郭曉旭，羅 茜，王瀟瀟，艾 潔，任素琴，王巍峰，郭明洲，楊云生

中國人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京 100853

食管基線阻抗值在鑒別胃食管反流病和功能性燒心中的應(yīng)用

郭曉旭，羅 茜，王瀟瀟，艾 潔，任素琴，王巍峰，郭明洲，楊云生

中國人民解放軍總醫(yī)院消化科，北京 100853

目的 分析中國胃食管反流病(GERD)患者和功能性燒心(FH)患者食管基線阻抗(BI)的特點(diǎn)，并尋找最佳截?cái)嘀佃b別非糜爛性反流病 (NERD)和FH。方法 篩選2014年10月-2016年6月在中國人民解放軍總醫(yī)院消化科就診的反酸或燒心患者共150例，最終納入122例，分為三組：NERD組69例、反流性食管炎(RE)組39例和FH組14例。所有受試者均接受胃鏡檢查和24 h食管pH-阻抗監(jiān)測及質(zhì)子泵抑制劑試驗(yàn)。分別對各組患者食管下括約肌上方3、5、9、15和17 cm(通道z6、z5、z3、z2和z1)的BI值進(jìn)行分析。結(jié)果 NERD組各個(gè)通道食管BI值均顯著低于FH組 (P<0.001)，但均顯著高于RE組 (P<0.001)。根據(jù)受試者工作特征曲線可得出區(qū)分NERD和FH的食管遠(yuǎn)端BI最佳截?cái)嘀禐? 415 Ω(靈敏度為79.7%，特異度為92.9%)。NERD及RE組的酸暴露時(shí)間(AET)均顯著高于FH組；NERD組和RE組的AET差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。NERD和RE中食管BI值均與AET呈負(fù)相關(guān)(r值分別為-0.649、-0.536，P<0.001)。結(jié)論 食管遠(yuǎn)端的BI值2 415 Ω可用于鑒別NERD和FH。GERD患者食管BI值降低與食管酸暴露程度相關(guān)。

胃食管反流?。还δ苄詿?；酸反流；食管24 h pH-阻抗監(jiān)測；基線阻抗值

胃食管反流病(gastrointestinal reflux disease, GERD)以燒心、反酸等癥狀為主要臨床表現(xiàn)，臨床上常見類型有非糜爛性反流病(non-erosive reflux disease，NERD)、反流性食管炎(reflux esophagitis，RE)和Barrett食管。其中NERD是GERD最常見的類型，在臨床上常需要與功能性燒心(functional heartburn, FH)鑒別[1]，二者臨床均以燒心為主要癥狀，普通白光內(nèi)鏡表現(xiàn)均無黏膜破損, 根據(jù)質(zhì)子泵抑制劑(proton-pump inhibitor, PPI)的治療效果在一定程度上可以鑒別NERD和FH，但因NERD對PPI療效差，靈敏度和特異度均不高[2-3]。24 h食管pH-阻抗監(jiān)測是鑒別NERD和FH的重要手段[4]，許多研究表明NERD和FH患者食管酸暴露時(shí)間(acid exposure time, AET)、反流癥狀指數(shù)(symptom Index, SI)及反流癥狀相關(guān)概率(symptom association probability, SAP)等各項(xiàng)指標(biāo)均有顯著性差異[5]。但食管基線阻抗(baseline impedance, BI)值有何應(yīng)用價(jià)值研究不多。近年來，有少量研究顯示RE患者的食管BI值降低[6]。還有國外學(xué)者Kandulski等[7]提出食管BI值2 100 Ω可以作為最佳截?cái)嘀祦龛b別NERD和FH。此最佳截?cái)嘀凳欠窨蓱?yīng)用于中國NERD與FH患者的鑒別尚無相關(guān)研究，值得深入研究。

1 對象與方法

1.1 研究對象 納入2014年10月-2016年6月于中國人民解放軍總醫(yī)院消化科門診就診的具有典型GERD癥狀的患者150例。所有受試對象均行常規(guī)胃鏡檢查、24 h食管pH-阻抗監(jiān)測，并進(jìn)行PPI試驗(yàn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：Barrett食管、胃十二指腸潰瘍、胸部和腹部手術(shù)史、懷孕和明顯的重要臟器功能受損等。

