969/J.issn.1672-6790.2017.03.008

2016-10-12)