田麗貞 周美菊 張松照 薛靜

●綜 述

Wnt通路及其抑制劑Dickkopf-1在強(qiáng)直性脊柱炎中作用的研究進(jìn)展

田麗貞 周美菊 張松照 薛靜

Wnt蛋白是一類參與胚胎發(fā)生、器官發(fā)生、形態(tài)發(fā)生等過程的分泌性糖蛋白家族。Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的卷曲蛋白受體結(jié)合，引發(fā)不同的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Wnt信號通路調(diào)節(jié)的失?？梢鸲喾N病理變化。Dickkopf-1（DKK1）一種分泌型糖蛋白，通過競爭性結(jié)合LRP5/6抑制Wnt信號在細(xì)胞內(nèi)的傳遞，抑制成骨細(xì)胞增值、分化，抑制骨形成。本文就Wnt蛋白信號通路及其抑制物DKK1在強(qiáng)直性脊柱炎（AS）中的作用作一綜述，尤其對近幾年關(guān)于AS患者血清DKK1水平及其與疾病活動(dòng)度關(guān)系研究的相關(guān)文獻(xiàn)列表作了詳盡分析，為AS的發(fā)病機(jī)制研究提供理論依據(jù)。

Wnt信號通路 Dickkopf-1 強(qiáng)直性脊柱炎

強(qiáng)直性脊柱炎（ankylosing spondylitis，AS）是中軸型脊柱關(guān)節(jié)?。╝xial spondyloarthropathies，axSPA）中最為經(jīng)典的疾病類型，是指以炎性腰背痛為主要臨床表現(xiàn)、脊柱骨關(guān)節(jié)受累為主的慢性系統(tǒng)性炎癥性疾病，主要侵犯骶髂關(guān)節(jié)、脊椎關(guān)節(jié)、外周關(guān)節(jié)及其鄰近的肌腱、韌帶等軟組織，炎癥后往往繼發(fā)纖維化與鈣化，導(dǎo)致骨贅形成，可使脊椎逐漸失去柔軟度，晚期可發(fā)展到像“竹節(jié)”一樣無法彎曲或伸展，喪失脊柱原有的功能和形態(tài)[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，AS在我國的患病率為0.2%～0.4%，青壯年男性多見，男女患病比例約2∶1～3∶1，估計(jì)患病人群超過1 000萬，其中約15～100萬人有不同程度的殘疾，有的甚至為重度殘疾，不僅給患者帶來高額醫(yī)療費(fèi)用，還造成其巨大的心理負(fù)擔(dān)和勞動(dòng)力喪失，已經(jīng)成為了嚴(yán)重的社會(huì)公共衛(wèi)生問題。AS的發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，部分具有較明顯的家族聚集現(xiàn)象，其與HLA－B27基因陽性表達(dá)密切相關(guān)。目前研究認(rèn)為，與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）的主要病理表現(xiàn)滑膜炎及骨侵蝕所不同的是，AS的典型病理特征表現(xiàn)為脊柱和肌腱末端過度骨化致韌帶骨贅形成。骨結(jié)構(gòu)的破壞過程包括炎癥導(dǎo)致骨侵蝕、骨侵蝕處纖維組織過度修復(fù)、修復(fù)的組織骨化導(dǎo)致新骨形成3個(gè)階段，其中新骨形成則為脊柱畸形及功能喪失的主要原因。而AS現(xiàn)有的治療方法有功能鍛煉、非甾體類抗炎藥、TNF拮抗劑及晚期矯形手術(shù)治療等，其中非甾體類抗炎藥及TNF拮抗劑的治療仍主要針對控制疼痛及炎癥，對于脊柱及韌帶骨化則無能為力。因此，進(jìn)一步明確其發(fā)病機(jī)制，圍繞骨代謝及新骨形成的機(jī)制并拓展相關(guān)治療思路對本病診治可能開辟全新的途徑。本文將對Wnt信號通路及其抑制物Dickkopf－1（DKK1）與骨代謝的關(guān)系、以及DKK1在AS中的作用作一綜述。