該研究方案已經(jīng)過中國人民解放軍總醫(yī)院倫理委員會審批，研究過程嚴(yán)格遵守倫理的相關(guān)規(guī)定，受試對象在入組前均被如實(shí)告知試驗(yàn)情況并自愿簽署知情同意書。

1.2 操作方法

1.2.1 內(nèi)鏡檢查：所用胃鏡型號為日本奧林巴斯GIF 290，檢查者均為有經(jīng)驗(yàn)的消化內(nèi)鏡醫(yī)師。試驗(yàn)前2周囑患者停用影響胃酸分泌及胃動力的藥物，檢查當(dāng)天空腹6 h以上。按照常規(guī)操作方法對受試者行胃鏡檢查，發(fā)現(xiàn)食管黏膜破損并除外Barrett食管和癌變等病變后記錄為內(nèi)鏡陽性，即RE患者，食管無異常發(fā)現(xiàn)的記錄為內(nèi)鏡陰性。

1.2.2 24 h食管pH-阻抗監(jiān)測：受試者清晨空腹接受便攜式24 h食管動態(tài)pH-阻抗監(jiān)測儀(Sierra Scientific Instrument, SSI 美國)監(jiān)測。 pH電極使用前先用pH 4.0 和7.0 的緩沖液校正。在食管測壓定位食管下段括約肌(lower esophageal sphincter, LES)后，將阻抗-pH導(dǎo)管經(jīng)鼻置于食管內(nèi)，阻抗通道的中心位置分別位于LES上方3、5、7、9、15、17 cm處，pH電極位于LES上方5 cm處。監(jiān)測過程中要求患者記錄平臥、進(jìn)餐、癥狀發(fā)作等事件的起止時(shí)間。受試者保持平時(shí)的飲食習(xí)慣和作息時(shí)間，餐間盡量避免頻繁進(jìn)食，并禁酸性食物和飲料。24 h監(jiān)測結(jié)束后將數(shù)據(jù)導(dǎo)入計(jì)算機(jī)，采用AccuView軟件進(jìn)行分析。24 h食管pH-阻抗監(jiān)測陽性結(jié)果定義為AET>4.2%，SAP≥95%， 或SI>50%。其中AET指食管內(nèi)pH<4的時(shí)間占總監(jiān)測時(shí)間的比例； SI表示pH<4時(shí)的反流癥狀次數(shù)占總癥狀次數(shù)百分比，當(dāng)SI≥50%即認(rèn)為是陽性，表示有酸反流，反映癥狀與酸反流的相關(guān)性； SAP指癥狀與酸反流的相關(guān)概率?；颊咭归g平臥時(shí)于1∶00 am、2∶00 am、3∶00 am 3 個(gè)時(shí)間點(diǎn)附近采集LES上方3 cm(z6通道)、5 cm(z5通道)、9 cm(z3通道)、15 cm(z2通道)和17 cm(z1通道)共5個(gè)通道的阻抗數(shù)據(jù)，注意避開吞咽或反流事件，計(jì)算每個(gè)整時(shí)間點(diǎn)附近一個(gè)連續(xù)穩(wěn)定10 min的阻抗值的平均值，然后計(jì)算這3個(gè)時(shí)間點(diǎn)阻抗值的平均值即為BI值。

1.2.3 PPI試驗(yàn)：即PPI診斷性治療，給予有GERD癥狀的患者標(biāo)準(zhǔn)劑量的奧美拉唑2周，對比用藥前后癥狀變化從而做出判斷的方法。用藥后如癥狀改善明顯，則支持酸相關(guān)的GERD診斷，如癥狀改善不明顯，則考慮為FH等病變。

1.2.4 分組標(biāo)準(zhǔn)：RE組：有典型反酸、燒心癥狀，內(nèi)鏡下有食管黏膜破損并除外Barrett食管和癌變等病變者；NERD組：具有典型燒心癥狀，內(nèi)鏡陰性，pH-阻抗監(jiān)測或PPI試驗(yàn)陽性者；FH組：有典型燒心癥狀，內(nèi)鏡陰性同時(shí)pH-阻抗監(jiān)測陰性者。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 納入具有典型GERD癥狀的患者150例，因上消化道手術(shù)史、Barrett食管、潰瘍、腫瘤等剔除28例，最終納入符合標(biāo)準(zhǔn)的受試對象共122例。NERD組69例(男/女，31/38)，年齡(48±11.3)歲，BMI 為(25.2±4.3)kg/m2；RE組39例(男/女，15/24)，年齡(44±9.8)歲，BMI為(26.3±3.8)kg/m2；FH組14例(男/女，6/8))，年齡(47±13.6)歲，BMI為(24.2±2.9)kg/m2。三組性別、年齡、BMI比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

2.2 24 h食管pH-阻抗監(jiān)測分析

2.2.1 三組各通道的食管BI值：FH組5個(gè)通道的食管BI值均顯著高于NERD組(P<0.001)； NERD組5個(gè)通道的食管BI值均顯著高于RE組 (P<0.001)。三組食管近端(LES上方15、17 cm)BI值均顯著高于食管遠(yuǎn)端(LES上方3、5 cm)(見表1)。

2.2.2 NERD組和FH組食管BI的最佳截?cái)嘀? 根據(jù)ROC曲線可得，NERD和FH組在z6通道食管BI的最佳截?cái)嘀禐? 415Ω，曲線下面積為0.91，對應(yīng)的靈敏度為79.7%(95%CI:0.39～0.86)，特異度為92.9%(95%CI: 0.47～0.92)，陽性預(yù)測值為98.2%(95%CI:0.53～0.83),陰性預(yù)測值為48.1%(95%CI:0.54～0.91)。

組別z1z2z3z5z6NERD組3072±11482945±11952999±14292078±12941383±1285RE組2601±9692376±10611915±11161277±1056965±908FH組3564±12283569±9994177±12724353±11183738±1323P值<0.0010.001<0.001<0.001<0.001

2.2.3 三組食管BI值與AET的關(guān)系：NERD組的AET顯著高于FH組[9.4(4.45～25.6)%vs1.05(0.2～2.15)%，P<0.001]；RE組的AET顯著高于FH組[10.5 (4.7～24.3)%vs1.05(0.2 ～ 2.15)%，P<0.001]；NERD組與RE組的AET比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.2.4 食管AET與BI值的相關(guān)性分析：NERD組食管BI值與AET呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.649，P<0.001)；RE組食管BI值與AET 呈顯著負(fù)相關(guān)(r=-0.536，P<0.001)；FH組食管BI值與AET無相關(guān)性(r=-0.403，P=0.238)(見圖1～3)。

圖1 NERD組食管BI值與AET相關(guān)性分析；圖2 RE組食管BI值與AET相關(guān)性分析；圖3 FH組食管BI值與AET相關(guān)性分析

Fig 1 Correlation analysis of Esophageal BI level and AET in NERD group; Fig 2 Correlation analysis of Esophageal BI level and AET in RE group; Fig 3 Correlation analysis of Esophageal BI level and AET in FH group

3 討論

我們的研究發(fā)現(xiàn)GERD和FH患者食管BI值有顯著性差異且我們進(jìn)一步利用ROC曲線計(jì)算出最佳截?cái)嘀禐? 415 Ω，該值可用于臨床上區(qū)分NERD和FH患者。這與德國Kandulski等的研究結(jié)果(2 100 Ω)稍有差別，進(jìn)一步印證了食管BI值在鑒別NERD和FH患者中的應(yīng)用價(jià)值。

雖然食管阻抗研究有近30年時(shí)間，但近幾年才有少量研究關(guān)注到BI值在GERD中的應(yīng)用。Martinucci等[8]研究發(fā)現(xiàn)NERD比FH患者的AET、反流次數(shù)、酸反流數(shù)量、近端反流次數(shù)均增加，而BI值降低。Kim 等[9]研究認(rèn)為食管BI值降低與胃食管反流有關(guān)，尤其與酸反流有關(guān)。Kandulski等[7]研究則進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)食管遠(yuǎn)端的BI值可以區(qū)分GERD和FH，并且BI可以作為黏膜完整性的標(biāo)記。