1 Wnt蛋白與Wnt通路及其與骨代謝的關(guān)系

Wnt蛋白是一類參與胚胎發(fā)生、器官發(fā)生、形態(tài)發(fā)生等過程的分泌性糖蛋白家族。Wnt蛋白與細(xì)胞膜上的卷曲蛋白（Frizzled）受體結(jié)合，引發(fā)不同的細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，Wnt信號通路調(diào)節(jié)的失常可引起多種病理變化。Wnt信號通路包括Wnt/β－連環(huán)蛋白（β－catenin）信號通路、Wnt/Ca2+信號通路、Wnt/PCP（平面細(xì)胞極性）信號通路等。其中Wnt/β－catenin信號通路也被稱為Wnt經(jīng)典信號通路，當(dāng)Wnt通路未啟動(dòng)時(shí)，β－catenin與支架蛋白，腸腺瘤息肉蛋白，糖原合酶激酶3β（GSK－3β）形成降解復(fù)合物，促進(jìn)了β－catenin的磷酸化，導(dǎo)致βcatenin降解；當(dāng)Wnt蛋白與卷曲蛋白－低密度脂蛋白受體相關(guān)蛋白5/6（LRP5/6）復(fù)合受體結(jié)合，Wnt信號通路啟動(dòng)，激活胞內(nèi)的蓬亂蛋白（Dvl），抑制GSK－3β的激活，使降解復(fù)合物失去活性，抑制了β－catenin的磷酸化，β-catenin在胞內(nèi)累積，而后由胞質(zhì)進(jìn)入胞核，與T細(xì)胞因子/淋巴增強(qiáng)因子轉(zhuǎn)錄因子家族成員結(jié)合，啟動(dòng)下游靶基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)[2]（圖1）。近年對Wnt信號通路的研究發(fā)現(xiàn)Wnt信號通路與骨代謝有著密切的聯(lián)系，其一方面參與調(diào)節(jié)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，同時(shí)抑制其向脂肪細(xì)胞或軟骨細(xì)胞分化，促進(jìn)成骨細(xì)胞的增殖及分化，另一方面也可以抑制成骨細(xì)胞的程序性死亡，間接影響破骨細(xì)胞的功能。因此，Wnt信號通路在維持骨組織的平衡中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，Wnt通路及其相關(guān)蛋白也已經(jīng)成為目前研究骨關(guān)節(jié)系統(tǒng)相關(guān)疾病的熱點(diǎn)之一。

圖1 Wnt與Frizzled及LRP結(jié)合后激活經(jīng)典途徑，進(jìn)而促進(jìn)胞核內(nèi)靶基因激活

2 DKK1及其對Wnt通路的抑制作用

Wnt信號通路通過對成骨細(xì)胞、軟骨細(xì)胞及破骨細(xì)胞等骨組織細(xì)胞的調(diào)節(jié)作用，參與了多種骨關(guān)節(jié)疾病的骨代謝紊亂過程。DKK1是一種分泌型糖蛋白，它通過競爭性結(jié)合LRP5/6抑制Wnt信號在細(xì)胞內(nèi)的傳遞，從而參與調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化及遷徙等過程[3]（圖2）。DKK1是通過關(guān)閉Wnt信號通路，導(dǎo)致Wnt/β-catenin的經(jīng)典激活途徑受阻，從而抑制成骨細(xì)胞增值、分化，抑制骨形成，故也被認(rèn)為是Wnt信號通路的天然抑制物。以往對DKK1的研究主要集中在腫瘤領(lǐng)域，近年來，隨著對Wnt信號通路與骨形成關(guān)系的認(rèn)識逐漸深入，進(jìn)一步探索DKK1在骨關(guān)節(jié)疾病中的作用及將DKKl作為新的生物標(biāo)記物及治療干預(yù)靶點(diǎn)已成為新的研究熱點(diǎn)。實(shí)驗(yàn)也證實(shí)過度表達(dá)的DKK1能抑制骨髓基質(zhì)細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，使成骨細(xì)胞數(shù)量減少，還能抑制骨基質(zhì)的礦化及骨折后的修復(fù)[4]。而在一些破骨細(xì)胞活性增加的疾病中，抑制DKK1的作用使其表達(dá)降低，進(jìn)而激活Wnt通路使成骨細(xì)胞活動(dòng)增加，對于骨量減少性疾病的治療具有一定的意義。有研究發(fā)現(xiàn)在骨質(zhì)疏松及RA患者中具有高表達(dá)的DKK1，其作為Wnt通路信號的抑制劑，可使成骨細(xì)胞分化進(jìn)程受阻，從而抑制骨形成，并可能間接作用于破骨細(xì)胞而誘導(dǎo)骨侵蝕[5]。因此，最近研究開發(fā)的DKK1多表位DNA疫苗正是通過中和DKK1的作用達(dá)到對關(guān)節(jié)炎動(dòng)物模型骨侵蝕保護(hù)作用的目的。