同樣，本研究顯示GERD患者(包括NERD和RE)近端食管(LES上方15、17 cm)BI值顯著高于遠(yuǎn)端食管(LES上方3、5 cm)，這與Farre 等[10]研究結(jié)果一致，同時(shí)他們的研究指出GERD患者食管近端BI值與健康對照組比較無顯著性差異。Kandulski等[7]認(rèn)為食管近端不存在酸反流，所以食管近端的黏膜損傷可能與酸反流導(dǎo)致的黏膜侵蝕關(guān)系不大。本研究發(fā)現(xiàn)無論近端食管還是遠(yuǎn)端食管BI值在組間均有顯著性差異，即FH組均顯著高于NERD組和RE組，說明GERD患者在食管近端存在(弱)酸反流。同樣，Kim等[9]研究表明RE患者不僅在有反流物腐蝕的食管遠(yuǎn)端BI值降低，而是所有通道的BI值均會降低。Farre研究小組在酸灌注實(shí)驗(yàn)中也證明了在食管遠(yuǎn)端進(jìn)行酸灌注不僅可以引起食管遠(yuǎn)端酸暴露部位黏膜的損傷，而且也會引起近端食管非酸暴露區(qū)黏膜損傷[11]。

在食管炎或顯微鏡下食管炎形成的過程中，人們一致認(rèn)為反流物中的酸是關(guān)鍵要素[12]，因此，Zhong等[13]推測食管BI值降低是酸損傷食管黏膜的結(jié)果。還有報(bào)道稱酸反流擴(kuò)大了GERD的疾病譜范圍[14]，這使得學(xué)者們紛紛猜測RE患者比NERD患者食管BI值低是因?yàn)榍罢叩乃岜┞陡鼑?yán)重；此外，研究表明NERD患者以酸反流和混合反流為主，F(xiàn)H患者則以非酸反流為主[15]，而反流物的理化性質(zhì)與阻抗值相關(guān)，這說明酸反流在食管基線阻抗水平改變中起到重要作用。至于酸反流在食管黏膜損傷中的致病機(jī)制則眾說紛紜，有學(xué)者認(rèn)為反流物中的酸性物質(zhì)對黏膜有直接腐蝕作用，反復(fù)的酸刺激使黏膜發(fā)生炎癥[16-17]；也有學(xué)者認(rèn)為反流物中的酸性物質(zhì)刺激食管上皮細(xì)胞分泌的趨化因子進(jìn)一步參與到黏膜損傷中[18]。最近研究表明GERD患者食管BI值降低與光學(xué)顯微鏡下細(xì)胞間隙增大(dilated Intercellular Spaces, DIS)有關(guān)，也與Clauclin-1和閉合蛋白的表達(dá)有關(guān)，這兩種蛋白與緊密連接的結(jié)構(gòu)完整性相關(guān)，在GERD患者中表達(dá)增加[19-20]。Farré等[21]認(rèn)為反流物對黏膜的侵蝕作用外加其他致病因素可損傷黏膜的完整性，導(dǎo)致DIS，從而在黏膜沒有肉眼損傷的情況下增加黏膜的滲透性。

食管BI值除了在NERD和FH的鑒別中有一定的應(yīng)用價(jià)值，還可以增加pH-阻抗診斷GERD的敏感性。食管BI值還可能在鑒別食管高敏感中起作用。研究發(fā)現(xiàn)食管BI值可以將約33%的NERD患者與非GERD患者(如FH)區(qū)分開來，尤其是那些不存在病理性AET的NERD患者[22]。所以如果患者的AET和SAP正常卻存在典型反流癥狀，則可以在pH-阻抗監(jiān)測中加入BI值的評估，從而提高pH-阻抗監(jiān)測診斷的敏感性。

在本研究中，我們利用z6通道的BI值繪制ROC曲線，計(jì)算出區(qū)分NERD和FH的最佳截?cái)嘀禐? 415 Ω，而且該值診斷NERD的靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為79.7%、92.9%、98.2%、48.1%。Kandulski等[7]在德國人群中進(jìn)行了食管遠(yuǎn)端(z6通道)BI值區(qū)分NERD和FH的的研究，其最佳截?cái)嘀禐? 100 Ω，靈敏度、特異度、陽性預(yù)測值和陰性預(yù)測值分別為78.0%、71.0%、75.0%、75.0%。相比之下，我們的最佳截?cái)嘀蛋l(fā)現(xiàn)NERD患者和排除非NERD患者的能力均較高，除了其陰性預(yù)測值低于國外的指標(biāo)。當(dāng)然，所有這些差異不排除是種族差異、飲食習(xí)慣等因素造成[23-24]。