圖2DKK1通過與LRP結(jié)合阻斷Wnt通路

3 DKK1與AS關(guān)系的研究現(xiàn)狀

目前關(guān)于DKK1與AS的研究相對較少，由于AS病理變化不同于RA、骨質(zhì)疏松等骨關(guān)節(jié)疾病，其異位骨化的病理過程更為突出，因此Wnt通路及DKK1在該病中的可能作用機(jī)制也成為了研究熱點(diǎn)之一。已有研究發(fā)現(xiàn)，AS患者中DKK1表達(dá)降低，從而誘導(dǎo)Wnt家族成員高表達(dá)，促使成骨細(xì)胞特異性基因表達(dá)增加，促進(jìn)骨形成?？赡軐S晚期的軟骨細(xì)胞再生、韌帶骨化及假關(guān)節(jié)形成都起著重要作用。但是，也有部分研究表明在某些AS患者血清中DKK1表達(dá)反而升高，可能是其疾病活動(dòng)期誘發(fā)骨侵蝕的機(jī)制之一。因此，進(jìn)一步明確AS不同病情活動(dòng)狀態(tài)下DKK1表達(dá)及其對Wnt通路的作用具有重要的臨床意義。

Yucong等[6]近期報(bào)道了在AS患者血清中功能型DKK1表達(dá)下降，且與該類患者影像學(xué)評分呈負(fù)相關(guān)，初步提示了DKK1在本類疾病的作用和潛在應(yīng)用價(jià)值。但對于SPA中不同疾病亞型及不同疾病活動(dòng)度的患者中DKK1表達(dá)情況并未進(jìn)行深入探討，其是否通過Wnt/β-catenin經(jīng)典途徑發(fā)揮作用也屬未知。因此，深入了解DKK1在SPA中的作用機(jī)制及其與病情活動(dòng)及疾病亞型的相關(guān)性對于SPA的治療選擇具有重要意義，也可能為SPA的治療提供全新視角。