NERD與FH是在臨床特點(diǎn)、發(fā)病機(jī)制和抑酸治療效果等方面均不同的兩種疾病[25]。目前有一些關(guān)于鑒別NERD和FH的研究，比如本課題組就曾應(yīng)用自體熒光內(nèi)鏡(AFI內(nèi)鏡)來區(qū)分NERD和FH，其敏感度和特異度分別為90.5%、90.0%[26]。也有學(xué)者于有反流癥狀患者的食管下段作活組織病理學(xué)檢查，進(jìn)行組織學(xué)評估，根據(jù)有無顯微鏡下食管炎來區(qū)分二者，診斷的敏感度和特異度分別為74%、79%[27]。然而是否可以聯(lián)合應(yīng)用這些指標(biāo)進(jìn)行鑒別診斷還有待研究[28]。

本研究也存在一定的局限性。實(shí)驗(yàn)中未設(shè)置健康對照組，缺少對照組的BI值；同時(shí)本研究只是一個(gè)單中心研究，樣本例數(shù)較少；目前，已有研究表明GERD患者食管BI值降低與光學(xué)顯微鏡下DIS有關(guān)，而本研究未能對微觀黏膜的變化進(jìn)行評估。

綜上所述，這是第一個(gè)來自中國的關(guān)于用食管BI值來區(qū)分GERD和FH的研究，與西方的最佳截?cái)嘀?2 100 Ω)相比，我們的結(jié)果略高(2 415 Ω)。在臨床實(shí)踐中，食管基線阻抗值可以考慮作為鑒別FH和NERD的一個(gè)指標(biāo)。

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(責(zé)任編輯：馬 軍)

The application of esophageal baseline impedance levels in differentiating gastroesophageal reflux disease and functional heartburn

GUO Xiaoxu, LUO Xi, WANG Xiaoxiao, AI Jie, REN Suqin, WANG Weifeng, GUO Mingzhou, YANG Yunsheng

Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital, Beijing 100853, China

Objective To analyze the differences of esophageal baseline impedance (BI) levels between gastroesophageal reflux disease (GERD) and functional heartburn (FH), and find out the cut-off value for differentiating nonerosive reflux disease (NERD) from patients with FH.Methods A controlled study at the Department of Gastroenterology, Chinese PLA General Hospital from Oct. 2014 to Jun. 2016 was performed. One hundred and fifty patients were screened and 122 included in which 108 patients with GERD [ 69 had NERD, 39 had reflux esophagitis (RE)]and 14 patients with FH. All patients underwent esophagogastroduodenoscopy and 24-h multichannel intraluminal impedance and pH monitoring, as well as PPI test. Esophageal BI levels at 3, 5, 9, 15, and 17 cm above the lower esophageal sphincter (z6, z5, z3, z2, z1) were analyzed.Results The esophageal BI levels of both NERD group and RE group were lower than those of FH group, and the difference was statistically significant (P<0.001). A cut-off value of less than 2 415 Ω was suitable for the discrimination between NERD and FH with the sensitivity (79.7%) and specificity (92.9%). Patients with NERD had longer AET than FH (9.4vs1.05，P<0.001). Patients with RE had longer AET than FH (10.5vs1.05，P<0.001). But there was no significantly statistical difference of AET between NERD and RE. Esophageal BI level was negatively correlated with AET in NERD group (r=-0.649,P<0.001). Esophageal BI level was negatively correlated with AET in RE group (r=-0.536,P<0.001).Conclusion Esophageal BI of 2 415Ω at the distal esophagus can distinguish NERD from FH. The decrease of esophageal BI level in GERD is negatively correlated with esophagus acid exposure.

Gastroesophageal reflux disease; Functional heartburn; Acid reflux; Ambulatory 24 hours pH/impedance monitoring; Baseline impedance level

10.3969/j.issn.1006-5709.2017.05.012

論著·食管相關(guān)疾病

郭曉旭，碩士研究生，研究方向：消化系統(tǒng)疾病。E-mail: 18813133959@ 163.com

王巍峰，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師，研究方向：胃腸動力的基礎(chǔ)和臨床及消化內(nèi)鏡新技術(shù)。E-mail: wangphd126@126.com

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1006-5709(2017)05-0526-05

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