實(shí)驗(yàn)動(dòng)物研究方面，Diarra等[7]研究用DKK1拮抗劑處理TNF-轉(zhuǎn)基因小鼠，發(fā)現(xiàn)DKK1拮抗劑組小鼠成骨細(xì)胞增多并有骨贅形成，表明DKK1可抑制Wnt信號通路從而抑制骨形成。另外，實(shí)驗(yàn)表明DKK1除了直接干擾Wnt通路的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)過程，還可通過影響NF-κB受體活化因子（RANKL）和骨保護(hù)素的表達(dá)，作用于破骨細(xì)胞的產(chǎn)生及骨吸收過程。Uderhardt等[8]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用DKK1拮抗劑的小鼠模型阻斷DKK1后小鼠X型膠原的表達(dá)上調(diào)，肥大軟骨細(xì)胞數(shù)量增加，骶髂關(guān)節(jié)內(nèi)βcatenin含量明顯增加，并出現(xiàn)骶髂關(guān)節(jié)的融合，說明阻斷DKK1能促進(jìn)骶髂關(guān)節(jié)的融合，進(jìn)一步提示其在SPA骶髂關(guān)節(jié)的病變中起了重要的作用。其次，小鼠血清中骨保護(hù)素水平明顯增加，關(guān)節(jié)的破骨細(xì)胞數(shù)量減少，骨吸收受到抑制，提示DKK1還能通過骨保護(hù)素影響骨代謝的過程。然而檢索近幾年關(guān)于AS患者血清DKK1水平的18篇相關(guān)研究文獻(xiàn)，發(fā)現(xiàn)在不同的文獻(xiàn)中結(jié)論不一。其中有9篇報(bào)道結(jié)果表明AS患者血清的DKK1較健康對照組明顯降低，支持DKK1降低與AS新骨形成有關(guān)[8-16]；6篇報(bào)道得出了結(jié)論相反的研究結(jié)果，AS患者血清中DKK1水平較對照組明顯升高[17－23]；2篇報(bào)道則認(rèn)為AS患者與對照組外周血中DKK1水平相似，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異[11，24]；還有1篇分別測定了AS患者血清中總的DKK1水平和與LRP-6-FC結(jié)合的功能型DKK1水平，結(jié)果表明血清總DKK1水平在AS患者和健康對照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而功能型DKK1在AS患者組明顯低于健康對照組[6]。Kwon等[9]測定了56例AS患者和40例對照組的血清DKK1水平，發(fā)現(xiàn)AS患者血清的DKK1較對照組明顯降低，支持DKK1降低與AS新骨形成有關(guān)。Heiland等[10]隨訪了65例AS患者2年，發(fā)現(xiàn)有新的韌帶骨贅形成患者血清功能型DKK1水平較無韌帶骨贅形成患者低，提示上調(diào)DKK1可能是AS患者避免形成韌帶骨贅的保護(hù)性因素，該研究還發(fā)現(xiàn)DKK1與骨硬化蛋白相關(guān)，因此認(rèn)為功能型DKK1可作為患者預(yù)測韌帶骨贅形成的生物標(biāo)記物之一，但是DKK1與C反應(yīng)蛋白（CRP）無關(guān)，提示DKK1與急性炎癥反應(yīng)無關(guān)。Ustun等[17]檢測了44例AS患者和41例健康對照組的血清DKK1和骨硬化蛋白水平，并把AS組分成接受和未接受抗TNF-α治療的兩組，發(fā)現(xiàn)AS患者外周血DKK1和骨硬化蛋白水平低于健康對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而接受和未接受抗TNF-α治療的兩組血清DKK1和骨硬化蛋白水平相似，活動(dòng)和非活動(dòng)患者水平相似，巴氏AS放射學(xué)評分（BASRI）與血清DKK1及骨硬化蛋白水平不相關(guān)。而Wang等[18]研究發(fā)現(xiàn)AS患者（126例）DKK1水平與RA患者（41例）相近，均明顯高于對照組，且DKK1與骨生物學(xué)標(biāo)志物、Bath強(qiáng)直性脊柱炎疾病活動(dòng)指數(shù)（BASDAI）、夜間痛、晨僵及CRP之間未見顯著相關(guān)性。Daoussis等[19]發(fā)現(xiàn)AS患者血清DKK1水平較健康對照組升高（P＜0.05），且在不同性別AS患者中DKK1差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Elshishtawy等[20]發(fā)現(xiàn)AS患者DKK1水平雖然較對照組升高，但其中人類白細(xì)胞抗原（HLA）-B27陽性組DKK1水平較HLA-B27陰性組低，而且發(fā)現(xiàn)DKK1水平與脊柱巴氏AS放射學(xué)指數(shù)（BASRI-S）及修訂后的Stoke-AS脊柱評分（mSASSS）評分呈負(fù)相關(guān)。國內(nèi)單振興等[21]測定了45例AS患者和20例對照組的DKK1水平，發(fā)現(xiàn)AS患者血清的DKK1較對照組明顯升高，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)中晚期AS患者DKK1水平較早期患者明顯降低，隨著AS骨化程度的進(jìn)展，DKK1表達(dá)呈下調(diào)趨勢；陳枝瓊等[22]測定了45例AS患者和20例對照組的DKK1水平，發(fā)現(xiàn)AS患者血清的DDK1較對照組明顯升高，且與BASDAI評分呈正相關(guān)，而使用TNF-α拮抗劑組DKK1水平降低。de Andrade等[11]和Taylan等[24]則認(rèn)為AS患者外周血DKK1水平與健康對照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。Yucong等[6]分別測定了AS患者血清中總的DKK1水平和與LRP-6-FC結(jié)合的功能型DKK1水平，結(jié)果表明血清總DKK1水平在AS患者和健康對照組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而功能型DKK1在AS患者組明顯低于健康對照組，且與該類患者影像學(xué)評分呈負(fù)相關(guān)?？傊?，AS患者DKK1及Wnt/β-catenin通路在不同文獻(xiàn)中結(jié)論不一，更需要進(jìn)一步研究明確。

4 總結(jié)與展望

綜上所述，DKK1作為Wnt通路的調(diào)節(jié)蛋白，其在脊柱關(guān)節(jié)病患者血清中表達(dá)升高或是降低是否與病程、疾病活動(dòng)度、血清型別、骨贅形成與否等病變亞型進(jìn)一步相關(guān)，又或者與檢測方法有關(guān)，應(yīng)該檢測與受體LRP-6-Fc結(jié)合的功能型DKK1，目前均尚無統(tǒng)一的結(jié)論，同時(shí)聯(lián)合檢測其經(jīng)典代謝途徑中Wnt/β-catenin通路蛋白表達(dá)的水平也尚屬空白，DKK1聯(lián)合相關(guān)指標(biāo)檢測是否能作為AS新骨形成的標(biāo)記物等問題還有待進(jìn)一步研究明確。近幾年興起的精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)治療理念就是指在充分了解患者的遺傳背景和臨床特征之后，根據(jù)各臨床指標(biāo)對患者的預(yù)后發(fā)展和適用藥物作出精準(zhǔn)預(yù)判，選擇最符合患者個(gè)性特點(diǎn)的治療方案。SPA等風(fēng)濕性疾病是臨床上最富有個(gè)性和差異的一大類疾病，是最適合應(yīng)用精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)理念的一大類疾病。因此，通過研究Wnt通路及其抑制劑DKK1在AS中的作用機(jī)制，對AS患者的遺傳學(xué)、分子生物學(xué)、病理學(xué)等特征進(jìn)行更深入的了解，對于其發(fā)病機(jī)制的探討和發(fā)現(xiàn)新的干預(yù)靶點(diǎn)具有重要意義，更加促進(jìn)其趨向于精準(zhǔn)醫(yī)療。進(jìn)一步研究DKK1在SPA患者血清中的表達(dá)對患者病情評價(jià)和預(yù)后判斷也具有重要的指導(dǎo)意義。

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（本文編輯：嚴(yán)瑋雯）

更正啟事

本刊2017年第39卷第8期第648頁沈曉勇《多層螺旋CT與MRI對胰腺囊性腫瘤診斷價(jià)值的比較研究》一文其中一位作者“江曉華”應(yīng)改為“江小華”。特此更正，并向讀者致歉。

本刊編輯部

2016-11-25）

10.12056/j.issn.1006-2785.2017.39.9.2016-1966

321000 金華市中醫(yī)醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（田麗貞）；浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院風(fēng)濕免疫科（周美菊、薛靜），檢驗(yàn)科（張松照）

薛靜，E-mail：jingxue@zju.edu.cn